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任卫东主任医师 河北北方学院附属第一医院 内分泌科 哪些人群应该筛查库欣？如何筛查？库欣综合征的典型体征和症状包括：体重增加伴向心性肥胖、满月脸、锁骨上区及背部脂肪垫堆积、易「自发性」瘀伤、细腻「卷烟纸皮肤」和皮肤皱褶厚度减少、伤口愈合不良、紫纹通常宽>1cm、近端肌无力、情绪和认知变化（如易怒、哭闹、抑郁、不安）、多毛症、雄激素过多症（如痤疮）、高血压、骨量减少和骨质疏松、葡萄糖耐量异常和糖尿病、多尿、高脂血症、机会性和真菌性感染（如皮肤粘膜念珠菌病、花斑癣、糠疹）、月经紊乱和生殖功能改变和肾结石。▍ 筛查人群对任何患有高血压并出现与库欣综合征临床表现一致的症状或体征（如上所述）的患者进行筛查。▍ 筛查方法1mg夜间地塞米松抑制试验、午夜唾液皮质醇测定和24小时尿游离皮质醇测定。当检测结果异常时，需行确诊实验。亚临床库欣综合征亚临床库欣综合征是指生化检查证明存在下丘脑-垂体-肾上腺轴轻度异常造成的皮质醇增多,而没有特异的、典型的库欣综合征临床表现，包括满月脸、中心性肥胖和皮肤紫纹等,其中最重要的是缺乏分解代谢增强特征,如中央肌无力、脂肪组织再分配、皮肤脆弱和少见的感染。SCS可以造成葡萄糖代谢障碍、血脂异常、高血压、骨脆性增高、亚临床动脉粥样硬化、内脏脂肪堆积、感染风险高、肌肉损伤、情绪障碍和高凝状态等。▍ 筛查人群1.所有肾上腺意外瘤患者。2.所有下丘脑-垂体意外瘤患者。3.与年龄、体重不相匹配的骨量减少、骨质疏松或脆性骨折患者。4.经标准治疗后血糖、血压控制不达标或者进行性体重增加的年轻患者。▍ 筛查方法1.首选1mg过夜地塞米松抑制试验作为SCS诊断的初筛试验。2.1mgDST后血清皮质醇≥5.0μg/dL诊断SCS;血清皮质醇<1.8μg/dL排除SCS;血清皮质醇介于1.8~5.0μg/dL之间为可能,需进一步行确诊试验。3.小剂量地塞米松抑制试验作为确诊试验。地塞米松2mg/d，共2d，试验后血清皮质醇≥1.8μg/dL诊断SCS。诊断库欣综合征的3步骤又称皮质醇增多症，由HarveyCushing教授于1912年首先报道。是由多种病因引起肾上腺皮质分泌过量的糖皮质激素从而出现一系列临床症状和体征的综合征，主要表现为满月脸、水牛背、多血质外貌、向心性肥胖、痤疮、紫纹、高血压、继发性糖尿病和骨质疏松等。库欣综合征的病因分类步骤一：库欣综合征的筛查试验美国内分泌学会指南推荐对高度怀疑库欣综合征的患者，应同时进行下述至少两项试验作为初筛检查：24小时尿游离皮质醇测定（至少2次）、午夜唾液皮质醇测定（2次）、血清皮质醇昼夜节律检测，初筛结果如正常可基本除外库欣综合征。• 皮质醇分泌特点正常人皮质醇分泌呈脉冲式，具有明显的昼夜节律，上午8时最高正常值范围为140~690nmol/L，午夜12点时最低，下午4时介于两者之间，正常值范围为80~330nmol/L。库欣综合征的患者，早晨皮质醇浓度正常或轻度增高，夜间入睡后1小时升高且与早晨皮质醇水平相当，即午夜皮质醇低谷消失，昼夜节律紊乱。1. 午夜血清或唾液皮质醇（1）进行午夜血清皮质醇测定时，应尽量保证采血时，患者处于睡眠状态，若午夜血清皮质醇 ≥50nmol/L（1.8μg/dL）；清醒状态下的血清皮质醇>7.5 μg/dL（207nmol/L），诊断库欣综合征的可能性较大。（2）唾液中皮质醇呈游离状态，能反映血液中具有生物活性的游离皮质醇水平。在收集唾液前应保持安静状态，避免食用甘草、吸烟、刷牙、使用牙线。研究显示：午夜唾液皮质醇＞2ng/mL时诊断库欣综合征的敏感性为100%，特异性96%。2. 