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刘兵城主任医师 中国医学科学院血液病医院 血液内科 前面的问题对此已有提示,这里再总结下:CML是复杂的疾病,只有在彻底检查的基础上,才能准确划分疾病类型和阶段,制定最适合的治疗方案。所以在治疗前,患者常常会接受很多的检查,常见的有:详细的体格检查:尤其应当注意肝脾肿大情况,明确有无髓外白血病的浸润。血液学检查:往往出现白细胞和/或血小板的升高,外周血白细胞分类见不成熟粒细胞,嗜酸和/或嗜碱性粒细胞增多。 骨髓细胞形态学检查:有核细胞增生以粒系尤其是中、晚幼粒细胞为主,嗜碱粒细胞及嗜酸粒细胞比例增多,巨核细胞形成血小板良好。中性粒细胞碱性磷酸酶检测:中性粒细胞碱性磷酸酶(ALP)水平是异常减低的细胞遗传学/分子遗传学检查:Ph染色体或BCR-ABL融合基因是CML特征性的遗传学异常,其他生化检查:初治的CML通常还可发生高尿酸症,其尿酸分泌常为正常人的2~3倍。治疗初期则可因细胞迅速破坏,进一步造成大量的嘌呤的释放,导致尿酸沉淀而形成泌尿道结石、生痛风性关节炎或尿酸性肾病。 本文系刘兵城医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。2018年05月29日 4898 0 0
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黎纬明主任医师 武汉协和医院 血液科 如何看懂BCR/ABL融合基因定量检测结果?BCR/ABL基因定量结果是诊断慢粒、疗效监测甚至是停药试验的重要指标之一。那么我们如何看这张报告呢?下图是一张BCR/ABL基因定量PCR报告我们要关注的是其中结果的一栏,如图所示的检测结果表格: 首先,该病人的BCR-ABL融合基因的类型是P210型(慢粒患者绝大部分都是P210型,极少数为P190型或其他罕见类型),检测结果是阳性的,表明存在P210型BCR-ABL融合基因。其次:A.其中的BCR-ABL拷贝数(19866)就是慢粒癌基因在这份标本中的数量(因为只有慢粒细胞才有BCR-ABL融合基因表达),可以理解为白血病细胞在这份标本中的数量;B.ABL拷贝数(81851)就是这份标本中ABL基因的数量(所有细胞,包括白血病和正常细胞中都有ABL基因表达),所以ABL拷贝数可以理解为这份标本中所有细胞的数量;C.那么BCR-ABL/ABL(24.3%)就很好理解了:就是在这份标本中慢粒细胞所占的比例:19866/81851 = 24.3%; D.ISBCR-ABL/ABL:BCR-ABL/ABL国际标准值(IS),有这个国际标准值就说明这家实验室是经过国际认证的,发的报告可以和全世界其他认证实验室进行对比;如果没有,那么该实验室的报告就只能和自己的结果对比,甚至按照国际标准评估疗效都有一定偏差。经过认证的实验室会获得一个转换因子(CF),用本实验室测得的数值乘以这个转换因子得到的结果就是可以得到全世界承认的通用结果。如武汉协和医院获得的转换因子是1.3,那么该病人的ISBCR-ABL/ABL:24.3%×1.3=31.6%。最终,我们是拿31.6%来进行疗效评估的。(如何评估疗效,请参照《慢粒该如何监测疗效?》相关内容)当然,如果这是患者尚未用药前的检测结果,那么就表明患者的BCR/ABL基因是阳性的,可以确诊慢粒。注意:BCR-ABL基因检测公认是可以用外周血标本进行的,无需进行骨穿,所以检测起来非常方便,是该检查的一大优势!本文系黎纬明医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。2017年04月30日 108630 4 8
