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刘贵中副主任医师 天津市津南医院 泌尿外科 男性生育知多少计划生育已成为过去，晚婚晚育已不适用于当今社会，而优生优育则是每个家庭的憧憬与向往，自然妊娠则是优生优育的前提和首选，但并非天随人愿，各种因素影响着男性生育，很多育龄家庭难以达到自然怀孕，据统计不育症了全世界15%的育龄夫妇生育。 一、自评自测项目1.阴茎：成年人阴茎勃起长度≥10cm，具有良好的性欲和勃起功能，能够完成性生活和阴道内射精；2.睾丸附睾：双侧睾丸饱满等大，体积＞10ml，触诊圆润光滑，双侧附睾无肿胀压痛；3.适宜的同房频率：保证每周2～3次或每个月平均8～10次性生活（图1），每个月的自然妊娠率可达15～20%，健康夫妇半年左右可以自然妊娠。 二、男性不育的检查项目男性不育是夫妇同居一年或以上，没有采取任何避孕措施，由于男方因素，造成女方不孕的情况，建议男科积极就诊。1.内外生殖器结构（1）体检了解男性性征：胡须、喉结、阴毛、阴茎、睾丸、附睾、输精管等性征发育情况；（2）生殖系统超声：了解精囊腺、前列腺和睾丸附睾的结构，初步评估生殖系统通畅性和结构；2.生殖系统功能（1）性功能评估：阴茎勃起硬度、同房频率、成功率和满意度等；（2）生殖激素：卵泡刺激素、黄体生成素、睾酮、泌乳素、雌二醇，评估睾丸的内分泌功能和生精能力；（3）精液常规和精子形态：精液量、PH值、液化时间、黏稠度、精子密度、精子活力（向前快速运动的精子百分比）、精子形态；（4）精子核DNA碎片分析（DFI）：DFI是精子内部的遗传物质的完整性，影响精液质量、自然妊娠率、体外受精成功率及胚胎稳定性，与胎停育和流产率关系密切；（5）外周血染色体核型分析和Y染色体微缺失检查：适用于无精子症、严重少精子症以及女方反复流产及胎停育；（6）精浆微生物及细菌感染指标：支原体、衣原体、淋球菌等，评估病原微生物对精子发生的影响；（7）精液脱落细胞学分析：精液脱落的生精细胞客观的评估睾丸的生精潜能，适用于梗阻性无精子症（OA）和非梗阻性无精子症（NOA）鉴别，预测促生精治疗的有效性和NOA显微取精成功率；（8）睾丸穿刺病理检查：粗针穿刺取出少许睾丸组织病理切片组织学观察，了解睾丸生精的状况，但仅反应所检组织用以推测睾丸的生精功能；（9）影像学检查：垂体MR了解垂体结构，除外垂体器质性病变，适用于低促性性腺功能减退症。（10）基因测序：适合于有家族性基因遗传疾病或先证者致病基因突变致病者。三、男性不育的临床治疗（一）药物治疗根据生殖激素水平调控性腺轴，选择氯米芬、他莫昔芬、来曲唑、hCG、hMG等。1.氯米芬和他莫昔芬氯米芬和他莫西芬属同类药物，是雌激素受体调节剂，能拮抗下丘脑和垂体的雌激素受体，干扰内源性雌激素的负反馈，调控性腺轴，影响睾酮及雌激素水平，促进精子发生；2.来曲唑来曲唑是芳香化酶抑制剂，芳香化酶存在于脂肪组织、肝脏、睾丸、皮肤和脑组织中，芳香化酶抑制剂可以抑制雄激素转化为雌激素，利于生精；3.hCG和hMGhCG2000~5000IU联合hMG75~150IU，肌肉注射，每周2次，增加精子浓度，提高自然妊娠，特别适用于低促性性腺功能减退症患者；（二）手术治疗1.解除精道梗阻显微镜下输精管吻合术、显微镜下输精管附睾吻合术（图4）、精囊镜探查治疗术、精囊囊肿或前列腺囊肿开创术等；2.无精子症（1）睾丸穿刺术：适用于梗阻性无精子症者；（2）显微镜下睾丸切开取精术：适用于睾丸生精功能障碍者。 （三）辅助生殖技术1.辅助生殖改善男性生育根据精子检查情况选择自然妊娠（NP）夫精人工授精（IUI）或试管婴儿（IVF），无精子症选择睾丸显微取精或供精人工授精；2.染色体异常与遗传学咨询染色体异常进行必要的遗传学咨询，常染色体显性遗传或性染色体连锁遗传等遗传概率高，应选择PGT预后后代垂直传播，常染色体隐性遗传，查女方若携带致病基因，可以选择PGT。 