24小时尿游离皮质醇测定（UFC）24小时UFC正常值为20~100µg/24h，正常上限波动范围为220~330nmol/24h（80~120 µg/24h）。当排泄量超过304nmol/24h（110 µg/24h）即可判断为升高。注意：饮水量≥5L/d、任何增加皮质醇分泌的生理或病理状态都会使UFC升高而出现假阳性结果；在肾功能不全患者（GFR<60mL/min）可出现UFC明显降低的假阴性结果，因此建议至少检测2次24小时UFC以增加诊断的敏感性。3.血清皮质醇昼夜节律检测测定8:00、16:00和午夜0:00的血清皮质醇水平，但午夜行静脉抽血时必须在唤醒患者后1~3min内完成并避免多次穿刺的刺激，或通过静脉内预置保留导管采血，以尽量保持患者于安静睡眠状态。如将睡眠状态下0:00血清皮质醇切点提高至>7.5 µg/dL（207nmol/L），则特异性增至87%；如将清醒状态下0:00血清皮质醇>7.5 µg/dL（207nmol/L）的标准用于肥胖患者时，特异性仅为83%；如将切点提高至8.3~12 µg/dL（229~331nmol/L），则敏感性为90%~92%，特异性为96%。注意：检测血清皮质醇昼夜节律需要患者住院48h以上，以避免因住院应激而引起假阳性反应。▶ 当初步检查结果异常时，应进行1mg过夜地塞米松抑制试验（DST）、低剂量地塞米松抑制试验（2mg/d，48小时）来进行库欣综合征确诊。步骤二：库欣综合征的确诊实验1.小剂量地塞米松抑制试验（1）1mg过夜地塞米松抑制试验（DST）方法：第1天晨8:00测血浆皮质醇留为对照，于当日午夜0:00口服地塞米松1mg，第2日8:00 再次采血测血浆皮质醇。结果判读：服药后8:00的血清皮质醇水平正常切点值为1.8 µg/dL（50nmol/L），如服药后，血皮质醇不能被抑制到50nmol/L以下，则提示皮质醇增多症。（2）经典小剂量地塞米松抑制试验（LDDST）方法：第一天8:00采血测血浆ACTH和皮质醇留作对照，并留24小时尿测UFC；第二天口服地塞米松0.5mg，q6h，连服2日；第三天，再次留24小时尿测UFC；第四天8:00采血测血浆ACTH和皮质醇。结果判读：正常人服药后血清皮质醇<1.8 µg/dL（50nmol/L），24小时UFC<27nmol/24h。库欣综合征患者服药后，24小时UFC、血浆ACTH及血清皮质醇均无明显下降。抑郁症、肥胖、酗酒和糖尿病患者的HPA轴活性增强，LDDST试验较单次测定血、唾液或尿皮质醇对这些病例更有意义。• 小剂量地塞米松抑制试验原理在下丘脑-垂体-肾上腺轴功能正常时，小剂量的地塞米松足以抑制垂体分泌ACTH，使肾上腺皮质醇分泌减少，以致血和尿皮质醇、尿皮质醇代谢产物含量均降低。库欣综合征患者的皮质醇呈自主性分泌，不能被小剂量地塞米松所抑制，不能下降到正常对照值的50%以下。▶ 如筛查试验提示有皮质醇增多症，那么下一步选用筛查试验的另一项作为确诊实验；如库欣综合征诊断确立，接下来则需进行病因检查或定位诊断。步骤三：库欣综合征的病因诊断1.血ACTH测定血浆促肾上腺皮质激素（ACTH）可用于区分ACTH依赖性和非ACTH依赖性库欣综合征。一日之中最具鉴别意义的时间点在23:00~凌晨1:00，此时ACTH和皮质醇均最低。如午夜的ACTH>22pg/mL可考虑ACTH依赖性库欣综合征；如上午8:00~9:00的ACTH<10pg/mL（2pmoL/L）则提示为ACTH非依赖性库欣综合征；如上午8:00~9:00 的ACTH>20pg/mL（4pmoL/L）则提示为ACTH依赖性库欣综合征；如上午8:00~9:00 的 ACTH浓度在10~20pg/mL（2~4pmol/L），建议检测促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）。