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2023年05月09日 31 0 0
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夏亮副主任医师 安徽医科大学第一附属医院 血液内科 啊,很多得了这个淋巴瘤的患者,包括患者的家属啊,他通常呃,问的这个频率非常高的一个话题,就是我这个淋巴瘤能不能治好,那么很多的这种患者应该是非常关心的这样一个话题,那么我们今天就来聊一聊淋巴瘤能不能治好这样的一个话题,那么我们临床上面所谓的这种治愈啊,它是一个医学的名词,那么什么叫做这个治愈呢?啊,那我们在医学上我们通常把这个治愈叫做这个经过我们正规的这种治疗之后,患者经过五年的这种时间啊,它并没有出现这种临床的这种进展,或者是出现临床的这种复发的这种情况,哎,我们就可以称之为叫做临床治愈了,那么为什么把这个时间点卡在五年这个节点呢?那是因为我们发现啊,就是绝大部分的这种淋巴瘤,包括其他一些类型的这种肿瘤也是这样的,就是经过五年的这个随访的这种时间以后啊,那么它后期再复发的这种概率就非常小了,或者说五年之后再复发,那么它就是一个小概率的这种事件啊,那么因此的话,我们通常哎会是把五年作为这样一个重要的这种时间节点,那么回到淋巴瘤这这个疾病的这种范畴啊,因为淋巴瘤它临床有非常多的这种亚型,那么不同的亚型之间。 哎,它的这种治疗效果,包括他这个患者整体的一个生存情况,包括复发的这种情况,2023年04月27日 165 1 2
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刘欣主治医师 医科院肿瘤医院 放射治疗科 为解决NK/T细胞淋巴瘤患者个体化精准分层随访问题,以减少患者随访的费用,缓解随访焦虑等问题,中国医学科学院肿瘤医院放射治疗科李晔雄教授担任责任作者,中国医学科学院肿瘤医院放射治疗科刘欣、贵州医科大学附属医院肿瘤科/贵州省肿瘤医院淋巴瘤科吴涛教授担任共同第一作者,由中国淋巴瘤研究合作组(ChinaLymphomaCollaborativeGroup,CLCG)发起研究成果:“Risk-DependentConditionalSurvivalandFailureHazardAfterRadiotherapyforEarly-StageExtranodalNaturalKiller/T-CellLymphoma”,该文刊登在著名杂志《JAMANetworkOpen》上。我们基于风险变化模式,为早期结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者的精准随访提供了循证医学依据:对于低危患者(年龄<=60岁,LDH正常,I期病变,无原发肿瘤侵犯[PTI],ECOG评分<=1分)可以降低随访强度,如:第一年每3个月随访,2-3年内每半年随访,3年后每年随访;对于初始高风险患者(具有以下一项高危因素:年龄>60岁,LDH升高,II期病变,原发肿瘤侵犯[PTI],ECOG评分>1分):初始密切随访(如前3年每3个月随访);生存3年以后,可降低随访强度至每半年;5年后每年随访。随访和复查内容包括:1.患者症状询问,肿瘤相关和生活质量相关2.查体3.鼻咽喉镜检查(非常重要,可发现黏膜早期病变)4.头颈部增强MRI5.胸腹增强CT6.血常规、生化(肝肾功能、电解质、LDH)、EBV-DNA等血液学检查7.PET-CT在常规复查中不常规推荐。下文将详述NK/T细胞淋巴瘤治疗后的风险变化及个体化随访依据:结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤(extranodalnasal-typeNK/T-celllymphoma,ENKTCL)是我国最常见的T细胞淋巴瘤亚型,约占外周T细胞淋巴瘤的50%,欧洲和北美地区罕见。ENKTCL发生发展与EB病毒相关,具有独特的临床特征:男性多见,常见原发部位为上呼吸消化道,特别鼻腔和韦氏环,约60-90%患者初诊时为I-II期,肿瘤易侵犯邻近器官。近十余年,得益于门冬酰胺酶方案化疗、现代放疗的应用及风险分层治疗的开展,ENKTCL的生存率显著提高。低和中高危早期患者的5年总生存率(OS)为55%-90%,晚期或极高危患者的5年OS仍不足40%。临床上常用的5年总生存和不同风险模型(NPI、PINK、Nomogram)仅能评估患者初诊时的风险和预后情况,无法提供治疗后动态的预后信息,因而影响医生对患者在不同随访时间点的个体化的预后和随访密度判断。我们基于动态生存分析这一崭新的概念,采用条件生存率(conditionalsurvival,定义为患者已经生存了n年,在该时间点上,再继续生存m年的概率,比如患者已经生存3年,再生存5年的概率)和年风险率(annualhazardrates,定义为每年内事件发生率),来实时评估不同时间点患者生存和风险变化。我们团队分析中国淋巴瘤协作组(CLCG)多中心数据库中早期接受放疗的2015例NK/T细胞淋巴瘤患者资料,发现:1.随着生存时间增加,患者生存概率持续升高而死亡复发风险不断降低(图1)。上述结果在其他报道的数据中和美国SEER数据库中皆得到良好的外部验证(图2)。2.基于既往预后模型的进一步分析显示,不同风险组患者呈现不同的风险规律:中危和高危组患者呈“初始高风险”,第一年死亡风险分别高达21.6%和11.4%,3年后降至6%以下;而低危组患者呈“持续低风险”,死亡风险始终<5%(图3)。LiuX,WuT,ZhuSY,etal.Risk-DependentConditionalSurvivalandFailureHazardAfterRadiotherapyforEarly-StageExtranodalNaturalKiller/T-CellLymphoma.JAMANetwOpen2019;2:e190194.原文链接:https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/27267132023年04月25日 348 1 9
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2023年03月29日 118 0 2
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刘卫平主任医师 北京肿瘤医院 淋巴肿瘤内科 弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)患者最常见的组织学转化形式,也称为Richter转化(RT),高达10.7%的CLL患者在CLL初诊后中位2年内进展为RT-DLBCL。文献报道的RT-DLBCL的发生率具有高度变异性,反映出与进展相关的各种生物学危险因素的影响。除这些因素外,评估疑似RT患者的临床实践相关的差异,以及RT-DLBCL诊断固有的困难,同样会影响RT率的差异。CLL患者出现不明原因的B症状、淋巴结迅速增大、高钙血症和/或血清乳酸脱氢酶水平显著升高时,应怀疑Richter转化。使用18FDG-PET的放射学成像通常可显示显影摄取部位,然后进行活检;但活检程序差异很大,包括细针穿刺、经皮粗针活检或手术活检。虽然大B细胞片是RT-DLBCL的标志,但这些病例的免疫表型和分子学数据仍然支离破碎,且多来源于重点解决其他问题的研究。RT-DLBCL患者接受强化化疗的中位总生存期(OS)不足12个月,因此准确的诊断是最佳治疗选择的先决条件。