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张海燕主任医师 临沂市人民医院 血液内科 对于慢粒患者来说，一定都了解目前的TKI药物：伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼。这三类药物是我国慢粒患者常用的酪氨酸激酶抑制（TKIs），其中伊马替尼是一代TKI药物，尼洛替尼和达沙替尼属于二代TKI。另外，我国自主研发的创新药二代＋TKI氟马替尼已经于2019年10月26日上市，很多慢粒患者在治疗费用和疗效、安全性的反复比较中大伤脑筋。虽然在临床试验结果中，第一代和第二代TKI的患者之间未观察到总体生存差异，但也可以得出第二代TKI起效更快、病情抑制更深的结论，但是，实际的安全性和成本，互相比较是怎么样呢？一项最近发表的研究结果给我们带来一些启示。这项在日本进行的研究，评估了慢粒患者在一代伊马替尼，二代达沙替尼和尼洛替尼之间的相对安全性和费用。这项研究于2020年3月20日在线发表，研究者对2011年1月1日至2016年12月31日期间MarketScan商业保险和Medicare补充数据库中使用伊马替尼，达沙替尼或尼洛替尼的慢粒患者医疗记录进行了收集，对比分析了1,417例接受伊马替尼，1,067例接受达沙替尼和647例接受尼洛替尼的患者。结果发现，三种药物1年安全事件的风险：伊马替尼，37％；达沙替尼，44％;尼洛替尼，40%。三者相比较的话，与接受伊马替尼的患者相比，达沙替尼不良反应发生率是伊马替尼的1.17倍，而尼洛替尼为1.07倍。观察1.7年的不良反应比例的中位数中，达沙替尼和尼洛替尼安全事件的累积发生率也是更高于伊马替尼，其中达沙替尼高于伊马替尼1.23倍，而尼洛替尼1.08倍。在费用方面的差距就更大了！费用是指疾病相关治疗费用，不仅仅是药物本身的花费，可能包括因为不良反应需要就医产生的费用。结果发现，从费用中位数比较来看，达沙替尼比伊马替尼高22393美元；尼洛替尼比伊马替尼高19463美元。研究结论为，接受伊马替尼的患者需要住院或急诊的发生风险最低，且一年医疗支出最低。鉴于总体生存率没有明显差异，伊马替尼可能是更为理想的一线治疗方法。2020年3月13日，国家食品药品监督管理局药品审评中心（CDE）公布甲磺酸氟马替尼片审评报告。报告结论指出：从有效性结果来看，氟马替尼早期临床获益明显优于伊马替尼，且更早达到主要分子学缓解，提示氟马替尼具有提高患者长期生存获益的可能性。从整体上来看，氟马替尼的安全性要优于其他品类TKI，在白细胞计数减少、中性粒细胞计数减少、皮疹、肌肉骨骼疼痛、体液潴留等事件上发生率低于伊马替尼，目前的研究数据没有暴露出心血管事件、血栓方面的风险。与伊马替尼相比，本品更常见的不良反应是腹泻，但在600mg剂量下，多为Ⅱ级，且临床可控。在血液毒性和肝脏毒性氟马替尼较伊马替尼发生率较高，经分析与氟马替尼试验组人群基线状态相关，但是临床试验期间完全可控。总体来说，氟马替尼可以为新诊断的慢粒患者提供更好的一线治疗。参考文献：Cole AL et al. Comparative Safety and Health Care Expenditures Among Patients With Chronic Myeloid Leukemia Initiating First-Line Imatinib, Dasatinib, or Nilotinib. JCO Oncol Pract. 2020 Mar 20:JOP1900301.2020年07月24日
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俞文娟主任医师 浙江大学医学院附属第一医院 血液病科 随着治疗慢粒的新药不断更新换代，慢性粒细胞白血病的治疗目标已经转变为“治愈”，即停药也能维持缓解状态，即无治疗缓解。研究（DADI试验）发现，慢粒患者一线使用别的TKI换用达沙替尼治疗后可以获得安全停药，比例高达49％（63例患者中31例患者可以安全停药），给慢性粒细胞白血病患者带来极大的鼓舞。那么一开始就使用达沙替尼治疗的慢性粒细胞白血病患者，即一线使用达沙替尼治疗的患者，能不能获得安全停药呢？