注意：库欣病、异位ACTH综合征患者的血浆ACTH 常异常增高（>300pg/mL），肾性疾病引起的非ACTH依赖性库欣综合征患者则会降低甚至测不出（<5pg/mL）。02.大剂量地塞米松抑制试验（LDDST）方法：第一天8:00采血测血浆ACTH和皮质醇留作对照，留24小时尿测UFC；第二天口服地塞米松2mg，q6h，连服2日；第三天再次留24小时尿测UFC；第四天8:00采血测血浆ACTH和皮质醇。结果判读：与基础血清皮质醇、24小时UFC、血浆ACTH及皮质醇相比，服药后48小时的血、尿皮质醇抑制率>50% 则提示为库欣病患者，<50%提示为异位ACTH综合征、肾上腺肿瘤或皮质癌。• LDDST原理库欣病患者，糖皮质激素对ACTH的负反馈依然存在，只是其功能设定点高于皮质醇正常反馈设定点，因此不能被低剂量地塞米松抑制，但能被大剂量地塞米松抑制。异位ACTH综合征和肾上腺肿瘤患者的皮质醇分泌呈自主性，伴下丘脑-垂体-肾上腺轴功能障碍，故大剂量地塞米松不能抑制其ACTH分泌。3.促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）兴奋试验方法：静脉注射合成的羊或人CRH1 µg/kg或100 µg，于用药前（0min）和用药后15、30、45、60、120min分别取血测定ACTH和皮质醇水平。结果判读：在CRH刺激下，与基线相比——正常人ACTH和皮质醇可升高15%~20%；库欣病患者ACTH在15~30min升高35%~50%，皮质醇在15~45min升高14%~20%；异位ACTH综合征患者大多对CRH无反应；亦有少数异位ACTH综合征（如支气管类癌）患者对CRH有反应，故该项试验需联合其他检查来进行综合判断。4.鞍区磁共振显像（MRI）指南推荐对所有ACTH依赖性库欣综合征患者进行垂体增强MRI或垂体动态增强MRI。对临床表现典型及各项功能试验均支持库欣病诊断的患者，如检出垂体病灶（>6mm）则可确诊，不需再做进一步检查。注意：在正常人群中，MRI检出垂体瘤的比例亦有10%。5.肾上腺影像学对诊断 ACTH非依赖性库欣综合征患者有重要的意义，包括B超、CT、MRI。指南推荐首选双侧肾上腺CT薄层增强扫描。肾上腺B超：对于>1.5cm的肾上腺腺瘤，体积较大的皮质癌，B超比较容易检出，可做初筛检查。肾上腺CT薄层扫描或MRI可发现绝大部分肾上腺肿瘤：单侧肾上腺腺瘤或腺癌因自主分泌大量皮质醇，反馈抑制垂体分泌ACTH，故CT或MRI显示该肿瘤以外同侧肾上腺及对侧肾上腺细小、甚至萎缩；ACTH依赖性库欣综合征的双侧肾上腺呈现不同程度的弥漫性或结节性增粗增大；ACTH非依赖性大结节增生患者双侧肾上腺也明显增大，有单个或多个大小不等的结节；或双侧肾上腺弥漫性增大、单侧肾上腺大结节等；半数原发性色素结节性肾上腺病患者肾上腺大小形态正常，典型病例的CT表现为串珠样结节改变。6.岩下静脉窦采血（BIPSS）BIPSS是创伤性介入检查，在经验丰富的医疗中心由有经验的放射科医师进行。结果判读：库欣病患者垂体附近的ACTH浓度较周围静脉高，岩下窦与外周静脉ACTH的浓度比值有明显的梯度。当ACTH比值在基线状态≥2以及在CRH刺激后≥3则提示库欣病，反之则为异位ACTH综合征（通常<1.4）。来源内分泌时间2023年12月23日
