-
徐卫主任医师 江苏省人民医院 血液内科 参加临床试验不是当小白鼠,特别是淋巴瘤患者。也许受到电影、电视剧等媒介的影响,一些患者将参加临床实验与当小白鼠画上等号,这是存在很大的误解。其实现在的临床实验是非常强调伦理性的,任何临床实验都是以不损伤受试者的利益为前提。说到论语委员会和国家相关部门的监管,一个典型的例子,参加临床实验有概率会被分到对照组,一些患者可能认为进入了对照组就等于放弃治疗,其实绝非如此,参加临床实验是为了寻求更理想的治疗方案,作为对照则是目前标准的治疗方案,也就是即使进入了对照组也是有效的保障,并且如果新药被证明。 有效的话,一些临床实验还会允许受试者在一定的条件下交叉使用新药,可见临床实验的伦理性是非常强的。同样,临床实验的安全性也是有保障的。临床药物在临床实验前就会进行全面的临床前研究,通常是动物研究,尤其是毒性的研究,以保障药物在临床实验中的相对安全性。对于临床实验中发生的毒副作用,研究者也会进行密切的监测以及及时的治疗。对于淋巴瘤患者来说,参与临床实验是非常重要的治疗选项。淋巴瘤是一个抑制性很强的疾病,有非常多的不同类型,很多类型的淋巴瘤目前是缺乏理想的治疗方案的,临床实验就是为这部分患者争取更有2023年11月26日 31 0 2
-
甄子俊主任医师 中山大学肿瘤防治中心 儿童肿瘤科 2023中国整合肿瘤学大会于2023年11月17日~19日在天津召开,分会场设在全国数十个省会城市。 其中小儿肿瘤分会在吉林省长春市同步召开,期间华南儿童淋巴瘤协作组发布最新研究结果,提出儿童间变大细胞淋巴瘤新的危险分层系统。 间变大细胞淋巴瘤占儿童非霍奇金淋巴瘤的15%,90%以上属于ALK阳性的,阳性率明显高于成人(40~50%),因此预后较成人好。 儿童间变大细胞淋巴瘤晚期疾病居多,结外受累的发生率很高,发热等B症状较多见。 目前,儿童间变大细胞淋巴瘤一线化疗方案尚未统一,包括APO方案、BFM方案、ALCL99方案等等。但效果差不多,无事件生存率约70%,仍有30%左右的病人会复发。 间变大细胞淋巴瘤以往危险分层方法较简单,BFM协作组主要根据临床分期、有无切除干净、有无多发骨浸润等等分为三个危险度。欧洲和日本儿童NHL协作组研究ALCL99也仅粗略地根据有无高危侵犯部位分为标危和高危两个危险度。 近年来,越来越多的间变大细胞淋巴瘤预后因素被发现,比如病理类型为小细胞型或淋巴组织细胞型、初诊时外周血或骨髓微小播散病灶(minimaldisseminateddisease,MDD)、多发皮肤侵犯或实质器官侵犯等等,有这些因素的患者预后相对较差。 因此,从2017年开始,中山大学肿瘤防治中心牵头、华南地区22家医院参与,开展了一项前瞻性多中心临床研究,按分期、PET/CT表现、上述新发现的预后因素等等,分为极低危、低危、中危和高危等四个危险度,并根据危险度采用轻重不一的化疗方法。 化疗结束后做PET/CT评估,残留病灶阳性者尽可能进行活检,明确是否有活性。如果病理证实有活性残留或未做活检则采用长春花碱或克唑替尼维持治疗1年。 从2017年2月至2022年1月,共136例儿童青少年间变大细胞淋巴瘤患者入组。其中I、II、III、IV期分别有0、10、91、35例,极低危、低危、中危、高危分别有0、9、49、78例。 病理类型为小细胞型或淋巴组织细胞型的患者占24.1%,诊断时MDD阳性者占28.9%,有多发骨、肝、肺或多发皮肤等不良部位侵犯的患者占22.8%。 中位随访时间39.1个月,全组3年无事件生存率77.7%,全组3年总生存率92.3%,跟国外多数研究结果相近。 按不同危险度分层,低危、中危、高危患者3年无事件生存率分别为100%、89.5%、67.9%,3年总生存率分别为100%、95.9%、89.2%。 低危、中危患者生存率较好,未来研究重点是保证疗效的前提下尽量减轻这些患者的治疗强度,以减轻副作用。我们这部分低危病人已取消减瘤化疗和腰穿鞘内化疗,就是基于这个目的。 高危病人复发率达32.1%,但复发后经挽救治疗,多数病人仍有治愈希望。因此早期识别出预后较差的病人并增加治疗强度,有助于减少复发,减少挽救治疗的使用。 国外已有很多研究证实,有肺、肝、脾或皮肤受累等病人无事件生存率仅48%~61%。本研究将有不良部位受累的患者挑选出来纳入高危,加强治疗,无事件生存率提高到70.7%,总生存达93.2%,说明这种分层方法是可行的。 对于病理类型为小细胞/淋巴组织细胞亚型的患者也纳入高危,但尽管已经提高了治疗强度,无事件生存率仍明显低于其他类型(55.7%vs.79.7%),提示需要开发新的治疗方法以改善预后。另一方面,我们这样分层治疗也是对的,否则这部分病人混在其他危险度进行治疗更不合适,也影响了其他病人的整体疗效的评估。 诊断时MDD阳性的病人也被挑选出来纳入高危,但尽管已经提高了治疗强度,无事件生存率仍明显低于MDD阴性的病人(45.3%vs.84.8%),须开发新方法以改善预后。同样,对这部分病人的危险分层也是合适的。 结疗时PET/CT仍显示有活性但未行活检的12例病人接受维持治疗。其中5例接受长春花碱治疗的患者有1例肿瘤进展,7例接受克唑替尼治疗的患者全部无病生存,初步疗效较好,值得推广应用。 总的来说,儿童间变大细胞淋巴瘤的危险分层方法尚未统一。我们的研究纳入新的预后预测因子,建立新的危险分层系统对患者进行精准分层治疗,临床实践方便可行。 高危患者中病理类型为小细胞型或淋巴组织细胞型以及治疗前外周血或骨髓MDD阳性的患者预后仍然较差,需要改进治疗方法。2023年11月24日 38 0 0