刘贵中，天津大学津南医院泌尿外科，副主任医师，医学博士,天津市康汇医院泌尿男科负责人。现任《中国性科学》杂志编委，《男人健康之路》主编，《现代男科学临床聚焦（第二版）》副主编，“泌尿外科学习联盟”通讯编委，天津市性科学协会男科分会副主任委员，天津市性科学协会男性生殖医学分会副主任委员，中国性学会私密整形与产业分会常务委员，河北中医药学会男科专业委员会常务委员，天津市医学会男科学分会委员，中国性学会性医学分会委员，天津市中西医结合学会生殖与性医学专业委员会委员，参与编撰中华医学会《男科疾病诊断治疗指南（2022版）》，撰写医学著作4部，发表核心论著30余篇。01月12日
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陈善闻副主任医师 复旦大学附属华山医院 泌尿外科 随着二孩政策的全面放开，一位45岁的男性咨询我，“男人年纪大了要孩子会不会有什么问题？” 我们知道，女性的生育力受年龄的影响，女性在35岁以后生育能力及身体各项机能开始下降，高龄女性由于受到生物、环境、社会、心理、行为等多种危险因素联合长期作用，怀孕比年轻女性困难许多。即使怀孕，发生出生缺陷等不良妊娠结局及孕期并发症的风险也明显增加。 那么，男性高龄对于生育力有怎样的影响呢？ 在回答这个问题之前，我们需要先弄清一个概念，那就是男性多少岁定义为高龄？女性大于35岁就算是高龄，而男性高龄还没有循证的定义。有研究根据年龄相关精子发生和生育力变化的研究结果，将男性高龄定义为>40岁。对于男性最佳生育年龄的确切数值，目前医学界尚没有统一定论。但总体来说，25岁～35岁男性的生育质量最佳。这并不意味着，其他年龄的男性不能生育，只是上面提到的不良事件的发生风险会高一些。随着年龄的增加，男性的精子质量及生育力都会下降，而后代出现异常的风险随之升高。虽然年龄对男性的影响没有女性那么明显，但我们还是应当重视这个问题。 孕育一个生命，男性的任务绝不仅仅是使爱人怀孕就大功告成了。简单来说，“怀得上”“保得住”和“生得好”这三个重要阶段都与男性的生育质量息息相关。 一．“怀得上”男性比女性有更明显的生理优势。女性可用卵子只有三四百颗，一旦卵巢储备不足就再也难以自然怀孕，而男性的睾丸在一生之中都在源源不断地制造精子。有研究发现，即使到了八九十岁，男性也能有一定数量和活力的精子。但男性的精液质量会随着年龄的增加而逐渐下降，这样女性受孕的概率就会大打折扣。特别是在现代社会，环境污染、食品安全问题、工作生活压力大，以及生育年龄推迟，均会导致男性的精子数量和活力明显降低。 1.生育力下降 研究显示，男性年龄的增加与使女性受孕所需时间和妊娠率降低有关。40岁以上男性使女性在12个月内受孕的可能性比30岁以下男性低30%以上（已校正女性年龄）。对于45岁及以上的男性来说，其使女性受孕所需时间是25岁以下男性的5倍。另外一项针对宫腔内人工受精的研究，发现丈夫年龄是引起妊娠概率降低的最主要因素。2023年1月发表在《自然-生态与进化》上的一项研究表明，包括人类在内的诸多物种中，男性也有最佳生育年龄！研究者发现最终老年果蝇的精子细胞中有40%发生了突变，而年轻果蝇中的精子细胞中只有8%发生了突变。2.性功能和性生活频率下降 随着年龄的增长，男性的性功能下降，更可能出现阴茎勃起功能障碍等性功能障碍，性生活频率也会明显下降。性功能及性生活频率是影响受孕所需时间和妊娠率的重要因素。啪啪啪的少了，怀孕的概率自然下降了。不过，这方面的改变并不影响精子，如果实在不能完成任务还可以借助辅助生殖技术来怀孕。 二．“保得住”有些男性朋友认为，女性怀上后男性就万事大吉了，胎儿能不能“保得住”就是女性的肚子争不争气了。 其实，现代医学中越来越多的证据表明，胚胎的发育质量，也就是能不能“保得住”的问题，与男性的精子质量关系非常密切。 精子数量多、活力好，只能保证的是受孕概率高。而精子还有一个非常重要的指标叫精子DNA碎片率。精子DNA也就是遗传物质破碎得特别严重时，胚胎停止发育、流产的发生率就会大大升高。