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满晓军副主任医师 中国医大一院 泌尿外科 什么是皮质醇增多症？什么是库欣综合征？该病可引起很多不同的医学问题，包括高血压、体重增加、肌无力和皮肤变薄。皮质醇是帮助身体正常工作的激素，但过多时会导致一些症状，引起库欣综合征。垂体是紧靠大脑下方的小器官，肾上腺是位于两肾顶部的小器官，正常情况下，肾上腺接收到来自垂体的信号后，即可产生皮质醇。病因是什么？其病因包括：●使用类固醇药物–其在身体中的作用类似于皮质醇，患者可能会大量使用以治疗哮喘或某些类型的关节炎。这些药物不同于某些运动员非法使用的类固醇。●垂体或身体其他部分异常生长–这会向肾上腺传输信号来产生过多皮质醇。●肾上腺问题导致皮质醇产生过多症状是什么？患者可能出现下列一种或多种症状：●面部、颈部、背部或腹部变得肥胖●皮肤变薄，容易擦伤，也可能出现宽的紫红色皮肤条纹。●女性无月经或月经不规律●女性面部毛发生长增加●皮肤油腻或出现痤疮●上臂或腿部肌无力，例如很难从椅子上站起。●比正常情况更易骨折●糖尿病(血糖水平较高)●高血压和心脏问题●心境改变，例如感觉抑郁、担忧或愤怒●学习、注意力或记忆出现问题●更易感染●腿部静脉出现血凝块不同患者会有不同的症状，若不治疗则会逐渐恶化，甚至可能危及生命。有针对性检查吗？有。医生会进行体格检查，还会安排实验室检查来检测尿液、血液或唾液中的皮质醇水平，若较高则需要更多检查，以便选择合适的治疗。这些检查包括：●血液检查●针对垂体或肾上腺的CT或MRI扫描，或者其他影像学检查。如何治疗？库欣综合征的治疗取决于病因。如果症状由大剂量类固醇所致，医生将缓慢减少用药量。如果您未使用类固醇，治疗可能包括：●手术–医生会实施不同类型的手术来移除：•垂体或身体其他部位的异常生长（神经外科）•单侧或双侧肾上腺（泌尿外科）●放射治疗–辐射可杀死异常生长的细胞。●药物治疗–多种药物可阻止肾上腺产生过多皮质醇。治疗后结局如何？许多库欣综合征都可治愈，但部分患者可能需要终生每日用药以保持健康。虽然大多数症状都可经治疗好转，但少数无法完全消退，注意力或记忆问题可能会持续存在。如果我怀孕时出现库欣综合征症状该怎么办？此时需告知医生，您需要接受治疗。若不治疗，库欣综合征会导致妊娠期高血压和糖尿病等问题。2023年03月31日263
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薛凯主任医师 天津市环湖医院 神经外科 库欣综合征是一种多系统紊乱的疾病。其典型临床症状主要归因于过量的糖皮质激素（高皮质醇血症），其次是由于过量的盐皮质激素（高盐皮质激素血症）和（或）高雄激素血症。大多数库欣综合征（含库欣病）患者出现最早的症状之一就是肥胖。外于生长期的儿童患者还同时合并有生长速度减慢或停滞；库欣综合征患者躯体脂肪堆积，是过量皮质醇和胰岛素分泌的结果，同时伴有X代谢综合征的种种表现（高血压、高脂血症、高凝血状态、胰岛素抵抗）以及长期罹病在心血管等方面带来的后遗症。糖皮质激素过量的典型症状是脂肪堆积于面部（以颞部和颊部为著）、颈部（水牛背、锁骨上窝）、躯干，腹部以及硬膜外脂肪层，同时伴有四肢脂肪减少；结缔组织萎缩使得表皮变薄，出现皮下紫纹，易于淤血。多毛症和程度不一的痤疮也可发生。尽管库欣病患者经常发生轻到中度的高血压，却不常发生低钾血症和色素过度沉着。这是因为库欣病患者的ACTH和皮质醇的水平较异位ACTH综合征患者的ACTH和皮质醇要低很多。高钙血症和继发的肾结石，糖皮质激素诱导的骨质减少或骨质疏松，月经紊乱（如停经），男女都会发生的性欲减低（继发于高皮质醇血症的性腺功能低下），以及肌肉无力，远端肢体肌肉萎缩都是库欣病患者的常见症状。髋部骨质的缺血性坏死可以是垂体ACTH腺瘤的表现之一，需要及时引起注意，确保股骨头无功能障碍。库欣病患者的神经系统和精神表现包括了获得性记忆障碍、注意力低下、急躁、失眠、易怒、不典型的抑郁、急性精神异常、躁狂等。一些库欣综合征患者可能有躁狂和抑郁两种类型表现互相交替转变的病程，这可以被诊断为间歇性或循环性糖皮质激素过量，以及间断的皮质醇高分泌状态。患有库欣综合征的儿童大多有强迫症。亚临床型库欣综合征是指患者已经出现了糖皮质激素过量的状态，但还没有表现出全面的临床症状。2022年11月10日887