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黎纬明主任医师 武汉协和医院 血液科 慢粒患者进行了染色体检查后,该如何解读染色体报告呢?人体的体细胞内有23对(46条)染色体。包括22对常染色体和一对性染色体。性染色体包括:X染色体和Y染色体。因此,健康女性的染色体结果是46,XX,健康男性则是46,XY。下图是一张健康人的染色体报告:如检测结果所示:46,XX [20],这是一个健康女性的染色体结果,中括号里面的数字为20,提示检查者看了20个分裂相,20个都是46,XX,也就是都是正常的。下图是一张慢粒男性患者诊断时的染色体报告:如检测结果所示:46,XY,t(9;22)(q34;q11)[20],说明该患者的20个分裂相里面都存在9和22号染色体的易位,也就是都有Ph染色体,Ph染色体阳性细胞的比例是100%,也可以说因为患者的Ph染色体是阳性的,所以可以确诊慢粒。下图是一张慢粒女性患者经过3个月治疗后复查的染色体报告:如检测结果所示:46,XX,t(9;22)(q34;q11)[4] / 46,XX [16],说明该患者20个原来有病变(也就是原来都存在Ph染色体)的分裂相中,现在只有4个有病变了,另外16个已经恢复正常了,换句话说,就是Ph染色体阳性细胞的比例是4/20(20%),详细内容请参照《慢粒该如何监测疗效?:慢粒疗效的三个层次》,3个月达到Ph+细胞≤35%就是最佳疗效的标准之一,这个病人是20%,说明疗效很好。依此类推,如果该患者6个月时复查染色体,结果为46,XX [20],那么她的Ph染色体阳性细胞的比例是0/20(0%),6个月达到Ph+细胞=0%(该疗效也称为完全细胞遗传学反应)是最佳疗效的标准之一,这个病人是0%,说明疗效很好,详细内容请参照《慢粒该如何监测疗效?:慢粒疗效的三个层次》。本文系黎纬明医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。2017年04月30日 20900 7 13
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黎纬明主任医师 武汉协和医院 血液科 误区一:服药后,我一直感觉良好,没有任何不舒服,血常规也是正常的,脾脏也不大了,我觉得我的疗效是很好的,不想也没有必要做这些检查来评估。这是极为错误的观点。大家要了解疗效评估的意义在于让医生及病人都清楚患者用药后的效果是最佳反应、警告和治疗失败三个层次中的哪一个?进而采取相应措施,除了可以给最佳反应的患者鼓舞信心外,更重要的是提醒处于警告的患者要更密切关注病情变化,而治疗失败的患者更要及时调整治疗方案,不要等到疾病进展,为时已晚。因此,患者一定要要分清楚治疗失败和疾病进展两个概念。治疗失败是指用药一定时间后,未能取得阶段性的疗效。也就是说白血病控制得不够好或者根本没有控制。换句话说,就是此时服用的药物对白血病细胞无效或者效果不好。但此时患者还是处于慢性期(也就是早期)里。但如果我们未能及时发现并采取措施(比如换为二代药物),随着白血病细胞不受控制时间的延长,就会有很高的进入晚期(也就是加速、急变期)的可能。这个时候就叫做疾病进展。治疗失败时,由于患者还处于慢性期,是不会有症状的,血常规等简单的检查也可以是正常的;等到有症状、血常规检查都有很大异常的时候,多半就是疾病进展了,届时会给治疗带来很大的困难。所以,定期检测很关键,而且很有必要!!误区二:进行了前述检查后,我是属于疗效很好(最佳反应)的,那么我是否可以停药或者减量服药了?好疗效的取得,是因为足量正规地服药。一旦随意停药或减量服药,药物的作用减弱,白血病将很快无法控制,在一定时间后甚至会发生疾病进展。