-
徐卫主任医师 江苏省人民医院 血液内科 淋巴瘤患者如何预防乙肝再激活?众所周知,我国是乙肝的高发地区,很多人知道乙肝与肝癌有密切的相关性,但其实乙肝与淋巴瘤的发生发展也存在着密切的关系,临床上淋巴瘤患者合并乙型肝炎这种情况是非常常见的,那一些以前感染了乙肝,现在呢是乙肝病毒的隐秘,或者呢病情稳定的这部分病人在淋巴瘤的治疗过程当中,容易出现乙肝病毒的再激活,严重的可能还会出现爆发性肝炎,甚至肝衰竭。因此预防乙肝病毒的再激活是非常重要的,我们一定不要急忙着开始化疗,那在治疗之前我们应该遵循医嘱那进行乙肝病毒的一个感染情况的筛查那。 对于乙肝表面抗原阳性的病人,或者是表面抗原阴性,但是核心抗体阳性的这部分病人,我们需要进行预防性的抗乙肝病毒的治疗,并在治疗过程当中以及治疗以后还要进行监测乙肝病毒感染的一些指标以及肝功能的情况。如果乙肝表面抗体阳性,但乙肝的表面抗原阴性,可以视情况选择监测乙肝的感染指标,或者选择预防性的抗病毒治疗。医生常常根据患者的感染严重程度以及类型,他需要接受抗淋巴瘤治疗的时间,来确定我们的患者接受抗乙肝病毒治疗的时机以及呢治疗的药物。那需要注意的是抗病毒治疗是一个长期的过程,我们要认识到坚持服药是非常重要2023年11月12日 96 2 4
-
贾晋松主任医师 北京大学人民医院 血液病研究所 套细胞淋巴瘤(mantlecelllymphoma,MCL)是一种起源于成熟B细胞的非霍奇金淋巴瘤亚类,占非霍奇金淋巴瘤(NHL)的6%~8%[1]。自《套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识(2016年版)》发布以来[2],极大地促进了我国医务工作者对该病的认识,并规范了临床诊疗。近年来,MCL的基础转化研究与临床治疗均取得重大进展。为进一步提高我国医药工作者对该病的认识,推广规范诊疗,中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中华医学会血液学分会与中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会共同组织国内相关专家经过多次讨论,制订本版指南。一、定义MCL是一种具有特定免疫表型和重现性遗传学异常的小至中等大小、单形性成熟B细胞肿瘤,通常表达CD5和SOX11,95%以上患者伴有CCND1基因重排并导致CyclinD1蛋白细胞核内高表达;患者以老年男性为主,常侵犯结外部位,兼具侵袭性淋巴瘤疾病进展迅速和惰性淋巴瘤不可治愈的特点[1]。二、诊断、鉴别诊断、分期和预后(一)诊断1.临床特点:中位发病年龄约60岁,男女比例为2~4∶1。诊断时80%以上患者处于疾病晚期(AnnArborⅢ~Ⅳ期),表现为淋巴结肿大、脾肿大及骨髓或外周血受累,其他常见的结外受累部位为胃肠道和韦氏环[3]。2.组织形态学特点:MCL多呈弥漫性、结节状或套区型生长。典型的MCL常由形态单一、小到中等大小淋巴细胞构成,核轻度不规则,染色质浓聚、核仁不明显,细胞质较少。部分病例可出现单核样B细胞或浆细胞性分化。病灶微环境中多有滤泡树突细胞增生及T细胞浸润,玻璃样变性小血管增生和上皮样组织细胞增生也很常见。不同病例的核分裂数差异较大。10%~15%的MCL细胞形态呈"侵袭性变型",侵袭性变型又可分为母细胞变型和多形性变型,瘤细胞体积大,且通常具有较高的增殖活性。这些患者临床侵袭性较高,预后差。3.免疫表型特点:肿瘤细胞应为单克隆性成熟B淋巴细胞,典型的免疫表型为CD5、CD19、CD20阳性,CD23和CD200阴性或弱阳性[4],BCL2、CD43常阳性,强表达sIgM或IgD,CD10和BCL6偶有阳性。免疫组化CyclinD1核内强阳性是MCL相对特异性的免疫标志,经典型MCL常伴有SOX11阳性。4.细胞分子遗传学特点:染色体t(11;14)(q13;q32)导致CCND1基因与免疫球蛋白重链(IGH)基因易位是MCL的遗传学基础,见于95%以上的MCL患者。约5%的MCL患者可无t(11;14)[5],这些患者中约55%可伴有CCND2基因重排,主要与免疫球蛋白轻链基因发生易位[6]。90%以上的MCL继发其他遗传学异常,包括染色体拷贝数异常和基因突变[7,8,9]。5.诊断与分型:(1)诊断:主要依据典型的组织形态学特征联合成熟B细胞免疫特征,加免疫组化CD5和CyclinD1核内阳性。对于白血病性非淋巴结型MCL,如肿瘤细胞免疫表型符合典型MCL、常规染色体核型分析或荧光原位杂交(FISH)检出t(11;14)亦可诊断MCL。如果组织形态学特征和免疫表型符合典型MCL,但CyclinD1和t(11;14)均阴性,则免疫组化检测SOX11,如果SOX11阳性,亦可诊断MCL,有条件单位可以加做FISH检测CCND2或CCND3重排。