尽管如此,因为RT-DLBCL不常见且多种临床疾病可在组织学水平模拟RT-DLBCL,导致其诊断准确性和最佳表征和亚分类指南仍具有挑战性。首先,RT-DLBCL需要与组织学侵袭性(加速期)CLL区分开来,其特征是增殖中心扩大。此外,自限性病毒驱动的增殖在临床和组织学上也可类似RT-DLBCL。导致缺乏疾病免疫表型特征数据的因素包括基于流式细胞术的特征信息有限。此外,区分与CLL克隆相关的RT-DLBCL和与克隆无关的RT-DLBCL具有预后和治疗意义,但在大多数实践环境中这种区分仍很困难。具体挑战包括,明确的区分需要比较CLL和RT-DLBCL疾病阶段重排的IGH片段,这一过程需要转化前和转化后样本的可用性,并且需要一个主要限于专业实验室的工作流程。基于上述困难,有学者提出了基于CD5和CD23的表达推断RTDLBCL与CLL克隆关系的实用性替代方法,但目前尚无大规模研究证实这一理论的临床效果。近日《Pathology》发表了一篇报道,作者对142例RT-DLBCL患者的大型单机构队列进行了系统分析,其目的包括:(1)深入表征形态学和免疫表型特征;(2)临床病理学特征与患者结局之间的相关性;(3)描述细胞遗传学和分子学数据;(4)重新评估细胞起源和克隆相关性的概念及其临床意义。作者回顾性纳入2005年8月至2021年1月在MD安德森癌症中心就诊的142例组织证实为RT-DLBCL的CLL患者并收集相关临床数据,包括18FDG-PET的最大标准化摄取值(SUVmax)、免疫组化、流式免疫表型、二代测序(NGS)突变谱分析、常规细胞遗传学和FISH分析等。所有患者均有活检证实的疾病,符合当前WHO分类中定义的RT-DLBCL伴前期或并发CLL的诊断标准。患者组研究组包括142例患者,91例(64.1%)男性和51例(35.9%)女性,RT-DLBCL时中位年龄为65.4岁,患者在CLL诊断时的中位年龄为59.6岁,CLL和RT-DLBCL之间的中位间隔时间为49.5个月。CLL时的年龄与RT时的年龄显著相关(Spearman相关系数0.8310),<60岁诊断RT-DLBCL相较于≥60岁诊断的患者,前者的CLL诊断年龄显著较小(中位数50.5vs62.2岁;p<0.001)。在109例可获得18FDGPET结果的患者中,中位18FDGSUVmax为12.8。130例患者的分期数据可用,其中110例(84.6%)为III期或IV期。形态学特征大多数RT-DLBCL病例由成片的大细胞和偶有中等大小的细胞组成,具有免疫母细胞(IB)细胞形态学,这些细胞具有中等量的细胞质和圆形、中心位置或轻微偏心的细胞核,具有明显的核仁。本研究组104/107(97.2%)病例以IB形态为优势特征(图1和2)。3例的形态为高级别,由具有母细胞样特征的肿瘤细胞和大量核分裂象及凋亡小体组成。值得注意的是,一些主要为IB形态的病例携带罕见的霍奇金和Reed–Sternberg(HRS)样细胞,分散在其他典型RT-DLBCL中。免疫表型数据RT-DLBCL的免疫表型景观总结于图3,其中CD19阳性(n=110/110,100%)、PAX5阳性(n=86/86,100%)、LEF1阳性(n=36/38,94.7%)、CD22阳性(n=60/68,90.2%)、CD5阳性(n=117/132,88.6%)、CD20阳性(n=114/133,85.7%)、CD38阳性(n=76/91,83.5%)、MUM1/IRF4阳性(n=65/78,83.3%)、CD23阳性(n=87/113,77%)。在CD20表达的病例中,47/114(41.2%)low/dim强度表达生物标志物,与其在CLL中的表达水平相似。在CD22表达的病例中也观察到相似的结果,其中20例(32.3%)为low强度。中位Ki67增殖指数为71%。采用Hans算法进行细胞起源分析证明,大多数RT-DLBCL病例为non-GCB免疫表型(51/65,78.4%)。对比GCB和non-GCBRT-DLBCL患者,发现年龄、性别、人种、CLL至RT-DLBCL间期、18FDG-PETSUVmax或中位总生存期(OS)均无显著差异。此外RT-DLBCL中的IB形态与细胞来源无关(10/11GCBvs42/43non-GCB;p=0.207)。常规细胞遗传学和FISH结果32例RT-DLBCL样本进行了常规核型分析,显示24例(75%)为复杂核型,5例(16%)为异常非复杂核型,3例(9%)为正常二倍体核型。后者为骨髓样本,伴RT-DLBCL累及20%、50%和80%。分析了12例具有一个或连续样本的患者的RT-DLBCL和配对前期CLL核型:9例患者在CLL和RT-DLBCL期共享一个或多个染色体异常,而其余3例患者没有共享异常(图4A)。在部分患者中,CLL获得进行性克隆性细胞遗传学异常,随着疾病进展而数量增加(复杂性)并在RT-DLBCL达到顶峰。所有具有表面免疫球蛋白轻链表达数据的患者(11/12)在疾病的CLL和RT-DLBCL期具有一致的表达,包括无共享细胞遗传学异常的患者。对RT-DLBCL和CLL常染色体的异常进行并排比较显示,前者涉及6、17、21、22号染色体异常的数量较多(图4B),而11号染色体异常在CLL中更常见。克隆相关性根据表面轻链表达和结构细胞遗传学改变的对比,可以推断患者CLL和RT-DLBCL之间的潜在克隆关系。能够表明28例患者的克隆关系状态(14例相关,14例不相关)。当CLL和RT-DLBCL中表达的表面轻链相同时无法推断克隆相关性,可能导致克隆无关病例比例升高这一偏倚。尽管如此,两组在诊断RT-DLBCL或CLL时的年龄、CLL和RT-DLBCL之间的时间间隔、总生存期、死亡人数以及评估的所有组织学、免疫表型和分子标志物方面没有显著差异。所有可能克隆无关的病例均有IB形态,包括6例non-GCB中的4例(66.7%)和6例GCB中的2例。值得注意的是,在不相关的病例中8/13例检测到CD5表达(5例有CD23共表达),3/4例检测到LEF1。这些发现表明,CD5、CD23和LEF1表达状态,以及细胞来源免疫表型,均不是克隆相关性的可靠鉴别因素。此外,IB形态似乎代表了RT-DLBCL固有的主要特征,无论其与CLL的致癌关系如何。5例患者在不同时间点有涉及不同解剖位置的免疫表型差异性RT-DLBCL克隆。1例患者(#60)在初诊时同时诊断为CLL和淋巴结RT-DLBCL。而CLL细胞为CD5+/CD23+/skappa+,RT-DLBCL细胞为CD5-/CD23+/skappa+。该患者6个月后在骨髓中发现RT-DLBCL,该位置RT-DLBCL为CD5+/CD23+/skappa+(图5A)。2例患者(#125,126)在初诊CLL后12个月和15个月骨髓中存在RT-DLBCL;CLL和RT-DLBCL期在2例患者中具有相同的免疫表型,分别为CD5+/CD23+/skappa+ 和CD5+/CD23+/slambda+。这2例患者并发的淋巴结RT-DLBCL分别为CD5-/CD23+(轻链状态未知)和CD5-/CD23+/lambda+(图5B,C)。另一例患者(#135)在初诊CLL后14年发生淋巴结RT-DLBCL,CD5+/CD23+/skappa+,2年后出现第2个淋巴结RT-DLBCL,CD5-/CD23-/sIg-(图5D)。第5例患者(#11)诊断为lambda单型CLL,并发kappa单型RT-DLBCL,均为CD5+/CD23 +,但5个月后再次诊断为RT-DLBCL,CD5+/CD23-。