但,如前面慢性粒细胞白血病经典问答之六所述,部分疗效非常好,并且维持了一定时间的患者也是可以在临床试验里面尝试停药的,已经有了很多成功的案例,但停药是有非常严格的要求的。所以,关于是否可以停药、减量服药等问题,请务必听取主治医生的建议,不要私自进行。误区三:我的疗效判断为治疗失败,我很害怕,也很绝望,我是否无法治疗了?如误区一所述,阶段性治疗失败并不是疾病进展,此时病情还处于慢性期。如果及时地采取措施,调整治疗方案(如换用其他药物或加量服药),一般而言,仍有很多病人会取得好疗效。所以,即使治疗失败,也不要悲观、惊慌失措,要和主管医生一起商讨如何调整治疗方案。本文系黎纬明医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。2016年10月17日 6331 0 1
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2016年10月16日 7069 1 1
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黎纬明主任医师 武汉协和医院 血液科 问20:慢粒疗效评估以及监测的具体方法有哪些?目前,评估疗效一般采用的是欧洲白血病网(英文简称为:ELN)制订的标准。而在说这个标准之前,我先介绍三个关于疗效的概念:血液学反应、细胞遗传学反应和分子学反应。这是疗效的三个层次或者说疗效的深度,是根据相应三种检查的灵敏度来进行分类的,三种检查分别是外周血等检测、染色体检测和定量PCR基因检测。1)血常规、外周血涂片等检测层次最低,也即灵敏度最低,检测的是血液学反应,包括了血常规、外周血涂片、脾脏触诊以及患者的症状等最普通、最表面的指标。完全血液学反应就是血常规、外周血涂片正常、没有慢粒相关的脾大等临床症状。2)其次是染色体检测,即细胞遗传学反应,是根据费城染色体的比例来定;分为完全细胞遗传学反应(费城染色体的比例为0,也就是染色体转阴);部分细胞遗传学反应(费城染色体的比例为1-35%);次要细胞遗传学反应(费城染色体的比例为36-65%);微小细胞遗传学反应(费城染色体的比例为66-95%);细胞遗传学无反应(费城染色体的比例为96%以上)。3)层次最深的为定量PCR基因检测,即分子学反应(英文缩写为:MR),是一个数量级概念,用数字表示。,比如MR3.0(也称为主要分子学反应:MMR),就是白血病细胞下降了3个对数级,残留数量是千分之一;MR4.5,就是白血病细胞下降了4.5个对数级,残留数量是0.0032%;MR5,就是白血病细胞下降了5个对数级,残留数量是0.001%。分子学无法检测(UMRD):这个概念要着重说一下,UMRD在以前也称为完全分子学反应(CMR),就是分子学检测阴性(也就是基因检测转阴),;但这个阴性,第一,并不是真正的阴性,白血病细胞已经被完全清除,没有了,而是白血病细胞少到分子学检测查不到了;第二,这个阴性代表白血病细胞少到什么程度是完全依赖于实验室的检测灵敏度的,换句话说就是如果某个实验室的检测灵敏度只能达到MR3(MMR)的水平,那么阴性就只能说白血病细胞的残留数量在千分之一以下;如果能达到MR4.5,那么阴性就代表白血病细胞的残留数量在0.0032%以下。目前国内的实验室绝大部分的灵敏度都在MMR的水平,只有少数实验室可以做到MR4.5。所以说血液学反应是最浅的疗效,其次是细胞遗传学反应,最深的疗效是分子学反应。