在门诊，经常能遇到因为男性精子DNA碎片率高，而导致爱人反复胎停、流产的病例。 精子DNA碎片率除了与环境污染、吸烟等不良习惯相关外，年龄也是一个非常重要的影响因素。 一项流行病学调查研究发现，男性超过40岁，精子DNA碎片率高的风险就会明显增加。此外，能不能“保得住”还和男性的染色体、感染以及免疫状态等有着密切关系。 高龄父亲会增加胎儿流产、死胎、早产、死产的风险。2021年5月发表在《柳叶刀》上的一篇文章，把40岁以上男性列为流产的独立危险因素。去年11月，《人类生殖医学前沿》上发表的一篇文章汇总了父亲年龄与流产有关的证据，表明当男性年龄超过40岁后，无论孕妇是否年轻，发生自然流产的风险都会显著增加；妊娠32周以前早产的危险性也更高，而且随着男性年龄的增加，这两种风险也会水涨船高。2018年11月《英国医学杂志》上也有研究指出，父亲年龄越大，新生儿早产风险越高，出生体重越低，窒息程度越高。 三．“生得好”这个问题也与男性生育年龄有着很大关系。以往观点认为，女性生育年龄大，“高龄”产妇会影响胎儿的健康和质量。然而最近国际权威期刊《英国医学杂志》指出，父亲年龄越大，新生儿早产风险越高，出生体重越低，新生儿Apgar评分越低。男性年龄超过45岁，新生儿早产的风险增加14%，癫痫的发生率增加18%。 人们常说“老来得子”是一种福气，但研究显示，男性生育年龄越大，可能会遗传给孩子更多的突变基因，后代的胚胎非遗传性基因突变数量越多，罹患自闭症、精神分裂症等疾病的风险也越高。背后原因是老年个体在精子发生过程中无法清除突变以及细胞突变增加。 《自然生态与进化（Natureecology&evolution）》刊发的一项研究显示，在包括人类在内的诸多物种中，更年长的父亲往往会遗传更多的新发突变给后代。2022年7月发表在《细胞发现》上的一项研究表明，母亲怀孕时父亲的年龄越大，后代罹患自闭症、精神分裂症、双相情感障碍等精神类疾病的风险会增高。父亲生育年龄增加10岁，子女患自闭症的风险增加21%。一项纳入了超过13万对夫妻的研究，发现与生育年龄不到30岁的男性相比，40岁以上男性生育的子女患自闭症谱系障碍的风险升高4.75倍。其他研究也表明，高龄父亲会增加后代罹患先天性心脏病、癫痫、先天性唇腭裂、先天性髋关节脱位、心室和房间隔缺损、动脉导管未闭的风险。而且随着父亲年龄的增长，后代罹患这些疾病的风险进一步上升。 至于开篇中那位45岁的男性如果想要孩子，还要评估女方的生育力，因为女性的年龄在生育中是更加重要的影响因素。男性生育年龄偏高不仅会导致怀孕概率降低，还会影响胚胎发育异常、后代健康风险等各方面，因此，男性备孕也要“趁早”。 参考文献[1]TorielloHV,MeckJM,ProfessionalPracticeandGuidelinesCommittee.Statementonguidanceforgeneticcounselinginadvancedpaternalage.GenetMed2008;10:457.[2]RamasamyR,ChibaK,ButlerP,LambDJ.Malebiologicalclock:acriticalanalysisofadvancedpaternalage.FertilSteril2015;103:1402.[3]FordWC,NorthK,TaylorH,etal.Increasingpaternalageisassociatedwithdelayedconceptioninalargepopulationoffertilecouples:evidencefordecliningfecundityinoldermen.TheALSPACStudyTeam(AvonLongitudinalStudyofPregnancyandChildhood).HumReprod2000;15:1703.