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周浩主任医师 武汉协和医院 血液科 急性髓系白血病(AML)患者和家属在疾病得到明确的诊断以后,往往马上就想问的问题是“什么原因导致急性髓系白血病(AML)的发生?”。下面就谈谈这个问题。这个问题不仅是患者和家属急切想知道的,也是血液病学家们正在努力寻求答案的。 我们细胞内的DNA构成了我们的基因,这些基因控制着我们细胞的功能。我们往往看起来像我们的父母,因为父母双方是我们DNA的来源。但我们的基因影响的不仅仅是我们的外表,还有更深层面的细胞内微观分子作用环境。现在普遍认为,DNA的恶性改变是AML发生的核心环节。在正常的骨髓细胞中,是遗传物质DNA发生的某些变化,从而导致骨髓细胞变成白血病细胞。 一些基因控制着我们的细胞何时生长、分裂以产生新细胞并在正确的时间死亡,其中帮助细胞生长、分裂或存活的基因称为癌基因,而帮助控制细胞分裂或使细胞在正确的时间死亡的基因被称为抑癌基因。癌基因的异常改变将可能导致癌基因的活化,或者抑癌基因的异常改变可能发生抑癌基因的作用的丧失,这些构成了一部分常在基因检测结果报告中可以看到的“AML危险因素”。 一些急性髓性白血病 (AML) 患者在首次诊断的时候常被发现具有一种或多种已知的危险因素,但也有许多患者没有发现已知的危险因素。客观的讲,即使我们知道一个人有一个或多个AML发生的危险因素,也很难知道它是否真的导致了AML。 为什么会发生基因或者染色体的改变呢?每个细胞内的DNA都位于称为染色体的长链中。每次一个细胞分裂成2个新细胞时,它都必须复制一个新的染色体。这个过程并绝对不完美,可能会发生影响染色体内基因的错误。AML可能是由打开癌基因或关闭抑癌基因的突变或某些变化引起的。例如,某些基因(如常见的 FLT3、c-KIT 和 RAS)的变化在AML细胞中很常见。在AML患者的AML细胞中常常可以发现许多不同基因的突变,有时候这些变化还涉及更大的DNA 片段并出现异常的基因融合。这些类型的变化可以阻止骨髓细胞以正常方式成熟,或帮助细胞生长加速并失控。 AML有多种类型,即使相同类型但是不同的AML病例也可能有不同的基因和染色体变化,这些不同的基因和染色体变化出现的频率并不一样,有的出现的频率明显高于其他。当前全世界血液学家们的一大部分工作正是试图弄清楚,为什么会发生这些变化以及它们中的每一个如何导致白血病。例如,有些类型的基因改变在其他癌症化疗后发生的白血病(治疗相关急性髓系白血病,t-AML)中更为常见。2022年01月12日 1231 1 3
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吴彤主任医师 北京高博博仁医院 移植技术 一,什么是移植后白血病复发?急性白血病是一种恶性肿瘤,现在唯一能治愈的手段是异基因造血干细胞移植,不过有些患者仍然在异基因造血干细胞移植术后会复发。什么叫做移植后白血病复发?通常意义讲,复发有两个层面:第一个层面是血液学复发。血液学复发是患者骨髓穿刺结果显示,骨髓中原始细胞或者幼稚细胞比例加起来大于5%,即达到血液学复发的标准。第二是分子层面的复发,也就是残留水平的复发。残留水平的复发则是血液学的标准达不到,骨髓中原始细胞或者幼稚细胞比例小于5%,但是能够监测到患者残留、融合基因水平异常或超过一定界值,这样的水平叫做分子层面复发。还有一些患者,在移植术后当时所有的分子学的水平都已经转阴情况下,又再次出现了一些复发征象。当我们检查骨髓发现也有可能原来白血病细胞型或者系列发生转化,发生其他类型或系列的复发,这个也称作复发。二,移植术后复发的危险因素有哪些?那么移植术后复发有哪些危险因素呢?换句话说,哪一些白血病移植术后容易复发呢?1. 首先,高危型急性白血病。初治时被定为高危险程度的白血病,移植后复发可能性高。2. 合并髓外白血病易复发。白血病是血液系统的恶性肿瘤,只要在骨髓和血液系统之外的白血病全部都叫做髓外白血病,比如中枢神经系统白血病,或者是任何皮肤软组织的活检发现的髓系肉瘤。3.常规治疗效果不佳。初治时被没有被评估高危型的患者,可能在经过两个非常标准化疗以后,没有达到预期完全缓解状态,被划为高危险程度白血病,这种类型的患者即使后期达到部分缓解或者完全缓解,移植术后复发几率也是高的。