总结起来见下表:慢性粒细胞白血病(慢性期)检测方法及治疗反应的定义检测方法治疗反应定义外周血等检测血液学反应完全血液学反应(CHR)血小板(PLT)<450×109/L白细胞(WBC)<10×109/L外周血中无髓性不成熟细胞,嗜碱粒细胞<0.05无疾病的症状、体征可触及的脾肿大消失染色体检测细胞遗传学反应(CyR)完全细胞遗传学反应(CCyR)费城染色体阳性(Ph+)细胞比例:0部分细胞遗传学反应(PCyR)费城染色体阳性(Ph+)细胞比例:1%-35%次要细胞遗传学反应(mCyR)费城染色体阳性(Ph+)细胞比例:30%-65%微小细胞遗传学反应(miniCyR)费城染色体阳性(Ph+)细胞比例:66%-95%无细胞遗传学反应费城染色体阳性(Ph+)细胞比例:>95%融合基因检测分子学反应主要分子学反应(MR3或MMR)BCR/ABL1IS≤0.1%分子学反应MR4BCR/ABL1IS≤0.01%分子学反应MR4.5BCR/ABL1IS≤0.0032%分子学反应MR5BCR/ABL1IS≤0.001%分子学无法检测(UMRD)无法检测到BCR/ABL1转录本为方便患者理解,这里再简要解释一下这三个层次的灵敏度差别在哪里?达到完全血液学反应(CHR)时,体内的白血病细胞大约被杀掉了90%,剩余10%;达到完全细胞遗传学反应(CCyR)时大约杀掉了99%的白血病细胞,还剩1%;而达到主要分子学反应(MMR)时大约杀掉了99.9%的白血病细胞,还剩0.1%;MR4.5是还剩0.0032%的白血病细胞。见下图:本文系黎纬明医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。2016年09月30日 12222 1 2
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黎纬明主任医师 武汉协和医院 血液科 慢性粒细胞白血病经典问答之七-----慢粒疗效评估的意义与作用问19:慢粒疗效评估的作用何在?意义大吗?经常有患者问:为什么吃药到一定时间,医生就会要求我做一些检查,进行疗效评估?比如骨髓穿刺、染色体和BCR/ABL基因定量甚至基因突变等,不仅花费有点大,像骨髓穿刺,更是有创伤的检查,有时做完之后我甚至会腰疼好几天,为什么要我做这些检查?做这些检查重要吗?我服药后一直感觉很好,血常规检查也很正常,我为什么不能就这样一直服药不检查呢?做这些检查的意义非常重大!因为只有通过检查,才能够评估、监测疗效!所谓疗效,就是评估特定的时间点对慢性粒细胞白血病的控制程度,有如行人赶车,慢不得。那么,慢粒患者接受各种措施(特别是服用TKI药物)治疗后,为什么要在特定的时间点进行相关检查,评估疗效呢?这是一个对医生与患者都同样意义重大的问题。之所以这样说,是因为只有通过疗效评估,医生才能够掌握治疗进展,也就是对白血病的控制程度,进而决定是继续或者调整原有的治疗方案;患者了解疗效,才能够更好地与医生配合,共同努力之下才有可能给患者带来福音。慢粒的疗效判断需要在某些特定的时间点进行,比如治疗满3、6、12个月时,进行相关检查后,按是否取得了规定深度的对白血病的控制,将疗效分为三个层次,分别为最佳反应、警告与治疗失败。具体到每个患者,评估疗效的重要意义在于:如果a、在某个时间点的疗效是好的,也就是属于最佳反应。说明目前使用的药物对该患者非常有效,那就应该继续目前的治疗不变,同时也预示着患者今后很可能会不断取得更好的效果,也意味着长期存活的几率将很大,甚至有可能停药;b、如果疗效欠佳(警告),那么首先要分析疗效欠佳的原因(比如是否曾经因为副作用减量服药甚至停药?是否同时合用了影响TKI疗效的药物等等),同时也要更严密地监测相关指标。随着时间的推移,这部分患者也可能逐渐取得好的疗效,评为最佳反应;但也不排除疗效可能会变差,评为治疗失败。疗效欠佳(警告)的患者一方面需要医生特别的关注,思索患者疗效欠佳的原因,督促患者规范足量用药的同时进行更严密的监测;另一方面患者也不要轻易放弃治疗,应积极配合医生进行相关的分析和监测,争取取得好疗效。