(2)分型:MCL诊断后应进行分型:①经典型MCL,占MCL的绝大部分,生物学行为多样;②白血病性非淋巴结型MCL,多数临床呈惰性表现,评判可参考如下标准:a.临床上惰性起病,白血病性表现,脾大而无淋巴结明显肿大;b.生物学特点:不伴有复杂核型,免疫球蛋白重链可变区(IGHV)基因突变型,不表达或低表达SOX11,Ki-67%通常<10%。需要注意,少数白血病型非淋巴结性MCL侵袭性较高、容易出现迅速进展[10,11,12]。原位套细胞肿瘤(insitemantlecellneoplasm,ISMCN):指CyclinD1阳性(常伴CCND1基因重排)的B细胞局限分布于淋巴滤泡套区,但未破坏淋巴结结构,并未达到MCL诊断标准。ISMCN常偶然被发现,很少出现进展,有时与其他淋巴瘤共存,可呈播散性表现。(二)鉴别诊断主要与其他B细胞淋巴增殖性疾病进行鉴别,尤其是慢性淋巴细胞白血病(CLL),具体请参考《B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断与鉴别诊断中国专家共识(2018年版)》[13]。(三)分期经典型MCL按照Lugano修订的AnnArbor分期系统[14]分为Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅱ期伴大肿块和Ⅲ期、Ⅳ期。白血病性非淋巴结型MCL尚无统一分期标准,可参考CLL相关标准(见《中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南》2018年版)[15]。(四)预后目前临床上普遍采用简易套细胞淋巴瘤国际预后评分系统(MIPI)和MIPI-c进行预后分层(表1、表2)[16,17]。其他生物学预后指标包括:细胞遗传学异常如del(17p)或TP53突变、MYC扩增/易位、CDKN2A(9p)缺失等,Ki-67增殖指数,母细胞变型等[18]。有研究显示TP53突变、CDKN2A和TP53同时缺失的患者中位生存期不足2年[8, 19,20,21],需要积极探索新的治疗方案。以上均为BTK抑制剂等新药时代前的预后因素,新药时代其预后意义不明。三、治疗(一)治疗指征局限的ISMCN多不需要治疗,临床定期随诊。白血病性非淋巴结型MCL临床多表现为惰性病程,治疗指征可参考CLL,无症状且无治疗指征的患者可以先采取观察等待的策略,但应密切随访,中位至治疗时间2~3年。经典型MCL仅极少早期局限型患者可观察等待,绝大多数应在诊断后即开始治疗[22]。(二)治疗前评估治疗前(包括复发患者治疗前)应对患者进行全面评估,应至少包括:1.病史和体格检查(特别是浅表淋巴结和肝脾大小)。2.体能状态评分:ECOG评分。3.B症状:发热、盗汗、体重减轻等。4.实验室检查:血常规,肝肾功能,血LDH、β2-微球蛋白。5.HBV、HIV等病毒相关检测。6.病理检查:①淋巴结病理+免疫组化;②骨髓活检+免疫组化+流式细胞术分析免疫表型;③染色体核型分析和FISH技术检测t(11;14)。7.影像学检查:①推荐全身PET-CT检查或颈、胸、全腹部增强CT检查;②怀疑胃肠道受累时进行胃肠内镜检测,Ⅰ~Ⅱ期患者建议常规进行胃肠内镜检查;③母细胞型或考虑中枢神经系统受累时进行腰椎穿刺及磁共振成像(MRI)检查;④心脏彩超(左室射血分数)或多门控探测(MUGA)扫描:考虑应用蒽环类方案化疗时。推荐进行IGHV突变检测以及FISH检测TP53缺失、CDNK2A缺失和MYC异常,有条件者可进行淋巴瘤相关的二代基因测序,包括TP53、ATM、CCND1、KMT2D、SP140、BIRC3、WHSC1、NOTCH1/2、SMARCA4、CARD11和UBR5等。(三)一线治疗1.AnnArborⅠ~Ⅱ期:对于少部分不伴高危因素的Ⅰ或连续型Ⅱ期(可放一个靶区放疗)患者,可采取类似于滤泡淋巴瘤的治疗策略,单纯受累野放疗(IRST)、免疫化疗联合或不联合IRST,放疗剂量30~36Gy。而对于非连续型Ⅱ期且不伴高危因素患者,推荐进行常规免疫化疗(非强化方案)。治疗流程如图1。对于伴有高危因素的Ⅰ~Ⅱ期患者,建议按照晚期(Ⅲ~Ⅳ期)进行治疗。高危因素包括:大肿块病变(≥5cm)、Ki-67>30%、TP53突变/缺失、细胞形态为侵袭性变型等。2.AnnArborⅢ~Ⅳ期或伴高危因素的Ⅰ~Ⅱ期:晚期MCL患者或有治疗指征的白血病性非淋巴结型MCL患者的治疗需要依据患者的年龄、一般状况和TP53等遗传学异常情况进行分层治疗,治疗选择流程如图2和表3。对于年龄≤65岁且一般状况较好、适合自体造血干细胞移植(ASCT)的患者,应选择利妥昔单抗联合含中大剂量阿糖胞苷的方案诱导治疗,缓解后进行ASCT巩固。表3中的5个方案推荐等级相同,利妥昔单抗(R)-CHOP/R-DHAP序贯ASCT治疗方案是近年来临床研究采用较多的方案。铂类药物选择:LyMA研究显示,R-DHA+顺铂或卡铂疗效相当,而R-DHA+奥沙利铂无论是4年无进展生存(PFS)率(86.5%对65%,P=0.02)还是总生存(OS)率(92%对74.9%,P=0.03)均优于前两种铂类药物[23]。