[4]HassanMA,KillickSR.Effectofmaleageonfertility:evidenceforthedeclineinmalefertilitywithincreasingage.FertilSteril2003;79Suppl3:1520.[5]MathieuC,EcochardR,BiedV,etal.Cumulativeconceptionratefollowingintrauterineartificialinseminationwithhusband'sspermatozoa:influenceofhusband'sage.HumReprod1995;10:1090.[6]WuS,WuF,DingY,etal.Advancedparentalageandautismriskinchildren:asystematicreviewandmeta-analysis.ActaPsychiatrScand2017;135:29.[7]ReichenbergA,GrossR,WeiserM,etal.Advancingpaternalageandautism.ArchGenPsychiatry2006;63:1026.2023年11月09日84
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王彬副主任医师 龙马潭区人民医院 外科 不射精症是指阴茎能正常勃起和性交，但是不能射出精液，或是在其他情况下可射出精液，而在阴道内不射精，因此无法达到性高潮和获得性快感。正常射精是一个复杂的生理过程，是由神经系统、内分泌系统和泌尿生殖系统共同参与的复杂生理反射过程，如果该过程的任一环节发生功能或器质性障碍，均可导致不射精症。不射精症会引起男性不育症，影响夫妻感情，甚至导致家庭破裂。常见病因与精神心理因素、性疲劳、神经系统病变等有关常见症状性交时阴茎勃起能维持较长时间，但不能达到性高潮，无射精动作病因临床表现检查诊断治疗预后预防病因在性交时性器官（主要是阴茎头部）感受性冲动，通过传入神经到脊髓泄精中枢和射精中枢，再通过传出神经支配效应器（输精管、精囊、壶腹、膀胱颈及前列腺），诱发射精并伴随快感。这种射精反射受到大脑的控制。如果射精通路任一环节发生功能或器质性障碍，均可导致射精障碍。1.功能性不射精（1）精神心理因素为常见原因。如对配偶不满意、夫妻关系不协调、思想压力大、性生活环境不佳等，均可使男方对性生活采取克制态度，长此以往会导致不射精症。（2）性知识缺乏夫妻双方缺乏性知识，不知道如何性交，或者对性有恐惧心理（如女方害怕妊娠或疼痛）而限制男方大幅度、快速抽动，使男方不能达到射精的阈值导致不射精症。（3）性疲劳或射精衰竭性交或手淫过频容易造成脊髓射精中枢功能紊乱，引发不射精。（4）长期手淫长期手淫者可能会引起不射精症。由于手淫时的性刺激强度多超过性交时的强度，射精中枢习惯于手淫的强烈刺激，可能在性交时达不到射精阈值。另一方面，由于传统观念的影响，手淫者通常有负罪感和羞耻感，也会对射精起抑制作用。2.器质性不射精（1）神经系统病变与损伤如大脑侧叶病变、脊髓损伤，会引起不射精症。（2）医源性因素如胸腰交感神经切除术、腹膜后淋巴结清扫术都能损伤神经，引起不射精。（3）泌尿生殖系统局部病变如精阜肥大、包茎或伴有包皮口狭窄的包皮过长、阴茎外伤、硬结、瘢痕、纤维化、严重尿道下裂等可引起不射精。（4）内分泌异常糖尿病、垂体功能低下、甲亢等可引起射精障碍。（5）药物性因素抗高血压药、镇静安定药物或肾上腺素阻滞剂等，以及长期酗酒或吸食毒品，都会诱发不射精。临床表现性交时，患者的阴茎勃起能维持较长时间而不疲软，但不能达到性高潮，没有射精动作，也没有精液排出体外。根据患者平时有无遗精和通过手淫刺激能否射精，可将不射精症分为功能性不射精和器质性不射精。功能性不射精症约占90%，患者性交时无精液排出体外，而平时手淫时可射精或非性生活时遗精。器质性不射精症在任何情况下都不排精，可以伴有与原发疾病相应的症状体征等。