c、治疗失败的患者,应该果断更换更好的治疗方案,比如从一代药物换为二代药物,或者加量服药,很多病人仍会获得好的疗效;但如果不及时更换治疗方案甚至轻易放弃治疗,暂时这部分患者表面上不会出现什么症状(比如自我感觉良好,血常规无不正常 ),但会有较高的疾病进展(也就是进入晚期)的风险。前面的问答中也曾有过介绍,慢粒患者一旦进入晚期,也就是加速、急变期,任何治疗的效果都很差。因此,病友们一定要本着对自己负责的态度,在特定的时间点,按照医嘱进行相关的检查,对自己的疗效做到心中有数。相信只要服药正规,监测及时,就会有好的疗效。关于评估疗效的具体方法,将在下文中阐述,敬请期待。本文系黎纬明医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。2016年09月22日 11072 4 5
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黎纬明主任医师 武汉协和医院 血液科 华中科技大学同济医学院附属协和医院 黎纬明 邹萍引言慢性髓性白血病(chronic myelogenous leukemia,CML)是一种造血干细胞恶性克隆性疾病。常表现为持续性进行性外周血白细胞计数增高,脾脏明显肿大,甚至巨脾。该病全球发病率约为1.6-2.0/10万,我国发病率约为0.39-0.55/10万,与西方国家相比,我国患者的中位发病年龄明显较为年轻(45-50岁VS 67岁)。鉴于目前我国的医疗资源分布不均衡,经济实力区域间差别较大。欧美的诊治指南并不完全适合我国患者的临床实践。因此我国2010年发布了CML治疗指南[1],2011年进行了修订[2],2013年进行了第二次更新[3]。新版《指南》依据近年来国际上最新临床研究的结果,参照了慢性髓性白血病的NCCN 2013版[4]、ESMO 2012版[5]、ELN 2009版指南[6],同时充分考虑我国患者的实际特点及医疗市场现状进行修订,是更符合中国国情的最新指南。笔者从临床医生最常遇到的几个主要问题对指南中治疗部分进行解读:伊马替尼仍是目前最适合中国国情的一线首选CML的治疗历经19世纪的砷剂、20世纪初的脾区照射、20世纪50年代的白消安和60年代的羟基脲,直至80年代的干扰素,至10年前,异基因造血干细胞移植成为最佳治愈手段。近10年来,多项大宗的临床试验证实伊马替尼一线治疗可取得接近90%的10年存活率,远远高于非TKI的所有其他药物的疗效,也明显高于异基因造血干细胞移植,因此目前伊马替尼已取代造血干细胞移植(HSCT)成为一线治疗的首选,在2013版指南中是唯一的首选药物。其他治疗选择,如二代TKI、HSCT、IFN等,如何定位,可参考以下3点:1、二代TKI是否可以作为一线首选之一?有关二代TKI的DASISION 和ENESTnd 研究已证实,与伊马替尼相比,二代TKI达沙替尼和尼洛替尼一线治疗CML 均可获得更高比例、更快、更深层次的治疗反应,因此在慢性髓性白血病的NCCN 2014版、ESMO 2012版、ELN 2013版[7]等各大指南中,已将两个二代TKI与伊马替尼并列作为一线首选。但我国的指南仍仅将伊马替尼作为唯一的选择,笔者认为中国指南的推荐更适合国情,理由如下:(1) 以IRIS试验为代表的多项大宗临床研究证实了伊马替尼长期可靠的疗效及安全性:作为初发CML-CP 的首选治疗获得了约90% 的长期生存率,仅少数患者发生疾病进展;二代 TKIs 应用时间相对较短,虽可取得短期更快、更深层次的治疗反应,但其长期疗效特别是总体生存率依据现有的数据并无显著提高。(2)目前限制各种TKI广泛应用的主要原因仍是其高昂的费用,在我国尤为突出。