对于年龄>65岁或一般状况较差、不适合ASCT的患者,则应选择不良反应较小、耐受性较好的方案进行联合化疗,联合利妥昔单抗化疗可提高患者的长期生存率。其中B-R、VR-CAP、R-CHOP和R2是优选方案(表3)。伊布替尼联合利妥昔单抗方案治疗初治老年非高增殖(Ki-67<50%)、肿瘤最大直径<10cm和非母细胞变型MCL的有效率为96%[完全缓解(CR)率为71%],3年PFS率为87%,OS率为94%[31]。有研究表明B-R方案较R-CHOP方案可显著延长PFS时间,且不良反应较小,但OS改善不显著[24]。高危组包括TP53突变、TP53和CDNK2A缺失、侵袭性变型、MIPI-c高危组[18]。高危组患者常规治疗疗效差,目前没有标准治疗方案,利妥昔单抗联合中大剂量阿糖胞苷方案序贯ASCT虽然可在一定程度上延长患者的生存期,但总体预后较差,可积极探索以新药(如BTK抑制剂、BCL-2抑制剂、来那度胺)为基础的联合治疗、CAR-T细胞治疗和(或)异基因造血干细胞移植等。3.维持治疗:对于年轻患者,ASCT后予利妥昔单抗维持治疗(375mg/m2,每2~3个月1次,共2~3年)可显著延长PFS时间和OS时间[34,35]。ASCT后予来那度胺10~15mg/d,第1~21天,每周期28d,维持治疗24个月,较不维持治疗者可显著延长PFS时间[36]。对于年龄≥65岁的患者,R-CHOP方案治疗缓解后推荐予利妥昔单抗维持治疗(375mg/m2,每2~3个月1次,维持2年或至疾病进展),可进一步改善OS[37](1类)。对于接受B-R方案诱导化疗的老年初治患者,若达到CR,可不予利妥昔单抗维持,若仅达到部分缓解,利妥昔单抗维持可显著延长OS时间[38]。(四)挽救治疗挽救性治疗药物/方案见表4。一线治疗后复发患者首选参加设计良好的临床试验,无临床试验时依据患者是否具有高危因素进行选择,高危因素包括:TP53突变/缺失、CDKN2A缺失、侵袭性变型、Ki-67%>50%。非高危患者首选BTK抑制剂[39,40,41,42]或来那度胺+利妥昔单抗治疗,特别是24个月内复发患者,24个月后复发患者可首选以苯达莫司汀为主的联合化疗,如R-BAC或B-R方案[43],或其他既往未使用的方案。诱导缓解后年轻、有条件患者行减低剂量预处理的异基因造血干细胞移植[44],ASCT在复发/难治MCL患者中疗效欠佳,初诊治疗未应用ASCT,且二线治疗获得CR的患者可考虑。对于前期未应用利妥昔单抗维持治疗的患者,可在利妥昔单抗联合治疗有效后予利妥昔单抗维持治疗[45]。BTK抑制剂治疗后复发的患者,R-BAC方案有效率高达83%(CR率60%)[46],是优选方案。一线复发后伴高危因素或二线治疗未达CR或BTK抑制剂治疗失败患者应尽早考虑靶向CD19的CAR-T细胞治疗或异基因造血干细胞移植[47]。ZUMA-2试验[48]和TRANSCEND-NHL-001试验[49]表明,靶向CD19的CAR-T细胞治疗高危难治性MCL的有效率为84%~93%,CR率为59%~67%。其他在MCL中有效的新药包括新一代非共价结合的BTK抑制剂如LOXO-305、PI3K抑制剂、BCL-2抑制剂、ROR1偶联单克隆抗体、抗CD20/CD3双克隆抗体等[47],均处于临床研究阶段。四、疗效评价MCL的疗效评价标准参照Lugano2014标准进行[14, 50]。有条件的患者首先考虑进行含PET-CT的疗效评价。治疗期间每2个疗程进行1次疗效评价,每4个疗程进行全面评价,包括PET-CT,直至CR。PET-CT阴性后不再进行此项检查,除非考虑疾病进展。由于MCL常侵犯外周血或骨髓,有条件单位可考虑进行微小残留病监测[51]。五、随访完成治疗后的前2年应每3个月进行一次随访,包括病史、查体、血细胞计数及生化检查,每6个月进行一次CT检查(包括颈部、胸部及全腹部)。完成治疗后第3~5年每半年进行一次随访,每12个月进行一次CT检查。5年后每年进行一次随访或有症状时进行检查,如有异常或考虑疾病进展,则进行增强CT检查等。注:参照NCCN对证据和共识分类:1类:基于高水平证据,NCCN一致认为此项治疗合理;2A类:基于低水平证据,NCCN一致认为此项治疗合理;2B类:基于低水平证据,NCCN基本认为此项治疗合理;3类:基于任何水平证据,NCCN对此项治疗是否合理存在重大分歧。除非特殊说明,所有证据和共识均为2A类。引自:中华血液学杂志,2022,43(7) :529-536.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.07.0012023年11月12日 51 0 2
-
丁家华主任医师 南京明基医院 血液内科 S女士,今年65岁,2020年4月在外院诊断急性淋巴细胞白血病,并给予正规化疗2个疗程后缓解。2020年8月在治疗过程中疾病复发,更改方案化疗,疾病再次缓解。2021年3月患者疾病再次复发,当时患者一般情况很差,全身多发淋巴结肿大,因年龄大,外院未能给予CART治疗。于2021年4月家属找到我们,寻求脐血干细胞移植,我们很快在脐血库找到相合的脐血,并于2021年4月26日给患者进行了脐血干细胞移植。患者细胞顺利植入,重建造血,疾病完全缓解,嵌合完全供者。到目前为止移植已30个月,持续缓解中。患者恢复了正常生活,生活质量高。对于难治复发的急性淋巴细胞白血病,脐血移植是一个有效的治疗方法之一,可以挽救部分患者的生命。2023年11月01日 21 0 0