检查包括性心理评估、血糖、内分泌激素测定、射精后尿液分析、尿流动力学检查，必要时可行经直肠超声、膀胱镜以及CT检查等。诊断不射精症的诊断主要依据患者的病史，诊断比较容易。结合体格检查和上述特殊检查结果，多可明确病因。该病要与逆行射精、男性勃起功能障碍进行鉴别。治疗治疗不射精症主要分为心理及性教育治疗、性行为治疗、药物治疗、物理治疗（机械或电刺激诱发射精）、手术治疗以及中医治疗等方法。对于有明确病因引起者，及时治疗原发病是治疗的首要因素。1.心理及性教育治疗主要用于功能性不射精者。在治疗这一类患者时，要向男女双方同时传授性器官解剖、生理常识和性反应知识，并注意性交姿势、方法，消除错误的思想观念，协调夫妻关系。女方要配合男方，帮助男方消除性焦虑，使男方在充分放松和充满激情的心理状态下性交，加强刺激强度，使阴茎能接受更多的性刺激，从而达到治疗的目的。2.性行为治疗主要是通过性感集中训练，使患者逐渐适应、熟悉性交过程，提高患者对性反应的自身感觉，充分享受性交的快感，减轻对性交的焦虑和恐惧。另外，为了加强对阴茎的刺激，可以通过事前手淫、调整性交频率和时间、改变体位、男方插入后女方收缩会阴肌群等，进一步诱导射精。3.药物治疗用于治疗不射精症的药物种类较少，并且疗效在国际上尚存在争议。临床发现，口服左旋多巴、麻黄素等有促进射精作用，但高血压、冠心病、甲亢病人禁用。最新研究发现口服米多芬（Midodrine）后超过50%的患者可出现射精。4.物理治疗主要包括机械和电刺激诱发射精。物理治疗联合辅助生殖技术，是治疗因不射精症引起不育患者的有效方法。5.手术治疗主要是针对阴茎本身疾病，如伴有包皮口狭窄的包皮过长和包茎患者，可采用手术治疗，切除包皮显露龟头可增加其对刺激的敏感性，有利于射精。6.中医治疗中药治疗和针灸治疗对不射精症有一定的效果，目前临床上多将中医治疗作为一种辅助手段。预后功能性不射精症大多是由于精神心理因素导致，经积极治疗可以痊愈，预后好。器质性不射精症多由原发疾病所致，预后一般较差。预防预防本病的发生，应该注意以下几点：1.调节情志，男女双方要互相理解、关心、体贴，避免不良精神刺激，保持心情舒畅。2.学习科学的性知识，掌握性技巧。3.性生活时双方密切配合，不能互相责怪，防止性交中的精神过度紧张。避免过频的性生活和手淫。4.避免使用可导致不射精的药物。5.积极治疗原发疾病。阴茎异常者可尽早行手术治疗。2023年11月07日150
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李铮主任医师 上海市第一人民医院（北部） 男科 撰文：白昊威许俊伟李铮“阻滞型”精子发生障碍:一分为三,分型治疗一、精子发生精子发生是指精原干细胞经过一系列复杂有规律的分化过程变形成为精子的过程，主要分为三个连续阶段：精原干细胞的自我更新和增殖分化、精母细胞减数分裂与精子形成，其中任何一个环节出现严重异常均会导致精子发生障碍，从而引发男性不育。二、精子发生障碍1985年，英国布里斯托大学HULL等提出精子发生障碍，简称生精障碍。这是一种严重的生育障碍临床疾病。1993年，“WHO男性不育标准化检查与诊疗手册”指出生精障碍存在显著异质性，即生精障碍患者睾丸内少数生精小管可有“局灶型”正常精子发生。2007年，美国康奈尔大学PeterNSchlegel提出生精障碍“阻滞型”的概念，这类患者临床特征为“均一性睾丸生精阻滞”，且FSH水平正常，多与遗传变异相关。2022-2023年李铮团队提出生精障碍是一种临床综合征，即精子发生障碍（生精障碍）是由环境、遗传、内分泌、炎症、免疫、不良生活方式等因素独立或交互影响，损伤生精细胞与生精微环境，导致生精细胞自我更新、增殖与分化障碍的临床综合征，临床表现为非梗阻性无精子症、隐匿精子症或严重少弱畸精子症（其精子浓度一般小于5×106/ml，伴有弱精子症或畸形精子症)。