由于需要终身用药,给患者带来巨大的经济和心理负担。伊马替尼在多个省市已进入医保报销目录,对尚未进入医保目录的二代 TKIs有绝对的价格优势。(3)目前国内尚无第三代 TKIs 如bosutinib、ponatinib 等药物,若以二代 TKIs 作为一线首选,一旦治疗必需调整如治疗失败,除 allo-HSCT 外,现有的挽救治疗手段有限。故笔者认为对于我国大多数的初治 CML-CP 患者首先伊马替尼治疗,少数治疗失败者以二代 TKIs 作为挽救手段,而对于初诊时为Sokal 高危、伴有Ph+克隆演变有强烈意愿患者,也可以二代 TKIs 作为首选。而伊马替尼治疗中,关键的问题是应当按照指南推荐进行严格的细胞遗传学和分子学监测,尽早识别出疗效不佳或治疗失败的患者,并及时改换二代 TKIs甚至进行HSCT,才能使患者最终获得良好的治疗效果。2、异基因造血干细胞移植在TKI时代的一线治疗地位如何?Allo-HSCT是唯一可治愈CML的方法,我国指南中也建议了其适应证。目前主要作为伊马替尼甚至二代TKI治疗失败后的主要治疗选择之一,特别是对于发生T315I突变的患者,在国外已有ponatinib可应用,国内尚无该药,故Allo-HSCT仍是克服该突变的唯一选择。但针对我国患者,HSCT何时可以作为一线治疗进行选择?欧美指南中对于CML-CP患者均不考虑HSCT,仅对于高危或Ph+克隆演变的患者进行HLA配型以便在TKI治疗失败时尽早移植。鉴于我国CML发病中位年龄相对较低,终身服用TKI经济和心理压力较大,因而对治愈疾病的要求更高。Allo-HSCT特别是亲缘全相合移植安全性较好,该治疗已纳入医保范畴,缺点是移植相关死亡和其他并发症的威胁,以及部分患者移植后的生活质量的改善程度不尽人意。英国国家临床优化研究所(the National Institute of Clinical Excellence,NICE)进行了对比HSCT与IM的费用-效果比的分析,结论是治疗两年时间,IM是费用更低、效果更好的选择。但随着时间推移,HSCT的费用将不断降低,而IM的费用却是维持不变的,所以进一步的结论仍需更长时间的观察确定。因此我国指南中,HSCT的适应证除了在CML-AP、BP中应用,在CP患者中作为二线或三线选择外,对于初治的儿童或年轻CML、Sokal评分高危而EBMT移植积分≤2,且有HLA相合供者,可一线选择Allo-HSCT。3、干扰素为代表的非TKI药物是否可以作为一线首选?鉴于IFN联合小剂量阿糖胞苷对部分CML患者有一定的遗传学疗效,且其使用价格远远低于TKI,故对于我国经济欠发达地区的患者,限于经济原因而未能一线应用伊马替尼治疗,且不具备HSCT条件或TKI耐药、不耐受的患者可以选用该方案。分子生物学反应的监测已成为重要的疗效监测手段RQ-PCR分子生物学检测既往主要用于微小残留病的检测,患者应用TKI达到完全细胞遗传学缓解(CCyR)后或治疗12个月后开始作此检测。2011年版中国CML指南即加强了RQ-PCR对分子学反应的监测频率,从治疗前开始,每3个月检测1次,直至获得稳定的主要分子学反应(MMR),随后每6个月检测1次;并且如果发现BCR-ABL转录本升高,则每1~3个月检测1次,2013版指南基本沿用了该监测方案。近年来的研究证实在CML患者接受伊马替尼治疗早期获得深度的分子生物学反应被认为与良好的预后相关。一项德国 CML 的研究[8]发现,初发 CML-CP 患者在伊马替尼治疗3个月时,BCR-ABL 转录水平持续>10%的患者预后较差( 28% 患者,5年OS率为87%),与>1%~10% BCR-ABL组( 41%患者,5年OS率为94%; P =0. 