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任卫东主任医师 河北北方学院附属第一医院 内分泌科 库欣综合征患者高血压的诊断和治疗库欣综合征（Cushing’sSyndrome, CS）又称皮质醇增多症，是由于多种病因（如：垂体病变-最常见、肾上腺肿瘤、或其他部位肿瘤等）继发性引起肾上腺皮质增生或肾上腺肿瘤自主性长期过量分泌皮质醇所产生的一组症候群。CS临床表现多样，高血压是库欣综合征的最常见的特点，此外，CS还可导致血糖异常、血脂异常、心脏重塑、颈动脉内膜-中膜厚度增加等，严重影响患者的生活质量和寿命，因此，对CS早期识别和诊治十分重要。库欣综合征然而，在CS诊断过程中，检查方法多样，判断标准的不统一可能会导致诊断和治疗选择的错误，使并发症的发生和严重程度明显增加。2022年8月，欧洲高血压学会（ESH）内分泌高血压工作组发布了库欣综合征患者高血压的诊断和治疗共识，发表于《JournalofHypertension》杂志。共识系统总结了库欣综合征的流行病学、遗传性、诊断和治疗的最新知识，以期为临床心血管、内分泌等专业人员提供CS诊治的参考。一、共识要点：CS筛查对象 <<<<需要进行库欣综合征筛查的高血压人群的主要特点：01、年龄：年轻患者合并2级以上高血压，或儿童高血压人群，无论高血压分级。02、起病特点：急进性高血压人群，既往血压控制情况良好。03、严重程度：难治性高血压。04、高血压亚型：非勺型血压表象，高血压导致的靶器官损害广泛。05、影像学检查：肾上腺占位。06、高皮质醇血症的临床表现：易发生瘀伤；面部毛发过多、皮肤有条纹，近端肌病或近端肌无力；年轻时即发生骨质疏松等。二、共识核心要点 <<<<1 目前推荐三种检测方法用于诊断内源性CS：1mg地塞米松抑制试验、24小时尿游离皮质醇和夜间唾液（或血清）皮质醇；2在临床怀疑CS的患者中，内源性高皮质醇血症的诊断需要通过3种试验中的2种；3 对于没有CS临床表现的肾上腺偶发瘤患者，1mg地塞米松抑制试验是推荐的筛查手段，以排除自主皮质醇分泌；4 确诊为内源性CS的患者，测定晨起ACTH水平可区分ACTH依赖性和非ACTH依赖性CS；5 在非ACTH依赖性CS中，CT或MRI可能显示过度分泌皮质醇的肾上腺腺瘤；6 在ACTH依赖性CS中，垂体MRI和无创刺激试验可能足以诊断CS，在所有其他患者中，双侧岩下窦静脉取血可鉴别垂体性和异位ACTH依赖性CS；7 CS的高血压与皮质醇过多有关，但是心血管损伤与高血压本身似乎无关，并且可能在高皮质醇血症后消退后持续存在；8 建议在高皮质醇血症治愈后，通过24h动态血压检测、心脏和颈动脉彩超综合评估；9 CS高血压患者的一线治疗目标：皮质醇水平正常化；10 无论CS的病因是什么，对于大多数病例而言，手术是一线治疗方案；若手术失败，应讨论其他替代方案（药物、放疗、肾上腺切除术等）；11 在等待皮质醇正常化的同时，即开始使用ACEI/ARB作为一线治疗，旨在控制血压水平（＜130/80mmHg）；12 在血压控制不达标的情况下，考虑联合钙通道阻滞剂，或在低钾血症的情况下使用盐皮质激素受体拮抗剂；13 β受体阻滞剂、噻嗪类利尿剂可作为治疗CS合并代谢性疾病的选择方案（三线/四线）。2022年09月04日222
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