-
杨帆副主任医师 北京高博博仁医院 成人淋巴瘤 主任,淋巴瘤患者缓解后又复发了,我们应该怎么面对呢?呃,淋巴瘤是一个相对来讲他治疗以后缓解率很高的肿瘤,但是呢,同样呢,有一部分病人他在缓解后就会出现复发的情况,那这个在我们淋巴瘤整个治疗过程中呢,还是比较常见的,那遇到这种情况,我觉得从患者的角度来讲呢,首先我们还是要把心态调整好,呃,不要因为一次复发,然后就绝望啊,或者是放弃治疗,其实这种情况现在治疗手段非常多,很多情况下复发之后依然有很多好的治疗方式,能够再次缓解甚至治愈的可能性。第二从医生的角度来讲呢,如果要是患者出现了复发,首先我们要总结一下他前面的治疗是有没有什么原因导致他后期的复发,他的疾病的特点有没有和这种复发的高危因素,那了解了他前期的治疗和疾病的特征之后,我们再采用一些针对复发难治的这些新的治疗。 手段,让他再次达到缓解,同时要想到这个病人是一个容易复发的患者,那么在再次治疗的时候,我们无论是从强度上,还是在治疗策略的安排上,都要考虑到他后期有可能再次复发的这种风险,所以在这些治疗安排上呢,要格外的去注意,那无论是患者还是说从医生的角度,双方呢,都要把这个复发这件事情呢啊重视起来,但是心态调整好,积极的配合治疗,2023年09月16日 36 0 0
-
杨帆副主任医师 北京高博博仁医院 成人淋巴瘤 主任,淋巴瘤患者缓解后又复发了,我们应该怎么面对呢?呃,淋巴瘤是一个相对来讲他治疗以后缓解率很高的肿瘤,但是呢,同样呢,有一部分病人他在缓解后就会出现复发的情况,那这个在我们淋巴瘤整个治疗过程中呢,还是比较常见的,遇到这种情况,我觉得从患者的角度来讲呢,首先我们还是要把心态调整好,呃,不要因为一次复发,然后就绝望啊,或者是放弃治疗,其实这种情况现在治疗手段非常多,很多情况下复发之后依然有很多好的治疗方式,能够再次缓解甚至治愈的可能性。第二从医生的角度来讲呢,如果要是患者出现了复发,首先我们要总结一下他前面的治疗是有没有什么原因导致他后期的复发,他的疾病的特点有没有和这种复发的高危因素,那了解了他前期的治疗和疾病的特征之后,我们再采用一些针对复发难治的这些新的治疗。 手段让他再次达到缓解,同时要想到这个病人是一个容易复发的患者,那么在再次治疗的时候,我们无论是从强度上,还是在治疗策略的安排上,都要考虑到他后期有可能再次复发的这种风险,所以在这些治疗安排上呢,要格外的去注意,那无论是患者还是说从医生的角度,双方呢,都要把这个复发这件事情呢啊重视起来,还是心态调整好,积极的配合治疗,很多2023年09月16日 25 0 0
-
贾钰华主任医师 南方医科大学南方医院 中医内科 1.CAR-T疗法是通过改造人体T细胞,令其具有识别敌我细胞的能力,在精准杀灭癌细胞的同时还不会对正常细胞带来伤害。治疗过程主要有三个步骤,一是对患者的T细胞进行收集;二是对T细胞进行改造,使其变成CAR-T细胞;三是将CAR-T细胞回输至患者体内,让其杀灭体内的癌细胞。2.目前CAR-T细胞主要适用于血液系统肿瘤的治疗,包括弥漫型大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、B细胞急性淋巴细胞白血病等。临床数据显示,约有94%的患者得到了缓解,其中部分可达到癌细胞完全消除,达到治愈目的。3.美国杜克大学癌症生物学博士李治中在其公众号撰文表示,CAR-T细胞疗法虽然是一次革命性的突破,但并非神药,要理性看待。4.目前CAR-T疗法对于实体瘤的治疗存在很大的局限性,整体效果比较差,使用CAR-T疗法治疗实体瘤还有很长的路要走。且CAR-T疗法也存在一定的副作用,使用后可能会出现细胞因子风暴、神经毒性、B细胞终身缺失等。2023年09月09日 232 0 23
-
胡凯主任医师 北京高博博仁医院 成人淋巴瘤 背景近年来新型靶向药物及CART治疗技术的问世,使复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤患者的挽救治疗疗效和预后得到了显著的提高,不少原本希望渺茫的患者甚至实现了治愈的目标。然而,作为复发难治淋巴瘤治疗中心,我们也发现,随着这些技术的逐渐推广,临床上出现了一些患者经历了免疫化疗,自体移植,甚至CART治疗之后,再次出现复发或进展,成为超级难治患者。这些患者是否还有治疗的机会?在接诊了大量复发难治淋巴瘤患者后,我们发现,此类患者情况非常复杂,不能一概而论,应当抽丝剥茧地去仔细分析每一个患者既往治疗情况和诊断信息,见缝插针地制定个体化治疗策略,争取挽救治疗的机会。在这里,我们将分享一例这样的难治性患者的诊治过程。发病及外院诊治患者,男,29岁,3年余前(2020年5月),无明显诱因出现左侧腰骶部酸痛,程度中等,无放射痛,无双下肢麻木、无力,无发热、盗汗、体重减轻,无胸闷、气促等不适,症状进行性加重后就诊于当地医院,查腰椎CT:左髂骨翼、腰5横突及腰3/4棘突骨折多发破坏、周围软组织肿胀。于2020-09-03在局麻下行“左髂骨、腰椎骨切开活检术”。