双打击和双表达状态评估的38/82(46.3%)例RT-DLBCL病例中检测到MYC过表达,而在39/40(97.5%)例病例中检测到BCL2表达,在14/30(46.7%)例病例中检测到MYC和BCL2表达(双表达)。9/47例(19.1%)检测到MYC重排,5/22例(22.7%)检测到BCL2重排,2/15例(13.3%)检测到BCL6重排。无MYC和BCL2重排病例;2例有MYC和BCL6重排(#127和128)。与non-GCBRT-DLBCL相比,GCB中单独MYC重排显著更常见(4/9,44.4%vs1/23,4.3%;p=0.015)。3例高级别形态中均表达BCL2,2例共表达MYC。在评估的2例病例中有1例BCL2重排,两例均无MYC重排。RT-DLBCL的突变和细胞遗传学特征对14例RT-DLBCL进行突变分析,最常见突变有TP53(n=9,64.3%)、NOTCH1(n=4,28.6%)和ATM(n=3,21.4%)(图6)。在TP53突变的RT-DLBCL病例中,5/8(62.5%)有TP53拷贝数丢失,在该亚群中4/8(50%)在CLL期检测到TP53拷贝数丢失。值得注意的是,GCB与non-GCB病例或克隆相关与不相关病例之间的突变或拷贝数丢失发生率均无显著差异。临床病理学的预后相关性中位随访8个月,80/138例(56.3%)患者死亡,中位总生存期(OS)为15个月,累积1、2、5年生存率分别为58.4%和40.1%、27.3%(图7A)。GCB与non-GCBRT-DLBCL患者的OS无显著差异,只有CD5表达与OS显著相关(HR=2.732;95%CI1.397-5.345;p=0.0374)(图7B)。单因素分析显示各种临床病理因素(RT时年龄、CLL时年龄、性别、人种、分期、SUVmax、TP53突变)与OS均无相关性。通过拟合具有选定预测因素的多变量模型,并基于向后、向前和逐步方法进行变量选择,进一步证实了这一观察结果;证明CD5表达在RT-DLBCL保留与OS的重要独立关联。参考文献SibaElHussein,etal.ImmunophenotypicandgenomiclandscapeofRichtertransformationdiffuselargeB-celllymphoma.Pathology.2023Feb25;S0031-3025(23)00075-2.doi:10.1016/j.pathol.2022.12.354.2023年03月26日 528 0 2
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2023年03月15日 14 0 0
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刘卫平主任医师 北京肿瘤医院 淋巴肿瘤内科 套细胞淋巴瘤(MCL)是一种成熟的B细胞淋巴瘤,临床过程多变且既往预后较差。由于病程的异质性,其治疗也相当具有挑战性,目前分为惰性和侵袭性亚型。惰性MCL常表现为白血病样表现、SOX11阴性和低增殖指数(Ki-67);而侵袭性MCL的特征为快速发作的广泛淋巴结肿大、淋巴结外受累、母细胞样或多形性组织学和高Ki-67。此外侵袭性MCL中的肿瘤蛋白p53(TP53)基因异常也对生存期有明显的负面影响。然而相关的临床试验还没有分别纳入不同亚型,因此对两种亚型的严格定义尚缺乏一致性。事实上,随着靶向新型药物和细胞疗法的日益可及,MCL的治疗格局也在不断演变。近日《BritishJournalofHaematology》的一篇综述中,作者描述了惰性和侵袭性MCL的实用性定义、临床表现、生物学基础和具体治疗考虑因素,并讨论了当前和未来的治疗,或有助于转向更个性化的治疗策略。惰性MCL临床特征惰性MCL占10%-15%,其最简单的定义是可在没有治疗的情况下安全观察。但应区分该术语与低危MCL,后者还包括需要治疗但具有长期生存相关特征的患者。尽管惰性MCL主要是基于临床因素定义,但2016年和2022年WHO淋巴肿瘤分类中公认了惰性MCL的特定病理亚型。白血病性非淋巴结MCL通常由IGHV突变的SOX11阴性B细胞发展而来,可累及骨髓(BM)、外周血(PB)和脾脏,Ki-67增殖较低。WHO2022中另一个亚型是“原位套细胞瘤”,其CyclinD1阳性细胞仅限于反应性淋巴滤泡的套区;它可能是偶然检查发现,属于癌前状态,在诊断后中位随访3年时>50%的病例未进展为MCL。淋巴结MCL也可呈惰性病程。在一项回顾性研究中患者最初接受观察治疗,年龄、体能状态、分期和骨髓受累均无法预测是否需要治疗,而B症状、乳酸脱氢酶(LDH)水平升高、Ki-67>30%和母细胞样或多形性亚型可预测需要治疗。另一研究审查了440例MCL患者,其中75例(17%)观察≥3个月,54例(72%)有淋巴结表现。因此临床惰性MCL主要包括两组:无不良遗传特征的白血病性非淋巴结MCL和无母细胞样/多形性组织学、低Ki-67、无症状的淋巴结MCL。“原位套细胞瘤”理论上是癌前状态,因此作者认为它不是MCL的真正亚型。此外原发性胃肠道(GI)MCL(2%-3%的病例)可以通过积极监测进行管理,因为高达30%的患者在初始观察或放疗后可获得有利结局。生物学因素MCL的免疫表型分析可以预测临床行为,主要是由于与白血病性非淋巴结MCL亚型高度相关的特定标志物。CD5阴性MCL(定义为表达CyclinD1和t[11;14][q13;32])的预后非常好,大型队列研究中的中位生存期超过14年。另一项研究检测了MCL患者样本的CD200表达(MCL细胞通常不表达),MCL再次定义为表达CyclinD1、t(11;14)(q13;32)(通过常规核型分析)或CCND1/IGH(通过FISH)。尽管表达CD200的MCL患者数量较少(25/668,4%),但在中位观察约2年后仅半数患者需要治疗;此外CD200表达与SOX11阴性和CD23阳性的间质BM浸润有关。同样,CD23阳性在白血病性非淋巴结MCL中更常见,且与CD23阴性病例相比总生存期(OS)显著更好。基于现有数据,这些特征似乎是白血病性非淋巴结亚型的替代标志物,而非独立的预后标志物,因为尚未研究其与常规MCL临床行为的相关性。SOX11表达可能导致侵袭性表型,而SOX11阴性多见于白血病性非淋巴结亚型。一小部分SOX11阴性MCL可能具有淋巴结表现,但也可能是具有更多侵袭行为的白血病性非淋巴结MCL。为了支持这一点,瑞典的一项研究特别评估了SOX11表达在区分惰性和侵袭性MCL变异体中的作用,发现SOX11阴性与惰性MCL无显著相关性,研究中大多数SOX11阴性病例表达癌基因p53,提示SOX11阴性MCL获得不良遗传事件(如TP53基因异常)可能会导致更具侵袭性的临床过程。惰性MCL的特征在于IGHV超突变(>5%),以及相对于未突变/临界IGHV,IGHV超突变患者中更多非淋巴结表现和初始观察。惰性MCL通常无基因组复杂性,与侵袭性MCL亚型相比,惰性MCL的ATM、CDKN2A和TP53基因异常较少。研究中淋巴结和非淋巴结MCL患者中还进行了全基因组和外显子测序结合转录组和DNA甲基化谱,白血病性非淋巴结MCL患者接受了观察,而85%的淋巴结MCL患者诊断时需要治疗;与白血病性患者相比,淋巴结MCL患者的OS较差,且结构变异、拷贝数改变和驱动因子改变的数量更多;ATM改变仅限于淋巴结MCL;TP53和TERT基因异常在非淋巴结亚型中富集。