目前我国已有高达500万生精障碍患者，这些患者仍面临诊断困难、病因不明、治疗效果欠佳、尚无规范统一的临床分型诊疗体系等一系列问题，严重影响男性生殖健康，一直是男科学领域的热点和难点。亟需通过临床表型不同将生精障碍患者分型细化，建立针对性临床诊疗体系，取得更好的治疗效果。 近期，上海交通大学医学院附属第一人民医院李铮教授团队针对“阻滞型”精子发生障碍的遗传学及其诊疗研究进展的述评发表于中文核心期刊《陆军军医大学学报》 李铮团队基于9615例生精障碍患者临床样本库及504例家系样本库，综合考虑患者的生精情况，从临床表型、发病原因、发病过程、治疗及预后五个维度创新性提出将生精障碍分为3种亚型：①生精小管形态各异，多数小管无精子仅孤立小管有精子的“局灶型”；②生精小管形态相近，生精细胞分化阻滞于精母细胞与精子细胞的“阻滞型”；③生精小管破坏或萎缩，仅存支持细胞或偶见精原细胞的“衰竭型”。三、“阻滞型”精子发生障碍在临床工作中有一类特殊的生精障碍患者：其精液中往往未见精子，睾丸体积及性激素检查相对正常，回顾病史无明显导致无精子症的病因，常规药物治疗效果欠佳。该类患者最终接受显微取精手术治疗，术中切开睾丸发现其生精小管粗细均一，无明显生精灶存在。术后睾丸组织病理学表现为生精小管管周细胞、间质细胞、管腔内支持细胞及精原细胞均正常，但未见精子。管腔内可见大量精母或精子细胞，生精过程停滞。该类生精障碍患者目前临床尚无规范统一的分类，无法进行系统性诊疗。因此，根据该类患者精子发生过程停滞的特点，本团队从临床表型提出“阻滞型”精子发生障碍的概念：“阻滞型”生精障碍患者病史排除腮腺炎睾丸炎、疝气手术史等既往能够导致无精子症的病因、体格检查睾丸体积12～15mL、性激素检查结果均处于参考值范围内、术中可见粗细均一的生精小管，术中镜检所获睾丸组织未见精子，可见较多生精细胞。术后病理学检查睾丸组织染色后未见精子，可见较多生精细胞，术后病理Johnsen评分4～7分。本团队前期研究发现，约60%的“阻滞型”生精障碍患者可以发现其遗传学致病因素。目前，探究精子发生障碍遗传病因学的方法主要有染色体核型分析、全外显子测序及染色体微阵列等。主要涉及 DSB重组修复相关基因（DMC1、SHOCI、TEX14、MEIl、MSH4、MSH5等）；联会复合体相关基因（SYCE1、SIX6OS1、SYCP2等）；染色体动态变化相关基因（STAG3、CCDC155、TERB1、TERB2等）；此外，MAST2、MYRIP、LRRC4C 杂合拷贝数变异和 SYCE1的纯合拷贝数变异，也会导致精子发生障碍。染色体核型异常、AZFb区和AZFb+c区完全缺失也可导致”阻滞型”精子发生障碍。总结如下（红色标注及下划线基因为本团队既往报道）。 目前，对大多数生精障碍患者仍缺乏有效治疗手段，即使依托睾丸取精和辅助生殖技术，多数患者往往助孕失败，只能借助捐献者的精子生育子代。究其根本原因，是由于当前仍缺少持续高效恢复精子发生的治疗方法。四、“阻滞型”生精障碍新疗法针对以上挑战，结合“阻滞型”生精障碍遗传病因学诊断率高的特点，本团队在阐明“阻滞型”生精障碍新致病机理的基础上，正在探究芳香化酶抑制剂疗法和体内外复合靶向递送生精障碍治疗新技术，力求利用新型治疗技术恢复生精功能。1、芳香化酶抑制剂疗法芳香化酶抑制剂可以抑制雄激素向雌激素的转化，解除雌激素对下丘脑和垂体的过度抑制，增加卵泡刺激素和黄体生成素分泌，进而促进生精障碍患者精子发生。针对“阻滞型”生精障碍患者，本中心目前已有一例患者接受芳香化酶抑制剂治疗后成功出现精子。因此，运用包括芳香化酶抑制剂在内的新辅助内分泌序贯疗法进行多中心有效性及安全性研究有望实现“阻滞型”生精障碍的治疗，突破治疗瓶颈。内分泌药物与芳香化酶抑制剂可以使部分阻滞型患者出现精子，经辅助生殖技术生育子代。对该类患者推荐实施显微小切口取精或切除组织送病理活检，术中必须注意严密止血。不推荐常规实施显微取精术。2、mRNA靶向递送疗法模式动物表明，经CRISPR实施基因治疗，生精障碍大鼠恢复精子发生，可生育子代。