012) 和≤1% BCR-ABL组( 31%患者,5年OS率为94%; P=0. 004) 相比差异有统计学意义。治疗6个月时,>1% BCR-ABL组的患者( 37%患者,5年OS率为89% ) 与≤1% BCR-ABL组 ( 63%患者,5年OS率为97% ) 相比,生存率显著降低( P<0.001)。Hammersmith 的研究[9]发现,初发 CML-CP 患者无论接受一代或二代TKIs( 伊马替尼、达沙替尼或尼洛替尼) 治疗,3个月时 BCR-ABL 转录本>9. 84% 是最为敏感而独立的预后不良因素,预示着显著降低的 CCR、CMR、PFS 和 OS 的可能。6个月时BCR-ABL >1. 67%,12 个月时BCR-ABL>0. 53% 也证实与较低的OS率相关。由于早期分子生物学反应与预后的相关性得到越来越多研究的证实,因此近年来对 CML-CP 患者 TKIs 治疗的预后判断出现越来越早的趋势,从 12 或 18 个月提早为 3 或 6 个月,并且从早期主要依赖细胞遗传学反应趋向于采用更多的参数: 从细胞遗传学反应转化为细胞遗传学反应联合分子学反应。有助于指导我们早期识别疗效不佳的患者,进而为其提供个体化的治疗干预:转换二代 TKIs(国外还有三代TKIs)、allo-HSCT 或参加临床试验。疗效次佳更接近于治疗失败如何结合细胞遗传学和分子生物学反应评估患者应用了TKIs后的疗效进而指导用药是治疗中的重要的问题。中国2013版CML指南将疗效分为最佳反应、次佳反应和失败。获得最佳治疗反应者继续应用伊马替尼,治疗失败者停用伊马替尼,改为二代TKI、HSCT或临床试验,而对于次佳治疗反应者,可继续伊马替尼治疗,也可更换二代TKI,因此,次佳治疗反应是指南中的灰色地带。近年来多项研究证实,与最佳反应相比,次佳反应更接近于治疗失败,次佳反应患者的无事件生存(EFS)率和无失败生存(FFS)率显著降低。比如中国2013版指南,18个月时仅获得 CCyR、但未获得 MMR 属于次佳反应。Hughes 等[10]发现,18个月时获得 MMR 患者的 EFS 率显著更高,达到 95%,而仅获得 CCyR 患者的 EFS 为 86%。18 个月时获得 MMR 患者的 7 年 PFS 为 99%,未获得MMR 患者的 PFS 为 90%。此外,与最佳反应相比,次佳反应患者丧失治疗反应的几率也更高。比如获得 MMR 患者丧失 CCyR 的概率仅为 3%,而仅获得 CCyR 的患者丧失反应的概率则高达 26%。Marin 等的研究[11]结果类似。目前2013版指南中对于次佳反应患者的推荐是更换二代TKI或继续应用伊马替尼。虽然有上述研究支持,且根据“ENESTnd 延伸试验”[12] 和“ENESTcmr 研究”[13]等研究表明,伊马替尼一线治疗获得次佳反应的患者换用尼洛替尼治疗可以获得更深层次的疾病缓解,但因二代TKI价格更为昂贵且出现耐药后国内进一步治疗的选择较少,笔者认为,该部分患者是继续使用伊马替尼还是换用二代药物仍需结合患者疾病的状况(如突变、是否为高危组等)、患者的合并症、经济状况甚至专科医生和医院对二代TKI的用药经验等因素综合考虑决定。关于TKI停药问题由于TKI价格昂贵,因此除了疗效之外,是否可以停药是患者最关心的问题之一。目前一般认为TKI无法治愈CML。自伊马替尼上市以来,无法治愈CML、需要终身用药成为其主要的缺点之一。停药试验以STIM研究[14]为代表,该研究2007年7月-2009年12月,入组100位CML患者(男性48,女性52),既往接受IFN治疗51例。所有患者中位随访51个月,其中有38名患者中位停药54个月(24-71个月)后仍然无病存活,未再服用任何药物。