能够获得停药的比例有多大呢？今年3月21日发表在著名医学杂志《The Lancet Haematology》上的一线DADI试验[1]研究结果表明，使用达沙替尼治疗至少2年且维持深度分子学反应（融合基因BCR-ABL1/ABL1≤0.0069%）12个月后尝试停药的58名患者中，有55.2%在停药后6个月内没有病情复发，达到了无治疗缓解，即临床治愈。这是一项在日本23家医院开展的研究，研究对象均为新确诊的慢性粒细胞白血病患者，特征是无肝脾肿大和髓外肿块。共68例患者参加试验，所有患者一线使用达沙替尼治疗至少24个月，如果能够达到持续深度分子学缓解（融合基因BCR-ABL1/ABL1≤0.0069%），继续给予12个月的巩固治疗，然后尝试停药，最终有58例患者进入到停药阶段，只有10例患者未达到停药标准。停药6个月后，结果激动人心，超过半数的患者（32例）在达沙替尼停用后6个月时实现无治疗缓解。达沙替尼停用6个月的无治疗缓解率为55.2％。这意味着，一旦确诊慢粒就使用二代TKI达沙替尼治疗的话，慢性粒细胞白血病患者3年后能尝试停药的可能性高达85%，停药成功的可能性高达55%！真的实现了那句话：慢粒治愈不再是奇迹！当然，此研究的样本量较少，这一比例可能不够准确，还需要更大规模的研究来告诉我们更准确的比例。这一结果固然可喜，但是不少患者对于二代TKI药物达沙替尼以及尼洛替尼的治疗费用和不良反应却很是纠结！最新研究发现，与接受伊马替尼治疗的患者相比，达沙替尼不良反应发生率是伊马替尼的1.17倍，尼洛替尼的1.07倍[2]。从观察1.7年的不良反应发生率来看，达沙替尼和尼洛替尼安全事件的累积发生率也是高于伊马替尼，达沙替尼和尼洛替尼分别是伊马替尼的1.23倍和 1.08倍。治疗费用方面，包含慢粒相关治疗费用（不仅是药物本身费用），达沙替尼和尼洛替尼比伊马替尼每年多花2万美元，也就是12万人民币。这一数字相当惊人。那么问题来了，有没有TKI既能有二代TKI的疗效，同时不良反应又低于一代TKI伊马替尼，而且费用也不那么贵的呢？这个问题在2019年11月26日之后就有了一个答案，因为豪森药业氟马替尼在国内上市了。它不仅是原研创新药，而且在疗效和安全性方面双向化，被称为二代+TKI，国家食品药品监督管理局药品审评中心（CDE）3月13日公布的甲磺酸氟马替尼片审评报告中也支持这一“双优化”的说法，建议氟马替尼可以作为新诊断慢性粒细胞白血病患者的一线选择。 最后总结，临床试验发现，不管是确诊后就用二代TKI治疗，还是使用一代TKI后换成二代TKI治疗，都有较大的停药可能，但是二代TKI不良反应较大，治疗费用贵的问题也很突出，希望新上市的国产原研药氟马替尼，在帮助更多患者实现停药的同时，还能让患者在治疗期间拥有更好的生活质量。参考文献：Kimura S, Imagawa J, Murai K, et al. Treatment-free remission after first-line dasatinib discontinuation in patients with chronic myeloid leukaemia (first-line DADI trial): a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2020;7(3):e218–e225.Cole AL, Wood WA Jr, Muluneh B, Lund JL, Elston Lafata J, Dusetzina SB. Comparative Safety and Health Care Expenditures Among Patients With Chronic Myeloid Leukemia Initiating First-Line Imatinib, Dasatinib, or Nilotinib [published online ahead of print, 2020 Mar 20]. JCO Oncol Pract. 2020;JOP1900301.2020年06月29日23429
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