2023年报道基于纳米脂质体颗粒（LNP）技术，递送mRNA模式动物恢复精子发生，为“阻滞型”生精障碍治疗带来曙光。结合“阻滞型”生精障碍遗传病因学诊断率高的特点，本团队在阐明“阻滞型”生精障碍新致病机理的基础上，探究体内外复合靶向递送生精障碍治疗新技术，通过优化既有ｍＲＮＡ序列和元件的设计方法，开发新型靶向递送模块，实现脂质纳米颗粒（ＬＮＰ）及外泌体为载体的ＲＮＡ体内外复合靶向递送，结合本团队所特有的单根生精小管体外培养以及输出小管显微注射技术实现体外生精小管靶向治疗，力求恢复生精功能获得精子。五、“阻滞型”生精障碍诊疗展望为了完善“阻滞型”生精障碍的分型标准和治疗方案，本团队进一步收集病史、进行专科体检、辅助检查、手术资料、病理图片等数据，结合人工智能进行综合分析，建立一个精准的多元诊断技术体系。根据此诊断筛查“阻滞型”生精障碍患者，同时结合全外显子测序、染色体微阵列、染色体核型分析等技术从染色体异常、拷贝数变异和单核苷酸突变多个角度筛选和分析“阻滞型”生精障碍的遗传病因学因素，并建立遗传筛查组套，力争尽早进行明确的诊断，同时为临床治疗提供靶标，从而提出有效安全的治疗策略，制定完整的诊疗路径，最大限度地挽救"阻滞型"生精障碍患者的生育能力。参考文献[1]HULLMG,GLAZENERCM,KELLYNJ,etal.Populationstudyofcauses,treatment,andoutcomeofinfertility[J].BrMedJ(ClinResEd),1985,291(6510):1693-1697.DOI:10.1136/bmj.291.6510.1693. 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李国华副主任医师 上海市第一妇婴保健院 生殖免疫科 男性有生育年龄限制吗？在上一期分享我们聊了女性生育的年龄限制，那么男性是否也有生育年龄的限制呢？答案是肯定的。男性最佳生育年龄为30到35周岁，40岁以上的男性生育能力相对于25岁的年轻小伙子至少下降一半。根据大数据调查，我国不孕不育的发病率已经从过去的12%上升至18%，也就是说，100对夫妻中可能有18对存在不孕不育，而其中有一半是因为男方的因素所导致的。由于***的质量随着男性年龄的增加而逐渐的下降，有研究发现，35岁以上的男性***治疗跟25岁男性相比是明显下降的，而精子碎片率。 明显升高，因此，不仅仅是妻子怀孕的概率明显下降，妻子怀孕以后胚胎停止发育，自然流产的风险呢也是逐渐上升的。判断男性生育功能不仅仅要看小蝌蚪的数量，还要看小蝌蚪的质量，包括有小蝌蚪的活力、畸形率等等，还有一个重要的指标就是精子DNA碎片。精子DNA碎片是指精子在形成的过程当中，受到了某些有害因素的影响，使精子DNA完整性被破坏，从而产生了碎片不良的环境，比如泡热水澡、泡温泉、洗桑拿浴、睡电热毯，长期的开车等，导致阴囊局部的温度升高，长期吸烟、饮酒也可能引发小蝌蚪病，Na的断裂和破碎导致精子碎片增高。2023年07月19日157
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李朋副主任医师 上海市第一人民医院（北部） 男科 多一条“X”的那些事儿●前言●克氏综合征发病率约1/600，男性不育中最常见的染色体异常。常见核型为47,XXY，46,XY/47,XXY（10%），也可见48,XXXY;49,XXXXY等。●1、什么是克氏综合征？●克氏综合征是由于父源或者母源姐妹染色单体减数分裂（第一次或者第二次）时不分裂造成的，其中50%来自父亲，50%来自母亲。克氏征患者的血清睾酮水平青春期发动时开始升高，中期便下降，成年后常处于偏低水平。所以常有性腺机能减退症状如：体毛稀疏、性欲下降、勃起功能障碍、不育等。●2、克氏征体征及症状●克氏征典型体征：四肢修长，男性乳房发育，小睾丸等。其实，部分患者可能伴有语言障碍、认知障碍、行为或心理障碍等。