手术病理活检结果示(2020-09-10):弥漫成片的中等大淋巴样细胞浸润,细胞圆形或椭圆形,隐约可见小核仁,核分裂象易见,背景中见少许小淋巴细胞及淋巴造血细胞;免疫组化结果:CD20(弥漫+)、PAX-5(多量+)、TDT(-)、CD3(散在+)、CD38(+)、CD138(散在+)、CD5(散在+)、CyclinD1(-)、CD23(-)、CD10(-)、Ki67(45%)。FISH检测:C-MYC、BCL-2、BCL-6均阴性。考虑骨弥漫大B细胞淋巴瘤或大B细胞淋巴瘤累及骨髓可能。骨髓穿刺活检:骨髓造血组织增生增多,有核细胞容量60%,灶性见些淋巴样细胞聚集成巢,免疫组化示:CD20(灶+)、CD3(灶+)、CD117(-)、CD61(巨核系+),特殊染色结果:网状纤维(+/++),结合免疫组化结果,考虑B细胞淋巴瘤累及骨髓。骨髓流式细胞术:可见单克隆B淋巴细胞占有核细胞的0.09%,为CD5-、CD10-单克隆B淋巴细胞。颅增强磁共振:右侧额叶及胼胝体膝部右侧异常信号,考虑淋巴瘤浸润可能性大,左侧额叶白质内静脉血管畸形。PET-CT检查(2020-09-17):脊椎多发推体及附件、右侧肱骨上段、两侧锁骨、两侧肩胛骨、两侧多发肋骨、胸骨、骨盆骨及两侧股骨上段见多发骨质吸收、破坏改变,部分区域伴软组织肿块形成,以左侧髂骨为著,FDG摄取异常增高(SUVmax26.7),PET-CT显像测量左侧髂骨病灶大小约133mm×92mm×99mm。检查结论:符合左侧髂骨淋巴瘤累及全身多处骨影像表现。诊断为“弥漫大B细胞淋巴瘤(IV期A组IPI评分3分:中高危)” 患者在上述诊断明确后立即开始了标准一线RCHOP方案化疗,经过4疗程化疗后,评价疗效,仅达到了部分缓解。随后继续2疗程的RCHOP方案化疗,并进行了一个疗程的利妥昔单抗的治疗。完成上述比较标准的化疗后,进行疗效评估,出现了疾病进展。进入复发难治阶段。 随后患者转往另一家医院寻求治疗。入院后补充完善了病理会诊,FISH复核及基因二代测序,结果提示:病理会诊意见:非霍奇金B细胞淋巴瘤(非生发中心表型),弥漫性大B细胞淋巴瘤可能性大。免疫组化结果:肿瘤细胞CD20(+)、CD19(+)、CD22(+)、BCL-2(+)、MUM1(约40%+)、CD21(弱+,未显示FDC网)、CD5(-)、CD10(-)、BCL-6(-)、C-MYC(-)、CD30(-)、CD3(-)、Ki-67LI(约40%);分子病理结果:EREBCISH(-)。FISH:C-MYC、BCL2、BCL6均阴性。二代基因测序:MYD88、CD79b、CD79a、EZH2、TMSB4X、CXCR4、DTX1、BCOR等基因突变。 在上述结果回报后,患者开始接受二线治疗,第一个疗程为R-DHAP,并联合口服奥布替尼,由于化疗强度比较大,患者骨髓抑制严重,奥布替尼未能规律用药。血象恢复后,评估疗效,肿瘤没有缓解,评估结果为疾病稳定。接着开始了第二个疗程的化疗,采用的是高剂量化疗R-MA(甲氨蝶呤+阿糖胞苷),并进行了干细胞动员及采集。经过这一疗程的化疗,患者评估达到了部分缓解。所在医院给予了自体移植联合多靶点CART治疗的治疗策略。于是患者在2021年6月接受了TBC(噻替哌+白消安+环磷酰胺)为预处理的自体移植治疗,在回输干细胞后的一周,序贯回输了自体来源人源化CD19-CART细胞及CD22-CART细胞。移植及CART治疗后一个月,患者血象顺利恢复。然而,不幸的是就在移植后一个月的复查,结果仍提示疾病进展,具体为:右侧脑部胼胝体压部异常信号灶,较前新增;右侧骶骨、坐骨异常信号,较前新增。随后再次给予FC预处理及CD19-CART细胞3.3×10^6/kg和CD22-CART细胞6.8×10^6/kg回输。本次回输后一个月的疗效评估终于达到部分缓解的疗效。为了进一步巩固治疗,患者再次接受了一次CD19-CART和CD22-CART的回输。 2022年3月,在距离最后一次CAR T细胞回输3个月后,患者再次出现了复发,例行的核磁复查发现:增强磁共振检查提示:右侧基底节区、丘脑、岛叶、海马区、放射冠可见异常信号并强化及弥散受限,为新增病灶。臀大肌病灶为新增。由于复发部位仍包含中枢神经系统,外院再次给予高剂量甲氨蝶呤联合来那度胺和奥布替尼的治疗。患者担心化疗效果有限,为了寻求进一步治疗,转往我科。我院入院时情况患者入院时诉,轻度头晕伴视物模糊,无发热,二便正常。余无特殊不适。入院体格检查:神清,步入病房。体温:36.5℃,脉搏:78次/min,呼吸:20次/min,血压:110/70mmHg,咽后壁充血水肿;血常规:白细胞3.89×10^9/L,血红蛋白113g/L,血小板98×10^9/L,中性粒细胞2.26×10^9/L,淋巴细胞0.78×10^9/L;生化:乳酸脱氢酶140.00U/L;乙肝表面抗原阳性。特定蛋白九项:免疫球蛋白IgG4.48g/LPET-CT:Deauville评分5分。(1)肝脏累及,大小约3.22.63.7cm,最大SUV值22.4; (2)脑部:右侧颞叶深部、基底节区稍低密度灶,结合MRI图像,考虑淋巴瘤累及;(3)全身多发骨(双侧肩胛骨、锁骨、肋骨、胸骨、骨盆骨、脊椎骨)多发骨质吸收、破坏改变,部分区域骨质密度增高,以左侧髂骨为著;(4)左侧臀大肌,范围约1.21.61.5cm,最大SUV12.4。