但除TP53基因异常外,这些突变对结局的独立预后影响仍需进一步验证,因此作者不提倡纳入MCL的常规临床评估。惰性MCL的管理:观察与迫切需要免疫化疗的侵袭性MCL不同,惰性MCL可通过观察进行管理,有报告显示从初诊到观察长达21年。由于缺乏前瞻性数据,其治疗策略仍依赖于观察性系列研究。英国一项观察性研究中27.6%的患者最初仅通过观察进行管理,有趣的是女性显著多于男性(40%vs.22%;OR=2.6,p<0.001)。近3/4在诊断后1年时仍在观察,超过半数在2年时仍在观察;LDH水平升高和Ki-67高的发生率低于需要一线治疗的患者。与慢性淋巴细胞白血病(CLL)类似,即使风险生物学高危的无症状患者,观察也可能是适当的策略。一项研究中的3例患者通过分子谱分析检测到TP53突变,1例在4个月后需要治疗,但2例在18个月和20个月时仍无治疗;Ki-67>30%患者(n=15)观察的中位时间为22个月,表明观察可能是伴高危生物学特征的低肿瘤负荷患者的合理手段。惰性MCL患者从最初观察到至开始治疗的中位时间为4-35个月(诊断后3个月内接受治疗的患者通常从定义中排除),这一时间比滤泡性淋巴瘤(第肿瘤负荷患者中位至治疗时间>30个月)和CLL(25%的患者从不需要治疗)更短。对于初始观察的惰性患者,导致至首次治疗时间较短的因素包括:Ki-67增加、年龄>80岁和高危MIPI评分的患者不太可能仅保持观察;初始淋巴结表现也可预测早期治疗需求。而无症状、LDH水平基本正常和淋巴结病负荷较低的患者可观察>2年。惰性MCL的管理:一线治疗惰性MCL患者可以通过观察进行管理,但在MCL新疗法时代早期治疗也可获益,虽然此类试验很少。在无侵袭性组织学特征(Ki-67<50%和非母细胞样形态)的老年患者中研究了伊布替尼和利妥昔单抗(IR)一线治疗,缓解者继续接受利妥昔单抗治疗2年,伊布替尼则无限期使用。结果ORR为96%,3年PFS和OS估计值分别为87%和94%;大量患者(42%)停止治疗,1/3发生房颤。相关毒性引起了广泛使用IR治疗老年低风险患者的问题,更重要的是本研究未专门针对惰性MCL患者。IMCL-2015研究纳入具有惰性特征的初治MCL患者,排除母细胞样形态、Ki-67>30%或淋巴结直径>3cm的患者,且患者从诊断至入组研究需要≥3个月初始观察期。第1周期每周给予利妥昔单抗,后续周期第1天给予利妥昔单抗(共给药8次),伊布替尼(560mg/天)治疗持续至疾病进展或出现不可接受的毒性,或如果持续MRD阴性2年后停药。总体而言,15%有TP53基因异常,41%有复杂核型;结果80%的患者达到完全缓解(CR),87%的患者达到PBMRD阴性,65%的患者达到BMMRD阴性,约70%的患者能够在2年后停止治疗。然而尽管使用了IR,仍有8%的患者发生MCL进展。腹泻、中性粒细胞减少和高血压是主要的不良事件。IMCL-2015研究证实,固定持续时间IR可安全用于惰性MCL患者,但研究设计无法与观察进行比较。侵袭性MCL“侵袭性MCL”亚型的定义尚不明确,其治疗与其他首次就诊时需要治疗的MCL相似(即非惰性MCL),然而该组中还有一部分患者具有更强的侵袭性临床行为,对免疫化疗的反应较差且生存期较短。作者描述了与这种侵袭性亚型相关的临床、病理和遗传特征,总结了非惰性MCL整体管理的证据,特别关注具有侵袭性MCL稳健预测因子(母细胞样/多形性组织学、高Ki-67、高危MIPI评分和TP53基因异常)患者组的结局,并讨论如何增加对MCL分子特征的理解,为专注于改善侵袭性亚型患者结局的试验铺平道路。临床特征与经典型MCL相比,尚缺乏描述侵袭性MCL独特临床表现的证据,但可能观察到更快速进展的淋巴结肿大,以及高Ki-67较常见。MCL中B症状很少遇到,多表现为晚期疾病和BM浸润;GI受累相对常见,但其预后意义尚不清楚。一项既往回顾性分析比较了原发性(孤立性)GIMCL患者与非孤立性GI,发现尽管原发性GIMCL通常采用更保守的治疗,但长期生存率非常相似。母细胞样形态和高危MIPI评分会增加MCL累及中枢神经系统的风险,与预后不良相关。生物学因素母细胞样形态和增殖指数术语“母细胞样MCL(blastoidMCL)”通常用于两种不同细胞学MCL亚型的总称;多形性和母细胞样。两者均有母细胞性形态,多形性类似弥漫性大B细胞淋巴瘤,母细胞样形态类似淋巴母细胞性淋巴瘤。母细胞样MCL通常与高Ki-67和不良预后相关,临床表现可能类似于经典型MCL,但通常观察到更具侵袭性的病程,且高Ki-67可能比组织学亚型具有更高的预后权重。Ki-67由于与生存期独立相关,已整合到MCL预后系统中(MIPI-b和MIPI-c)。研究中观察到从经典型向母细胞样的转化,其结局显著差于原发母细胞样MCL(中位OS分别为14个月和48个月)。基因异常TP53基因异常是侵袭性病程、标准免疫化疗耐药和生存率较低的预测因子,可能是由于del17p和/或TP53基因突变所致,可促进基因组不稳定、细胞周期上调、细胞凋亡抑制和增殖更高。p53表达是TP53缺失或突变的替代标志物,EMCLN研究365例患者显示p53高表达对较差的至治疗失败时间和OS均有预后作用。p53表达缺失也是不良预后因素,可能反映了TP53的纯合性缺失。尽管IHC检测p53的应用更广泛且使用资源更少,但考虑到不良预后价值,应尽可能进行FISH和/或NGS(它们检测TP53基因异常的灵敏度和特异性更优)。在对183例年轻MCL患者进行的汇总分析中,11%存在TP53突变,16%存在del17p突变;TP53突变常与TP53缺失(31%)和其他基因异常如NOTCH1突变(71%)、CDKN2A的缺失(31%)共存。但在多变量分析中,只有MIPI-c高危组和TP53突变与较差的OS独立相关。TP53突变与Ki-67>30%、母细胞样形态和高危MIPI评分相关,中位OS仅1.8年。TP53突变的不良影响强于缺失,这可以用一些TP53突变的“显性负性(dominantnegative)”效应来解释,即突变的TP53基因破坏了整个p53蛋白四聚体的功能,而缺失只减少转录p53的量(蛋白功能降低较少)。一项研究对134例MCL患者进行了全面的基因组和转录组学分析,确定了4个不同的“群”(clusters)具有预后意义•ClusterC1(16%)-该组高度富集白血病性非淋巴结MCL,表型与记忆B细胞表型和活性B细胞受体信号传导相关,主要是IGHV突变,特征是CCND1、TP53突变和11q13扩增。4组的最佳预后(中位PFS未达到,5年OS为100%)。•ClusterC2(23%)-参与DNA复制、DNA修复和过度增殖的基因上调。大多数存在11q缺失,通常同时发生ATM突变。观察到通过核因子κB亚基1(NF-κB)通路富集参与肿瘤坏死因子α(TNF-α)信号转导的基因。中位PFS41.2个月,5年OS56.7%。•ClusterC3(32%)-富集NOTCH1、核受体结合SET结构域蛋白2(NSD2)、赖氨酸甲基转移酶2D(KMT2D)和SP140核体蛋白(SP140)突变、13q扩增和6q缺失。通过NF-κB途径下调TNF-α信号转导相关基因。中位PFS30.7个月,5年OS48.7%。•ClusterC4(28%)-最差预后组,多见13q、17p、9p缺失以及TP53和TRAF2突变。具有活性MYC通路的基因标记,与母细胞样或多形性MCL的最高发生率相关。中位PFS16.1个月,5年OS14.2%。TP53突变在C1(36%)和C4(63%)中均普遍存在,但只有C4组的临床结局较差,表明突变TP53与临床结局的相关性取决于同时发生的遗传事件。