61例发生分子学复发(58例发生在停药7个月内,另外3例分别在停药后19,20和22个月),但再治疗后94%患者重新获得CMR。因此作者认为部分患者可实现停药而节约大笔的治疗费用。此后多项研究得到类似的结果。但患者维持CMR并不等于治愈,因为应用更灵敏的方法(如高灵敏度的DNA PCR)仍可在这部分患者体内检测到白血病干细胞(LSC),而维持CMR的机制也可能是患者体内的LSC增殖能力有限,或被患者体内的免疫或微环境调节机制所抑制。因此维持CMR仅是一种临床或功能性治愈。故目前中国2013版指南中无TKI停药的建议,而国外指南中也不支持患者停药,除非临床试验。TIK治疗CML时代、监测、疗效评价、转换治疗的适应证都会不断的更新。所以需要临床医师与时俱进的学习和领会指南的诊治原则。2014年10月15日 7349 0 0
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陈苏宁主任医师 苏州大学附属第一医院 血液科 慢性粒细胞白血病是怎样发生的?慢性粒细胞白血病,简称慢粒,是由骨髓里一个干细胞的DNA发生变异引起的,这种变异使患者携带了正常人体没有的基因--BCR-ABL融合基因,而这种基因会引起大量异常血细胞的恶性增生,最终导致慢性粒细胞白血病的发生。慢性粒细胞白血病的高危人群有哪些?目前普遍认为,慢性粒细胞白血病是环境因素与细胞的遗传物质相互作用引起的,其高危人群包括:经常接触电离辐射的人群经常接触油漆、染发剂等化学物质的人群服用细胞毒性药物患者病毒感染患者家族中有这类疾病的患者慢性粒细胞白血病有哪些临床表现?慢性粒细胞白血病在早期多无明显症状,常因健康检查或因其他疾病就医时被发现。但也可出现一些非特异的临床表现,如:疲劳,体重减轻,贫血,夜间出汗,发热,肝脾肿大等。慢性粒细胞白血病的治疗目标是什么?尽可能的降低患者体内变异基因的数量,预防疾病进展,延长患者寿命,提高生活质量,治愈疾病。疾病残留会有什么样的危害?从慢性粒细胞白血病的定义我们可以看出,慢性粒细胞白血病是由很小的病变引起的,即使有微小的疾病残留也能给患者带来严重的后果。微小的疾病残留若不加重视,就像千里之堤溃于蚁穴一样,最终导致CML的复发或进一步恶化,增加治疗难度,严重威胁患者生命。 那么,临床上通常采用什么方法来检测疾病残留呢? 细胞遗传学检测和PCR检测均是临床上常用的疾病残留检测方法,其中细胞遗传学检测需进行骨髓穿刺采集样本,而PCR检测只需抽取外周血就可以进行检测。PCR检测是一种分子生物学技术,能将特定的DNA片段进行扩增,如图所示,一条DNA链经过一个PCR循环变成两条,之后进行2n扩增,直到达到可检测水平,可见,只要有目标基因的存在就可以经PCR检测到。 为什么PCR检测能发现微小疾病残留?运用PCR技术对微量的BCR-ABL融合基因不断地扩增,使其数量被扩大上百万倍,这样就很容易检测到它的存在。我们可以把PCR检测比作一个喇叭,能把很小的声音放大,这样我们就很容易听到。以往的检测技术只能看到比较大的物质,容易漏掉微小疾病残留,而 PCR技术就像一个超级显微镜,能够看得更清楚。而PCR检测操作简单,只需抽取外周血,不需要进行骨髓穿刺。由于PCR检测操作简单、灵敏度高,检测结果易标准化,国际上已将定期进行PCR检测作为CML治疗的标准监测手段,有助于早期监测疾病缓解或进展。如何规范地做PCR监测?治疗开始之前检测一次;之后每3个月检测一次;根据每次检测结果调整治疗方案,使疾病残留控制在0.1%之下;此后应每6个月检测一次。为了更轻松简便的监测慢粒治疗效果,应选择定期PCR监测!2014年02月28日 7961 1 2
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