诊断:复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤,再分期:IV期,中枢神经系统侵犯,基因MCD亚型。思考与分析回顾本例患者既往的治疗,难免让人心生沮丧,患者起病时就具有高危因素,特别是广泛的淋巴结外受累,并侵犯中枢神经系统,为治疗带来很大的挑战。患者对标准一线化疗的疗效虽然不是完全无效,但缓解深度非常有限,表现为无法达到完全缓解,并短期复发。在随后的治疗中,经过基因检测,提示患者为典型的MCD亚型的弥漫大B细胞淋巴瘤,从基因层面解释了患者多发结外受累,早期出现中枢神经系统侵犯的临床特点。对于此类患者,化疗缓解后桥接自体移植是标准的治疗策略,遗憾的是患者移植前历经大剂量化疗却始终无法获得完全缓解。以往,不能缓解的患者做自体移植,复发率极高。为了提高这类患者移植的成功率,近年来,自体移植联合CART治疗似乎有一定的疗效,因此,有条件的医院逐渐在临床上使用这一策略。然而本例患者,自体移植联合多轮多靶点CART的强化治疗后,也仅仅出现了短暂的部分缓解,随后再次复发。似乎治疗已走入了绝境,患者及家属甚至考虑放弃治疗。我接诊该患者后,仔细分析患者情况,认为患者可能还有治疗的前景:1. 患者年轻,经过前期的治疗,虽然复发,但疾病控制期间,患者得到了一段时间的休养,一般体力情况尚可,血象仍保持了基本正常。有接受再治疗的基本条件;2. 患者虽然复发进展,但是入院检查发现整体肿瘤负荷不算高,没有大包块,乳酸脱氢酶也不高,进展并不迅猛,为治疗提供了时间和机会;3. 作为MCD亚型,多数患者对BTK抑制剂有一定的疗效,患者在既往的治疗中,没有特别长时间规律使用BTK抑制剂的过程,不能得出患者对BTK抑制剂肯定耐药的结论,后续治疗仍可尝试;4. 患者既往使用的细胞毒化疗药物来看,蒽环类化疗药物是最早使用的,当时有一定的疗效,并且据目前已有1年的时间未再使用;此外淋巴瘤常用的二线化疗药物,依托泊苷,患者从未使用过,耐药的可能性比较小。5. 患者仍有留存的自体造血干细胞,为后续治疗提供了可能性。6. 患者虽然CART 治疗后复发,但是纵观整个过程,CART治疗在疾病控制中起到重要的作用。综合上述几点分析,我们首先选择调整剂量的TEDDi-R 方案再次化疗(理由:可以覆盖中枢和非中枢病灶;包含蒽环类药物和依托泊苷,耐药可能性小;包含BTK抑制剂针对MCD亚型起效)。如果该化疗能达到预期疗效,我们将再次尝试二次自体移植联合新靶点CART巩固治疗,为了避免重蹈前次治疗的覆辙,我们要求此次移植前务必达到充分完全缓解。本院治疗2022-04-02开始,DA-TEDDi-R方案联合靶向(奥布替尼 +利妥昔单抗+地米+脂质体多柔比星+依托泊苷+替莫唑胺+长效GCS+鞘注Ara-C)治疗×2周期后,PET-CT评效代谢性完全缓解(患病以来首次达到完全缓解):弥漫大 B细胞淋巴瘤,Deauville评分2-3分,与本中心2022-4-1PET/CT显像比较:原肝脏累及病灶明显减小、高代谢消失;原左侧臀大肌累及病灶消失;全身多发骨(双侧肩胛骨、锁骨、肋骨、胸骨、骨盆骨、脊椎骨)局部骨质吸收、破坏改变,部分区域骨质密度增高,以左侧髂骨为著,髓腔葡萄糖代谢弥漫增高,考虑治疗后反应性改变为主,请结合骨髓穿刺检查。第一步治疗目标实现后,按计划开始了二次自体移植联合CAR T细胞治疗的巩固治疗。本次我们采用了TEAM方案作为预处理(噻替哌+依托泊苷+阿糖胞苷+马法兰),并制备回输了CD19/CD20双靶点CART。治疗过程比较顺利,回输CART细胞后d5天起开始出现发热,d8天体温最高39℃,诊断细胞因子释放综合征,判定CRS分级I级,ICANS分级0级。检测到CART的扩增,患者粒细胞于自体造血干细胞回输后第14(2022-07-05)天植活,血小板于自体造血干细胞输注后第12天(2022-07-03)植活。移植后我们给予患者口服奥布替尼作为维持治疗。随访随后患者定期随访,分别于移植后半年,一年完善影像学评估,令人欣慰的是患者目前一直保持完全缓解状态。PET如下图所示:写在后面的话治疗技术的进步,在提高患者疗效的同时,也对医生提出了更高的挑战,因为可能会面临更难治,更复杂的复发难治患者。本例患者经历了目前最先进的治疗后仍然复发,似乎治疗已经陷入无解的困境。这类患者的救治极其困难,未必都能成功,甚至更常见的是以失败告终。但是长期的工作经验也告诉我们,每一例复发难治的患者都有其独特的肿瘤生物学特点和临床特征。抽丝剥茧地去仔细分析他们的特征,特别是既往治疗中的成败经验,也许会找到提示治疗的蛛丝马迹,帮助我们再次找到希望。2023年08月15日 288 0 1
-