4.在移植前怎样都达不到完全缓解,或者部分缓解的患者,即通常意义上所说在复发状态下做移植,被称作挽救性移植,这个情况下做移植复发风险非常高。所以,在移植之前争取患者达到完全缓解,再做移植才能达到更好移植术后疗效。三,复发是移植术后的主要死亡原因吗?近几年的数据显示,复发占移植术后死亡原因的前三名。在中国,移植术后死亡原因第一是感染,第二是移植术后的GVHD,第三是复发。复发作为移植术后死亡的三大原因之一,不容我们忽视。四,如何识别早期复发?需要监测哪些临床指标?识别移植术后早期复发主要两个检查。1. 骨穿骨穿非常重要,一般移植术后的前3个月,1个月做1次骨穿。对于非常高危患者可能前半年都是1个月做1次;对于一般的患者,可能前3个月1个月做1次以后,以后3个月做1次,1年以后半年1次,持续到移植术后2年,如果持续到移植术后的2年,患者骨髓一直是非常好的状态,患者本人没有不适,白血病极少复发,基本认为白血病治愈。早期骨穿检查内容有哪些呢?(1)首先,骨髓形态一定要做。评估骨髓增生程度包括红系、白系、粒系、巨核系增生、比例、状态及一些病理状态下可能出现的细胞形态改变。(2)其次,检查残留标志物。第一种是流式细胞检测,根据白血病细胞表面标记物,发现早期恶性的白血病克隆。另外一个非常重要的残留标志是融合基因,如果患者之前有表达某种融合基因,术后一定监测融合基因,融合基因早期升高对早期残留监测非常有意义。此外,基因突变方式可以用来检测残留。受多种所限,以前认为基因突变不能作为监测移植术后的残留标志。随着基因突变检测技术的提高,基因突变方式可以用来监测残留。博仁医院分子诊断实验室目前已经开展了该项技术,骨髓、脑积液、组织标本都可以用基因突变来监测残留。2. 供受者的植入嵌合率供受者的植入嵌合率是除骨穿以外,最重要的监测残留手段。除监测骨髓中供受者嵌合率之外,还要做外周血的CD3细胞、和CD56细胞的嵌合率监测,其中CD3细胞主要提示T淋巴细胞的嵌合,CD56细胞主要提示NK细胞的嵌合。所有嵌合率都可以早期提示,供者细胞患者体内的占的成分比例是多少。我们现在发现有一些患者,移植术后早期各方面指标较好,骨髓的嵌合率是100%情况下,外周血的CD3嵌合率只能达到70%~80%,像这样的患者如不能移植后早期发现嵌合比例下降,很可能发生移植排斥继而白血病复发。五,如何早期预防移植后复发?1. 靶向药对一些前期有治疗靶点靶向药物的患者,在患者整个恢复比较好状态下,可以提前加入靶向药物。达到提前预防复发的目的。2. 早期减、停免疫抑制剂 对于没有靶向药物的高危型白血病患者,在移植术后可能会早期缓慢地减、停免疫抑制剂。但是需要在医生严密的监测下进行。3. 提前预防性做DLIDLI是供者淋巴细胞输注的简称,有时我们采集干细胞时,会冻存一部分淋巴细胞,但是由于是供者淋巴细胞,可以诱发患者体内移植物抗宿主病(GVHD)的反应,所以说它是一个双刃剑。白血患者移植后基因水平复发时,可能单纯的应用DLI这种方法,来控制患者基因水平复发,但是由于它有增强患者体内急性移植物抗宿主病的风险,所以是否预防性用DLI现在临床上没有确切的定论,可能具体情况具体分析。哪些患者DLI可能有效?通过长期临床观察和随访发现,对于急性髓系白血病的患者,慢性髓系白血病患者,DLI有一定疗效的。但是对于淋系白血病患者,DLI效果不好的,甚至是无效的。所以对于复发的淋系白血病患者,绝大部分医生不会首选DLI,但是对于髓系的可能会。4. 化疗+DLI如果患者发生了分子层面的复发,我们可以用DLI,如果已经到血液层面复发,则要采取化疗+供者淋巴细胞输注的方式。5. 新的药物及治疗手段有一些肿瘤细胞发生变异,用一些比较成熟或者是经典方案可能是控制不住的。这时可以寻找一些新药的帮助。一旦发现患者出现复发迹象,在重新评价骨髓状况时需要做两件事,第一是重新做基因突变,确定患者是否发生了新基因突变。博仁医院分子诊断实验室可以筛查161种基因突变,这些基因突变给我们寻找靶向药拿到一些依据。第二是肿瘤靶向药物筛查。血液系统的肿瘤和实体瘤有一些治疗是相通的,也就是说我们可以借鉴实体瘤经验,用一些实体瘤的治疗靶向药物治疗血液系统肿瘤,这方面我们已经有一些比较成功的经验。此外,目前受到全球广泛关注的CAR-T疗法在治疗血液系统肿瘤方面取得了非常好的疗效,博仁医院在CAR-T治疗方面也取得了良好效果。所以还有一个新方式是利用流式的方法选择CAR-T的靶点,之后使患者接受CAR-T治疗,让早期复发的患者,达到一个最好的治疗疗效。本文转载自北京博仁医院微信公众号2019年11月12日 11442 0 12