因此,虽然有足够的累积数据建议,应对所有基线(理想情况下也包括后续各线治疗时)MCL患者进行TP53分析,但显然还需要继续研究其他基因异常及其对治疗反应和生存期的影响。如果该技术可纳入常规临床诊断,则不同基因组亚型的鉴定或可指导MCL的“精准管理”。侵袭性MCL的管理:一线治疗强化免疫化疗和自体干细胞移植(ASCT)化学免疫治疗仍然是非惰性MCL患者的标准一线治疗,替代方案(新型药物和细胞治疗)也在在探索中。基线时的一个关键考虑因素是患者年龄和健康状况(fitness),体健(fit)适合强化化疗和ASCT的年轻患者的标准治疗是诱导(利妥昔单抗和阿糖胞苷)、ASCT巩固和利妥昔单抗维持治疗。母细胞样MCL的最佳方案仍未定,尚无专门针对该亚型的研究。几项II期、单组研究已证实强化诱导后ASCT巩固治疗的优越结果,4-5年PFS和OS率分别为56%-73%和64%-81%。EMCLN随机、前瞻性研究比较了CHOP样方案±利妥昔单抗诱导后ASCT与干扰素-α维持治疗,随访14年ASCT组的PFS和OS显著更优,但在亚组分析中,PFS和OS的差异仅限于利妥昔单抗初治患者;本研究的问题在于仅7%的患者为MIPI高危,且未提供关于母细胞样形态或TP53状态的详细信息。纳入4216例MCL患者的大型回顾性分析中,年龄<65岁的患者中仅30.5%接受了含阿糖胞苷诱导治疗,23.5%接受了ASCT;对于回顾性认为适合ASCT的患者,ASCT与至下次治疗时间(TTNT)或OS之间无显著相关性。但该结果与侵袭性MCL特定患者组的相关性尚不清楚,因为仅23%可评估MIPI,其中10%为高危,也未提供TP53状态的信息。占比10%的母细胞样或多形性组织学患者的生存结局更差,但数量太少无法评估ASCT的影响。EMCLNTRIANGLE研究评估了强化诱导治疗(包括BTKi)是否可以安全地省略ASCT。患者随机接受伊布替尼-R-CHOP/R-DHAP(地塞米松、阿糖胞苷、顺铂)后行ASCT(A组)、伊布替尼-RCHOP/R-DHAP后行ASCT和伊布替尼维持治疗(A+I组)或伊布替尼-RCHOP/R-DHAP后伊布替尼单药维持治疗(I组)。组I与组A相比非劣效(无失败生存率86%vs.72%,p=0.9979),首次表明伊布替尼用于诱导和维持治疗时可能不需要ASCT,所有高危人群的亚组分析结果未出。ECOG-ACRIN目前正在招募MRD阴性首次缓解的患者,并将ASCT+利妥昔单抗维持治疗对比利妥昔单抗维持治疗,其结果或可减少ASCT巩固治疗在一线MCL中的使用,尤其是考虑到可作为挽救治疗选择的新型细胞治疗越来越多。总之,虽然许多患者通过移植可获得持久缓解,但毒性也显著,且部分患者出现早期治疗失败;当然要知道侵袭性MCL患者确实在该组中富集。TP53突变患者的最佳治疗策略仍缺乏共识,但强化免疫化疗诱导和ASCT的结局明显较差。考虑到这些患者的中位PFS为11个月,这些患者应优先参加新方案的临床试验,进展时应早期考虑转诊接受CAR-T细胞治疗。首次缓解时alloSCT的作用alloSCT具有巩固强化化疗诱导反应的潜力,其干细胞移植物无淋巴瘤累及,并可赋予移植物抗淋巴瘤效应,理论上提供了长期治愈的可能性,然而关于alloSCT作为一线巩固治疗的数据很少。评估alloSCT作用且长期随访的两项前瞻性研究中,只有一项招募了原发性MCL患者,给予R-DHAP/R-CHOP诱导,如果患者达到≥PR则进行alloSCT:24例患者中21例进行alloSCT,中位PFS为5.2年、OS为5.4年。两项研究的治疗相关死亡率为24%,慢性移植物抗宿主病(GVHD)发生率为15%。一项英国研究中alloSCT一线巩固治疗,非复发死亡率为13%,5年PFS/OS分别为56%和76%,58%的患者发生慢性GVHD。尽管这些结果令人鼓舞,但数量较少,然而仍反映出特定患者组具有足够的疾病控制以安全地进行alloSCT。由于alloSCT的显著毒性和新型治疗在复发/难治性(R/R)患者的进展,对于大多数MCL患者而言,它并非目前推荐的一线巩固治疗策略。但人们越来越关注其用于侵袭性MCL患者(如TP53突变患者)。对42例TP53状态可用的复发性MCL患者进行的一项单中心、回顾性分析显示,接受低强度预处理alloSCT的患者与无TP53异常的患者结局相当:总体而言2年PFS和OS分别为61%和78%;但TP53突变、缺失和p53过表达为累积计算,未报告单独TP53突变患者的特异性结局。一项研究纳入32例在一线或复发时接受alloSCT治疗的MCL患者(包括10例TP53突变患者),TP53突变患者的2年PFS和OS分别为50%和60%,此外使用T细胞耗竭与所有患者的OS较差相关。尽管共识认为TP53突变患者可考虑在首次缓解时进行alloSCT巩固治疗,但最好应在临床试验中进行。当然随着MCL治疗方案中早期CAR-T细胞治疗的可用性增加,可能会在未来几年改变这一建议。老年/健康不佳患者MCL诊断时的中位年龄为70岁,因此大多数患者不适合强化治疗。对于适合蒽环类或嘌呤类似物治疗的患者,越来越多的证据支持BR作为首选方案。BRIGHT研究纳入MCL和其他惰性淋巴瘤,对比BR与R-CHOP或R-CVP,5年随访后BR的PFS优于R-CHOP/R-CVP(65.5%vs.55.8%,p=0.0025),但未观察到OS获益。STILNHL1研究也在惰性淋巴瘤和MCL患者中比较了BR与R-CHOP,结果BR可改善PFS和TTNT但无OS获益。然而两项研究中MCL患者的数量相对较少(分别为94例和74例)以及TP53检测在当时并非常规可用,且均无侵袭性MCL患者结局。BTKi前时代的LYM-3002研究将患者随机分配至R-CHOP组或VR-CAP组(硼替佐米/利妥昔单抗/环磷酰胺/多柔比星/泼尼松龙),结果硼替佐米组的PFS/OS更优,所有MIPI-b组和高Ki-67患者均维持OS获益;但VR-CAP的毒性(尤其是血液学毒性)的显著增加阻碍了其广泛应用。由于苯达莫司汀对T细胞适应性的影响和复发时CAR-T细胞治疗可能使用,目前担心使用苯达莫司汀作为诱导策略。在ZUMA-2研究的探索性分析中,苯达莫司汀对CAR-T细胞扩增的不良反应似乎仅限于白细胞单采后6个月内暴露于苯达莫司汀的患者。由于CAR-T细胞疗法目前已在大多数国家获批用于三线治疗,这不太可能是大多数接受苯达莫司汀前期治疗患者的问题,但应在CAR-T细胞疗法可早期使用且预期诱导治疗后会产生短期应答的情况下考虑使用(例如TP53突变患者)。不适合全剂量苯达莫司汀或含蒽环类药物方案的患者结局仍然较差,尤其是侵袭性MCL患者。对95例接受R-CVP、R-苯丁酸氮芥、减量R-CHOP或减量BR的患者进行的一项回顾性分析中,患者总体结局较差,中位PFS仅15个月。在多变量分析中,母细胞样形态是PFS和OS较差的独立风险因素。这仍然是MCL未满足的需求领域,需要非常仔细地平衡毒性和潜在疗效。BTKi联合抗CD20抗体即使在老年和虚弱患者中也耐受良好。一线治疗中的新型和细胞疗法使用靶向药物和细胞疗法治疗R/RMCL取得了进展,目前正在一线治疗中进行探索。以伊布替尼为例,早期纳入治疗方案(二线vs.多线)可改善持续时间和缓解。SHINE在不适合接受强化治疗的患者中比较伊布替尼-BR与BR,结果伊布替尼-BR组的PFS更优(中位80.6个月vs.52.9个月),但未观察到OS差异。在母细胞样形态(n=45)或TP53突变(n=50)患者的亚组分析中,伊布替尼-BR没有获益,但该研究没有足够的效力进行亚组比较。