徐瑞荣主任医师 山东中医药大学附属医院 血液病科 疾病概述:脾边缘区淋巴瘤(SMZL)是一类的极少见的惰性非霍奇金淋巴瘤,发生率不到淋巴瘤的2%,起源于次级淋巴滤泡的边缘区记忆B淋巴细胞。患者多起病隐匿,疾病进展缓慢,SMZL最显著的特征为脾大,脾门淋巴结常受累,常不累及浅表淋巴结和结外组织,大多数SMZL患者存在外周血和骨髓受累。SMZL患者通常有淋巴细胞增多、贫血、血小板减少的表现。SMZL的治疗方法主要包括观察等待、脾脏切除术、利妥昔单抗单药治疗、免疫联合化疗、抗病毒治疗等。在利妥昔单抗出现之前,脾脏切除术是治疗SMZL的有效方案之一,但脾脏切除术不适合老年患者或手术风险高的合并症患者。另一方面,利妥昔单抗显示出高效、低毒性的特点,是SMZL的首选治疗方法之一。病案举隅:患者男,75岁,2023年6月27日与我院初诊。主诉:确诊脾边缘区淋巴瘤1个月。患者因全血细胞减少就诊于当地医院。骨髓活检示:1、骨髓中细胞成分约占30%,脂肪约占70%;2、小圆形细胞比例增高,散在及小灶分布,胞浆偏少,核染色质粗,未见明显核仁;3、粒系、红系均以中晚幼及以下阶段细胞为主;4、巨核细胞数量大致正常,以分叶核细胞为主;5、少量浆细胞散在分布;6、网硬蛋白增生。骨髓穿刺示:1、骨髓小粒(++),有核细胞增生活跃;2、粒系增生活跃,早幼粒及其以下各阶段粒细胞可见,成熟粒细胞偏少,形态未见明显异常;嗜酸性粒细胞可见;3、红系增生活跃,中幼红细胞比例偏低,形态大致正常。4、巨核细胞全片可见123个,分类25个,其中幼稚型巨核细胞2个,颗粒型巨核细胞18个,产板型巨核细胞4个,裸核型巨核细胞1个,血小板较易见。5、淋巴细胞比例增高,明显易见异常淋巴细胞,胞体圆形或类圆形,大小较一致,胞浆量偏少,染蓝色,较易见瘤状、枝桠状、毛刺样突起,核圆形,少量可见凹陷、折叠,染色质致密,核仁不明显。血常规示:白细胞12.2×10^9/L,红细胞2.95×10^12/L,血红蛋白91g/L,血小板112×10^9/L。当地医院诊断为脾边缘区淋巴瘤。现症见:神志清,面色少华,头晕,乏力,皮肤黏膜未见出血点,体重减轻,纳眠可,二便调。西医诊断:脾边缘区淋巴瘤;中医诊断:痰核;辨证:气阴两虚证。治法:益气养阴,解毒散结。中药拟方益气养阴方加减,处方:蒲公英30g,甘草6g,小蓟30g,半枝莲30g,白花蛇舌草30g,天冬15g,麦冬15g,茯苓15g,白术15g,党参30g,肉豆蔻6g,焦山楂15g,炒六神曲15g,炒麦芽15g,小茴香9g。14剂,1剂/d,水煎服,2次/d。膏方拟方化岩方加味,处方:酒女贞子150g,墨旱莲200g,白花蛇舌草300g,蒲公英200g,小蓟300g,半枝莲300g,重楼200g,盐荔枝核300g,漏芦200g,夏枯草300g,灵芝200g,芦根200g,茯苓200g,龟板胶200g,饴糖200g。收膏一料,20g/袋,早晚各1袋,温水冲服。讨论:中医学中并无“脾边缘区淋巴瘤”的记载,现代医家将其归类为“痰核”“恶核”“虚劳”等疾病范畴。病机为痰瘀互结,气血亏虚。患者老年患者,病情复杂,症瘕积聚,正气受损,气阴两虚,故治疗时需要分清标本缓急。治宜益气养阴,解毒散结。中药选用益气养阴方,去女贞子、旱莲草,患者后天失养,以至脾胃气虚,中焦气机紊乱,故加肉豆蔻、焦山楂、炒六神曲、炒麦芽、小茴香调理脾胃气机。膏方选用化岩方加减,解毒散结,益气养阴。其中攻邪之品如荔枝核、半枝莲、白花蛇舌草、既可清热散结、解毒消肿,又能活血止痛、攻毒通络。多药并用,以消除积留之瘀血恶毒。本方虽为攻邪化瘀之方,但同时又发挥膏方用药和缓的特性,在化去瘀毒的同时,加入墨旱莲、女贞子滋阴化源,助新血再生。灵芝、芦根气阴双补;茯苓健脾利水。拓展:SMZL的临床治疗目前,SMZL的治疗方法主要包括观察等待,脾切除,利妥昔单克隆抗体单药治疗,免疫化疗,抗病毒治疗等。(1)脾切除:当患者重度脾大,但骨髓侵犯较轻,且未感染HCV时可以考虑脾切除。脾切除对疾病的诊断和治疗都是有益的,可以进一步明确诊断,同时可消除肿瘤负担并改善血细胞减少等症状,效果很好,术后患者通常5年以上才需要进一步治疗。脾切除的患者要预防感染并发症。(2)利妥昔单克隆抗体单药治疗:对于脾切除术后疾病进展或有手术禁忌症的患者,需要进行系统治疗。抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗单药治疗或联合化疗已被证明有显著疗效,与单纯化疗相比,缓解率、完全缓解率和无病生存期都显著提高。(3)免疫化疗:晚期有症状的患者和利妥昔单单药治疗或局部治疗后疾病进展的患者,应采用免疫化疗治疗方案。临床常用的免疫化疗方案有RCVP/R-CHOP/R-F/R-C(利妥昔单抗-环磷酰胺、长春新碱、泼尼松/利妥昔单抗-环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松/利妥昔单抗-氟达拉滨/利妥昔单抗-苯丁酸氮芥),治疗有效率在85%以上,3年无进展生存率达60%~90%。近年来研究发现苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗MZL显示出更高的完全缓解率和更低的中心粒细胞减少率。2023年07月09日 90 0 0
淋巴瘤相关科普号
梁蓉医生的科普号
梁蓉 主任医师
西京医院
血液内科
1663粉丝8.2万阅读
张成海医生的科普号
张成海 主任医师
北京大学肿瘤医院
胃肠肿瘤中心四病区
4426粉丝53.2万阅读
尹有宽医生的科普号
尹有宽 主任医师
复旦大学附属华山医院
感染病科
1.7万粉丝520.1万阅读