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周芙玲主任医师 武汉大学中南医院 血液内科 AML急性髓系白血病(AML)是一组起源于髓系的造血干细胞的恶性克隆性疾病,其称急性非淋巴细胞白血病(ANLL),包括所有非淋巴细胞来源的急性白病。其是一个具有高度异质性的疾病群,它可以由正常髓系细胞分化发育过程中不同阶段的造血祖细胞恶性变转化。中国的年发病率约1.6~2.3/10万,每年新发病人2.4万(APL除外),其中60岁以上老年患者约8000人左右。什么可能会引发AML? 1.病毒因素 2.化学因素 3.放射因素 4.遗传因素 5.其他血液病替考拉宁在各类感染中的应用AML有哪些临床表现?1发热:最常见的症状低热:常为白血病本身引起发热,﹤38.5℃高热:提示有继发感染,体温常﹥38.5℃,严重者有败血症2贫血:常为首发表现,呈进行性加重3出血:皮肤淤点、淤斑、鼻出血、牙龈出血、月经过多为主。可有眼底出血,颅内出血为常见死亡原因。3器官和组织浸润的表现(1)肝、脾、淋巴结肿大(2)胸骨下端局限性压痛,关节疼痛(3)眼部绿色瘤(4)牙龈浸润,皮肤粒细胞肉瘤AML分型有哪些?英法美协作组(FAB协作组)于1976和1985年先后提出了AML的形态学诊断标准及修改建议,1991年又增补一特殊亚型,即AML微分化型;近年世界卫生组织(WHO制定了新的造血系髓性疾病的分型,WHO分型的特点是强调病因、染色体和基因异常在白血病分型中的价值。 2016版WHO分型标准2016版WHO分型伴有再现性遗传学异常的AML伴有骨髓增生异常相关改变的急性髓系白血病治疗相关髓系肿瘤AML,非特指髓细胞肉瘤唐氏综合征相关的髓系增生如何检测出AML? 1.血常规、血生化、出凝血检查;2.骨髓细胞形态学(包括细胞形态学、细胞化学、组织病理学);3.细胞遗传学;4.分子学检测;5.免疫分型;6进行鞘内注射治疗。6.诊断、分型相关的分子标志检查。怎样治疗AML? 1.对症支持治疗。包括紧急处理高白细胞血症,防治感染,成分输血,代谢并发症,营养支持等。2.化学药物治疗(1)诱导缓解治疗,是急性白血病治疗的起始阶段,通过联合化疗使患者尽可能迅速缓解(CR)。对于老年(年龄≧60岁)AML患者,可选用低强度治疗的药物地西他滨。3.缓解后治疗,是CR后治疗的延续阶段,包括强化巩固治疗和维持治疗。4.造血干细胞移植,可提高生存率,有可能根治白血病。5.中枢神经系统白血病的防治,可进行鞘内注射治疗。6.细胞因子治疗,具有促进造血细胞增殖的作用。AML患者需要注意什么? 1.疾病预防避免接触对骨髓造血系统有损害的理化因素,如电离辐射,亚硝胺类物质,染发剂油漆等含苯物质。应定期查血象及骨髓。2.生活指导合理调配饮食、注意营养。多饮水,多食蔬菜.水果,以保持排便通常;注意休息,保证充足的休息与睡眠,加强健身活动,如散步;预防感染和出血,讲究个人卫生,避免创伤。 周芙玲主任医师 简介武汉大学2016年度“351人才计划”入选者,珞珈特聘教授。2011-2014年先后在美国得州大学MD Anderson 癌症中心及斯坦福国际研究院进行博士后研究,研究方向为血液肿瘤相关基因及免疫治疗。主持国家自然科学基金4项,中央高校科研基金2项,省重点基金1项,国际合作1项,新技术新疗法2项。长期担任leukemia, Journal of Pharmaceutical Sciences, Cancer Medicine 及Molecules杂志审稿专家,西安交通大学学报(医学版)审稿专家。中国老年医学会血液分会委员,陕西省医学会血液学会委员,肿瘤临床协作学会委员,慢性病管理委员会常委。门诊时间:周一上午2016年10月08日 19460 6 10
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