单独使用BR的TP53突变患者的中位PFS为11个月,与强化免疫化疗和ASCT的结果相似,表明化疗强化可能对该组无获益。总之,SHINE中侵袭性MCL亚组未从BR加伊布替尼中明确获益,但这些队列的效力不足以证明明显差异。对于适合强化化疗和ASCT的患者,WINDOW-1单中心II期研究报告了在免疫化疗前使用一线IR的结果。给予IR长达12个周期,CR者再给予4个周期的R-HCVAD(利妥昔单抗/环磷酰胺/长春新碱/多柔比星/地塞米松),未CR者给予R-HCVAD与甲氨蝶呤-阿糖胞苷更强化的联合治疗。尽管单独IR的缓解(98%ORR)很有前景,并提出是否所有患者一线治疗都需要化疗的问题,但TP53突变和/或母细胞样形态患者的CR率低于无TP53突变和/或母细胞样形态患者。多项研究评估了一线“无化疗”方案,通常联合使用BTKi、维奈克拉和抗CD20抗体。这类联合用药在CLL患者中有效且安全,伊布替尼和维奈克拉的协同作用已在OASIS研究(伊布替尼-奥妥珠单抗-维奈克拉的三联治疗)的R/RMCLC队列中得到证实,包括15例初治患者;6个周期后的CR率(PET/CT)为86%,12例MRD可评估患者在3个周期后显示MRD清除。鉴于TP53突变患者传统化疗的结局较差,多个新药联合方案也在探索中。BOVen研究正在研究泽布替尼、奥妥珠单抗和维奈克拉的疗效,并以MRD和应答指导治疗持续时间。初步结果报告ORR为86%,CR率为64%,所有13例患者在第3周期通过流式细胞术均达到PBMRD阴性。另一个备受关注的领域是早期CAR-T细胞治疗高危患者,TARMAC研究入组了R/RMCL患者,不考虑既往BTKi暴露,给予时间限制性伊布替尼后单次输注tisagenlecleucel;21例患者既往接受过中位2线治疗,50%既往接受过BTKi,44%携带TP53突变,结果ORR为90%,估计的12个月PFS率为75%,BTKi暴露和TP53突变患者的缓解率和持久性相似。复发/难治性MCL的治疗BTKiBTKi已成为许多国家公认的R/RMCL患者的标准治疗。虽然许多患者可能对这些药物产生深度和长期反应,但侵袭性MCL患者无效或早期复发的风险更大。支持这一结论的最稳健数据,来自对伊布替尼单药治疗的前瞻性研究的370例患者进行的汇总分析。侵袭性MCL的公认标志物方面,117/370(32.6%)有高危s-MIPI评分,44/370(11.9%)有母细胞样形态和13.9%有TP53突变。这些队列之间存在一定程度的重叠,但所有三组的缓解均不佳(ORR分别为55%、50%和55%),PFS也相对较短(中位数分别为6.5、5和4个月)。阿可替尼和泽布替尼在MCL中毒性特征优于伊布替尼,但未进行直接比较,尚不清楚治疗侵袭性MCL是否比伊布替尼更有效。阿可替尼治疗R/RMCL的关键II期研究中,根据s-MIPI评分,21例高危患者的结局较差,ORR为57%(总体患者为81%)。尽管在26例母细胞样/多形性变体患者中观察到有前景的结果(ORR77%vs.经典型MCL82%),但Ki-67≥50%仍是不良预后标志物(中位PFS6.4个月);此外未提供TP53状态相关信息。在一项泽布替尼单药治疗86例患者的II期研究中,亚组分析表明,携带或不携带TP53突变(ORR分别为80%vs.87%)和母细胞样组织学患者(ORR分别为75%vs.非母细胞样87%)的缓解率相似,但这些亚组较小(TP53突变n=15;母细胞样n=12),这些结果是否可以在真实世界中重复仍有待观察。CAR-T尽管BTK抑制剂显著改善了需要二线治疗的MCL患者的结局,但其无法治愈,伊布替尼治疗失败后出现疾病进展的患者中位OS仅3-8个月,因此CAR-T细胞治疗已成为一种治疗选择,能够在BTKi治疗后提供深度和持久缓解。Brexucabtageneautoleucel关键性ZUMA-2研究的3年随访中,所有68例接受治疗的患者的ORR和CR率分别为91%和68%,中位PFS为25.8个月,OS为46.6个月。尽管数量相对较少,但亚组分析显示具有生物学侵袭性特征的患者结果良好:已知TP53突变的所有6例患者在输注后均获得CR,82%具有母细胞样形态的患者缓解(CR53%)。这些初始缓解率在真实世界回顾性分析中也得到了大量重复。CART细胞治疗的一个挑战是生产期间的患者管理。Brexucabtageneautoleucel的获批患者必须接受过两种或两种以上既往治疗,包括一个BTKi,而此时停用BTKi通常会快速进展,维持疾病控制极具挑战性。此外桥接治疗仅限于大剂量类固醇、放疗、超说明书维奈克拉和免疫化疗。在一项大型英国真实世界研究中,从批准至输注的脱落率较高(40.2%),而母细胞样形态是未能输注的独立风险因素。英国指南重点关注首次复发后MCL患者的详细风险分层,在伊布替尼治疗期间应加强对伴高危特征患者的监测,并在最早出现BTKi治疗失败体征时转诊接受CAR-T细胞治疗。这对于TP53突变患者尤其相关,患者应预期接受CAR-T细胞治疗并提供持久疾病控制的最佳机会。鉴于上述情况,以及BTKi在高危MCL患者二线治疗的不良结局,有理由在该组中早期使用CAR-T细胞治疗,此外既往仅接受一次治疗且未暴露于BTKi的患者接受CAR-T治疗也在研究中。人们对“现成”疗法也持续感兴趣,例如CD20×CD3T细胞结合单克隆抗体glofitamab在37例既往接受过多线治疗的MCL患者的I/II期研究中显示了有前景的结果,中位随访8个月后,CR73%。新药联合维奈克拉在一项纳入28例R/RMCL患者的I期试验中显示了作为单药治疗的初步前景(ORR75%,CR率21%),但随后的真实世界系列研究显示,在BTKi暴露患者中,其单药治疗的缓解持续时间令人失望。一项研究显示ORR为53%,但中位PFS仅为3.2个月,4例具有母细胞样形态的患者的ORR为25%,所有患者均在2个月时进展。另有24例R/RMCL患者,其中54%为母细胞样或多形性组织学,中位PFS为8个月,50%的患者缓解,21%达到CR。维奈克拉单药治疗缺乏持久性使人们开始关注其与其他新型药物的联合治疗。多项研究在R/RMCL患者中研究了维奈克拉联合BTKi。AIM研究在24例R/RMCL患者中研究了伊布替尼-维奈克拉,OASIS研究在维奈克拉-伊布替尼基础上加用奥妥珠单抗。结果总结见表2,TP53畸变患者的缓解率明显有前景。多项研究正在评估BCL-2抑制剂联合二代BTKi。结论虽然临床结局显示惰性和侵袭性MCL的生存期存在显著差异,但最佳治疗方案仍不明确。现在许多医生都合理地观察惰性MCL,尽管其定义还需要更普遍的统一。具有侵袭性疾病特征(高MIPI、TP53突变、母细胞样/多形性组织学、高Ki-67)的患者需要一线治疗的新方案,因为免疫化疗提供的疾病控制仍不充分。新型联合疗法和细胞疗法为也未来提供了巨大的希望。参考文献MatthewR.Wilson,etal.HowImanagemantlecelllymphoma:indolentversusaggressivedisease.BrJHaematol.February2023.doi.org/10.1111/bjh.186972023年03月14日 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刘卫平主任医师 北京肿瘤医院 淋巴肿瘤内科 对于滤泡性淋巴瘤(FL),骨髓受累是接受R-CHOP/CVP方案的晚期患者的不良预后,而FL结外受累的临床特征报道较少。此外,累及≥2个结外部位代表侵袭性淋巴瘤(DLBCL)预后不良,但FL的预后并非如此。除骨髓受累外,不同受累部位对局限性和晚期FL患者的预后影响也尚未完全阐明。研究结果作者对2000年至2020年在中国10家中心诊断为新诊断FL的患者进行了回顾性分析。入组的所有患者年龄均>18岁、诊断为FL并有结外受累的详细数据;需收集FL患者的基线特征以及疾病信息。根据Lugano2014分期系统,通过CT/PET-CT扫描和骨髓检查确定FL分期。结外受累的定义:分期程序后的病变局限于一个或多个结外部位。Waldeyer环、骨髓和脾脏也属于结外部位。需要收集所有患者结外受累的详细数据,包括受累数量和部位。基线特征共纳入1090例新诊断FL患者,其基线特征总结见表1。诊断时中位年龄为52岁,性别比为1:1.02(男:女)。620例(56.9%)初始诊断为FL1-2,多数患者(78.7%)为Ⅲ~Ⅳ期FL。884例患者(81.1%)的ECOG体能状态为0-1。47.2%的患者经FLIPI评分评价为低危,21.7%的患者为高危。大多数患者(86.2%)接受了化疗±利妥昔单抗,利妥昔单抗使用比例为79.4%。患者中位PFS为31个月,5年PFS为65.4%。低、中和高危组的5年PFS存在显著差异(74.1%vs61.2%vs51.3%,p<0.001)。214例(19.6%)患者发生POD24。中位OS为42个月,5年OS为91.4%。结外受累的数量和对结局的影响400例(36.7%)新诊断的FL患者无结外受累,388例(35.6%)患者有1个结外受累部位,302例(27.7%)有≥2个受累部位。三组患者的基线特征总结见表1。结外部位>1个的患者中Ⅲ~Ⅳ期发生率和FLIPI评分高,且更倾向于接受化疗和利妥昔单抗治疗。38例患者为IE期,最常见的结外受累部位是GI(n=10),其次是Waldeyer环(n=9)和皮肤(n=7)。尽管存在结外受累,但这些患者的生存期最佳(5年PFS95.0%)。与0或1个部位结外受累的患者相比,有≥1个部位结外受累的患者5年PFS(73.1%vs66.5%vs52.9%,p<0.001)及5年OS(95.4%vs90.8%vs86.2%,p=0.010)明显更差(图2)。并且有≥2个结外受累部位的患者POD24的风险较高:无结外受累或有1个结外受累部位的患者分别有15.5%和17.5%发生POD24,远低于>1个部位受累患者的27.8%(p<0.001)。那么治疗方案是否有助于改善结外受累患者的生存期?由于苯达莫司汀和来那度胺直至2019年才在中国上市,因此大多数患者接受了R-CHOP/R-CVP方案治疗,因此作者重点证明利妥昔单抗在患者中的作用。在690例结外受累患者中,659例(95.5%)患者有利妥昔单抗使用的详细信息,其中90例患者未接受利妥昔单抗治疗,385例患者在诱导期接受利妥昔单抗治疗,184例患者在诱导期和维持期均接受利妥昔单抗治疗:三组间5年PFS(60.4%vs55.6%vs72.9%,p=0.0087)和5年OS(83.4%vs87.5%vs94.9%,p=0.0063)的差异有统计学意义,证实在导入期和维持期均接受利妥昔单抗治疗的患者生存期最好。结外受累的部位和对结局的影响结外受累最常见的部位是骨髓(33%),其次是脾脏(27.7%)、肠道(6.7%)、腮腺(5.4%)和Waldeyer环(4.7%)。在探索受累部位对生存期的影响的单变量分析中(表2),发现骨髓、脾脏、肺、肾脏/肾上腺和胰腺受累与PFS较差相关,而肝脏、肺、肾脏/肾上腺和胰腺受累与OS较差相关;此外骨髓、脾脏和胰腺受累的患者发生POD24的风险较高。由于脾脏或胰腺受累的生存率较差,作者进一步探索了治疗方案是否有助于改善这些患者的生存率。由于所有胰腺受累患者均接受过R-化疗,其中92.6%(25/27)接受过利妥昔单抗治疗,因此仅探讨利妥昔单抗对脾脏受累的影响:尽管结果无显著差异,但在诱导期和维持期接受利妥昔单抗治疗的脾脏受累患者有OS改善的趋势(82.6%vs85.1%vs94.0%,p=0.087)。尽管肺、肾/肾上腺或胰腺受累患者的生存率较低,但受累部位相对罕见,可能导致多变量分析的偏倚。因此将淋巴结外受累分为淋巴结构(如胸腺、Waldeyer环、脾脏和骨髓)和非淋巴结构(CNS、胰腺、肾上腺等)并分析生存率。结果与非淋巴结构受累相比,淋巴结构受累患者的PFS较差(5年PFS58.7%,p=0.043)且发生POD24的风险较高(p=0.046)。伴淋巴结外受累FL患者的生存预后指标进行多变量Cox分析以探索690例结外受累的FL患者的独立预后变量。分析中包括的风险因素为年龄、性别、ECOG体能状态、FL分期、结外受累数量、LDH、利妥昔单抗使用以及单变量分析中的所有显著单变量。表3列出了与生存期相关的独立预后变量:男性(p=0.016)、ECOG≥2(p=0.035)、LDH>ULN(p<0.001)和胰腺受累(p<0.001)与PFS较差相关,而ECOG≥2(p=0.001)、LDH>ULN(p<0.001)和胰腺受累(p=0.021)与OS较差相关;与1个结外受累部位的患者相比,>1个部位受累的患者(p=0.012)发生POD24的风险高达2.040倍。此外使用利妥昔单抗与更好的PFS(p=0.787)或OS(p=0.191)无关。讨论&总结本研究分析了1090例FL患者,其中存在>1个结外受累患者的比例为27.7%,与既往报道的12-38%一致。受累部位越多,Ⅲ/Ⅳ期疾病和FLIPI高危的比例也越高。单变量分析发现结外受累的数量显著影响PFS和OS,但在多变量Cox分析中未发现有影响。此外POD24患者的结局较差,5年PFS为50%。本研究首次探索了POD24与结外受累之间的相关性,并证实>1个部位受累患者POD24的发生率较高。关于FL结外受累的部位,最常见的部位是骨髓(33.0%,高于既往报道的40-56%,可能是因为早年的研究较少使用流式细胞术检测骨髓受累),其次是脾脏(27.7%,SolalCelignyP等报告的脾脏受累占22%)、肠道(少于既往报道,可能因为胃肠道内镜检查在我国并非必检的诊断检测)、腮腺和Waldeyer环。关于结外部位与生存率之间的相关性。单变量分析证实骨髓和脾脏受累可影响PFS和POD24,但不影响OS;但校正了年龄、性别和基线临床因素后,多变量分析表明胰腺是唯一与伴结外受累FL患者不良结局独立相关的部位。此外,ECOG>2和LDH>ULN是OS的独立风险因素,男性和LDH>ULN也是PFS的独立风险因素。与既往数据一致,男性、LDH升高和体能状态差同样与临床结局差相关。累及胰腺的滤泡性淋巴瘤相当罕见,本研究中有27例累及胰腺的FL患者,尽管所有患者均接受了化疗和/或利妥昔单抗的积极治疗,但其结局明显较差。中位PFS和5年PFS分别为11.5个月和0%,中位OS和5年OS分别为22个月和79.8%。本研究探索了治疗方案是否有助于改善不良预后,因多数患者接受了R-CHOP/R-CVP方案治疗而重点探索利妥昔单抗在预后因素不良患者中的作用。结果发现使用利妥昔单抗(特别是在引入期和维持期)有助于改善>1个部位受累或脾脏受累患者的总生存期。但多变量Cox分析发现,使用利妥昔单抗与更好的PFS(p=0.787)或OS(p=0.191)无关。值得注意的是,在690例伴结外受累FL患者中,仅90例(13.0%)患者未接受利妥昔单抗治疗,而在接受利妥昔单抗治疗的患者中,不同医疗中心的治疗方案和剂量不同,因此可能存在偏倚。总的来说,本研究是中国人群中首次关注FL结外受累的最大型回顾性研究,在伴结外受累的FL患者中具有统计学显著性,可以为血液科医生提供很多有用的数据。男性、LDH升高、体能状态差、>1个结外部位以及胰腺受累是临床环境中有用的预后因素,而使用利妥昔单抗与更好的结局无关。参考文献ZhijuanLin,JieZha,ShuhuaYi,etal.Clinicalcharacteristicsandoutcomesoffollicularlymphomapatientswithextranodalinvolvement:analysisofaseriesof1090casesinChina.ClinTranslOncol.2023Feb19.doi:10.1007/s12094-023-03081-0.2023年03月14日 450 1 1
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2023年03月03日 291 0 0
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李肃主治医师 上海闸新中西医结合医院 血液内科 01中枢淋巴瘤的治疗策略对于比较年轻的中枢淋巴瘤患者来说,初始诱导治疗有较好的缓解作用,而后用自体造血干细胞移植进行巩固治疗。 中枢淋巴瘤自体移植前的诱导治疗选择以大剂量MTX为主的联合化疗能够提高中枢弥漫大B淋巴瘤的完全缓解率。MTX(甲氨蝶呤)单药CR率仅35%,PFS15个月;MTX+IDA(伊达比星)治疗组CR率68.2%,PFS30个月,优于单用MTX。自体移植无论在中国还是欧美的中枢淋巴瘤治疗指南中,都是缓解后一线巩固治疗首选。中枢淋巴瘤自体移植含赛替派的预处理方案接受挽救ASCT的复发PCNSL(中枢神经系统淋巴瘤)患者更加虚弱,深静脉血栓,肺栓塞,败血症的发生率更高挽救ASCT的PFS和OS优于单药化疗或者联合化疗,2-3年生存率在45%-64%治疗相关死亡主要体现在>60岁的老年患者中中枢淋巴瘤自体移植的适合人群包括以下特点:低于65岁无影响移植的相关严重脏器合并症神经功能相对比较健全对化疗敏感小结:中枢淋巴瘤的治疗一般以大剂量MTX为主的联合化疗去提高中枢弥漫大B淋巴瘤的缓解率。02科普答疑精华贴问题1:7月底父亲发烧后全身无力,右手开始写字不利索,去医院做了核磁共振,发现脑部有一角硬币大小的肿瘤,开始以为是脑肿瘤。8月5日开颅手术切除,手术很成功,本以为一切都在往好的方向发展了,切片后拿到报告说是高侵袭性弥漫大B要转血液科。医生今天和我们家属科普了这个中枢神经淋巴瘤后说了一些大致的方案,化疗后存活率只有2-5年,有没有这个恢复的很好的?李肃医生:中枢淋巴瘤比起其他类型的癌肿好一些。但是手术并不能治愈中枢淋巴瘤,有一定复发的可能。对于中枢淋巴瘤我们有很多治疗手段。其中最常规的就是放化疗,当然还包括靶向治疗、CAR-T、自体干细胞移植等治疗手段会在不同的阶段使用。对于初治的患者来说一般会先用联合化疗达到一定缓解之后,进行自体造血干细胞移植巩固。如果是难治复发的情况,我们将采用二线治疗手段包括靶向药、CAR-T、PD-1等。对于上述情况家属也不用过分担心,还是有机会可以治愈的。问题2:母亲66岁刚确诊原发性中枢神经淋巴瘤不久,5月底开始住院,从能走路,到现在瘫在床上。该检查的都检查了,准备开始首次化疗,我姐的建议是不做化疗,回来用中药调理,母亲也不会这么痛苦!我和二哥的建议是做化疗,先做两个疗程看看效果,不然现在就出院,感觉像等死。我大哥在某音上看到说很多做化疗的都中途去世了,化疗就是伤敌一千,自损八百,之后身体会越来越差,该怎么办啊?李肃医生:对于中枢淋巴瘤这样一个恶性度很高,进展速度很快的肿瘤类型,最有效的手段还是进行化疗。就像前面的病例分享所提到,经过化疗可以将病理的状况先控制住,最终将肿瘤细胞清除,达到一个良好的治疗效果。控制肿瘤是根本,必须进行规范的治疗。在化疗的过程中,可能会出现一些例如骨髓抑制、感染、血小板白细胞低等副作用,这些都是在治疗的过程中不可避免的。专业的医生会尽全力减少并发症对患者身体造成的损伤,同时绝大部分副作用都是可以控制的。问题3:母亲是弥漫大B细胞淋巴瘤,原发是扁桃体,CR后,复发转移到脑了,医生用的是美罗华+甲氨蝶呤+出院后服用替莫唑胺,可是甲氨蝶呤的量才1.6g,这是保守治疗吗?李肃医生:无论是原发还是继发的弥漫大B细胞淋巴瘤,转移到中枢的话,一般建议甲氨蝶呤的量是3.5g每平米起步。根据患者具体的自身情况,比如说血象恢复比较快,整个治疗过程中肝肾功能都没有太大影响的话,在后续的疗程里可以用标准计量去打。如果患者的身体情况不够理想,那大剂量的甲氨蝶呤会让患者无法耐受。问题4:父亲75岁了确诊为颅内淋巴瘤。由于之前误诊为脑梗和多发性硬化症,耽误了最佳化疗时间,现在肿瘤已经有6那么大了。问诊过许多大医院都说唯一的一线希望就是放疗了,还有其他治疗方法吗?李肃医生:上述病例缺少了具体的病例类型报告。从一般情况来说,颅内淋巴瘤绝大多数都是弥漫大B细胞淋巴瘤。基于这个情况,如果75岁的这位患者的心肝肺肾都比较稳定没有既往病史的话,也是可以考虑进行化疗的。联合化疗不适合高龄患者,可能无法耐受,但是单药的MTX应该是可以耐受的。化疗后可以用放疗达到一个更好的效果。当然现在也有很多针对老年人的新药,也能对中枢淋巴瘤起到一个比较好的作用,延长老年中枢淋巴瘤患者的生存期。还是有比较多的治疗选择的。问题5:女、64岁、2型糖尿病,4个月前完成新冠疫苗第二针接种,2月初发病、2月14开颅手术,卧床2月,目前恢复基本手动、自理能力,进行3次化疗。无病灶转移现象,医院建议用奥布替尼片(每天3片,至少持续2年),想问问有没有更好的治疗办法?李肃医生:患者的化疗效果比较好,如果评分能达到CR,身体也能耐受,可以考虑做一个大剂量化疗+自体造血干细胞移植巩固治疗。如果要进行自体造血干细胞移植,需要先做两件事:首先要做一个PET-CT去评估,然后打升白针或用其它更合适的手段做一个稳态动员。只要采集到足够的造血干细胞,患者自身可以耐受移植的,之后就不用奥布替尼进行维持治疗了。问题6:24岁得了中枢淋巴瘤,经治疗得到了缓解,已经过去了4年有余,目前正常工作生活,请问我平时需要注意些什么?李肃医生:一般来说,3年以上复发的几率就比较低了,5年以上我们认为就是治愈了。建议每年做一个头颅增强磁共振观察一下,同时维持平时的工作生活节奏就可以了。问题7:原发性中枢神经系统淋巴瘤的生存期是多少?李肃医生:初治患者经过有效的治疗和自体造血干细胞移植后,3-5年无病生存的概率是75%左右。如果复发,就进入了一个复发再治疗的阶段。复发的患者一般来说生存期是2-3年左右。复发的患者治疗更多的是要联合其它的治疗手段。问题8:中枢神经系统淋巴瘤容易复发吗?李肃医生:中枢神经系统淋巴瘤一般以弥漫大B淋巴瘤为主,属于高侵袭性淋巴瘤,所以还是比较容易复发的,但是也有一定治愈的可能性。这还是要取决于肿瘤本身的生物学特性,不同的基因表型对于治疗来讲也是不一样的。同时,复发跟治疗强度也有关系。比如患者用单药治疗缓解深度不够的话,也是有可能复发的。所以在能耐受的情况下,还是建议大剂量化疗+自体造血干细胞移植,可以大大降低复发率。问题9:原发中枢神经系统淋巴瘤常见的症状有哪些?李肃医生:主要以脑部肿瘤压迫引起的相关症状包括头痛、呕吐、精神方面的改变、嗜睡为主。还有局部体征包括:手脚麻木抬不起来、偏瘫、语言功能障碍、走路不能走直线,癫痫发作、下肢瘫痪、失明,视觉模糊等。 以上内容由科普答疑后整理,不作为诊断依据。2023年02月22日 256 0 0
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