具体症状及发病率见图：其实，克氏综合征表现多样，男性不育只是其中的最常见一种表现而已。克氏综合征可能实际发病率较高，而目前诊断率低，据估计只有25-35%得到诊断；临床表现差异较大，多在成年得到诊断，可能已经错过最佳治疗时机；建议早诊断、早治疗，改善生活质量。●3、治疗原则●非生育疾病主要通过雄激素替代治疗为主；生育问题主要药物治疗，显微取精术/辅助生殖技术助孕。克氏综合征常导致NOA，少数患者精液中可见极少量精子；在NOA中，11%为克氏综合征。上图中白色饱满的生精小管，就是含有精子的正常生精小管。克氏综合征NOA患者国内睾丸取精术精子获得率为30-50%，通过辅助生殖技术可生育正常子代。●4、何时手术●何时手术最好，成年，还是青少年？近些年，对于克氏综合征患者何时取精，争议较大，有些专家推荐手术年龄为15-30岁，有些专家认为35岁。然而，研究发现青少年睾丸显微取精术精子获得率并未优于成年睾丸显微取精术；并且青少年期手术失败对于患者及其父母造成巨大压力。因此，我们建议成年后行显微取精术联合辅助生殖技术助孕。●5、总结●克氏综合征发病率高，但诊断率低，应引起高度重视；克氏综合征可导致发育障碍、认知障碍、雄激素缺乏、男性不育、勃起障碍和代谢综合征等疾病；生育问题采取药物治疗，显微取精术/辅助生殖技术助孕；药物治疗包括芳香化酶抑制剂、雌激素受体拮抗剂、促性腺激素可用于调整睾酮水平；克氏综合征终身健康与子代健康需要进一步研究。2016年3月-2020年12月，我们上海市一男科共收治134例非嵌合型克氏综合征患者，行睾丸显微取精术，睾丸显微取精术精子获取率51.49%（69/134）。获得精子冷冻保存，或者直接进行单精子卵细胞注射。冷冻片法稀少精子冷冻，可提高精子冷冻效率，并可避免当取精失败时不必要的女方促排卵。目前，取精并冻存成功的患者中，已有70%的家庭通过显微取精→冻精→试管婴儿方案生育亲生子代，还有部分患者正在进行试管婴儿；也有部分患者尚未开始试管周期，精子仍然冷冻中。作者简介：美国康奈尔大学威尔医学院访问学者，中国医师协会男科分会首届十大中青年男科医师，亚洲男科学会男性不育专业委员会副秘书长,中国医师协会生殖医学分会青年委员，中国医师协会男科与性医学分会男性性心理疾病专业委员会委员兼秘书，中国医师协会男科与性医学分会青年委员，上海市医学会男科学分会青年委员兼秘书，上海市医学会男科学分会男性不育学组副组长。2012-2021上海男性不育显微外科培训班负责人。主要从事诱导多能干细胞向精子诱导分化和男科显微外科治疗等研究。门诊时间：周五下午男科专家门诊门诊地点：上海市武进路85号门诊5楼51诊室2023年05月30日273
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陈善闻副主任医师 复旦大学附属华山医院 泌尿外科 在思想和经济发展都比较落后的旧社会，传宗接代、养儿防老是老辈人常挂在嘴边的，在那个年代为了生儿子不少家庭兄弟姐妹都很多，但变相的可以说明在那个年代生育并不是一件难事，以至于还出现了“计划生育”的政策。然而随着社会发展需要，现在国家是鼓励二胎、三胎的，但人口还是在逐年下降，这当中除了少数崇尚丁克的人群外，更多的人是在被无法生育所困扰，虽然现在的医学很先进，有很多辅助生殖医学手段，但也并不是所有不育问题都是可以得到圆满解决的。世界卫生组织(WHO)规定，不育症是指正常的一对夫妇有正常的性生活，在没有避孕的情况下，满一年还没有正常的怀孕，临床上就可界定为不育症。导致不育症的因素是和男女双方都相关的，其中男性不育症病因常见的有：少精弱精症、畸形精子症、精索静脉曲张、生殖系统炎症、内分泌紊乱、梗阻性无精症、非梗阻性无精症等。这些是比较常见的原因，然而还有一种叫克氏综合征的疾病，是由于基因问题导致丧失生育功能。什么是克氏综合征？克氏综合征，全称是克莱恩费尔特氏综合征（Klinefelter综合征），是一种性染色体异常疾病，属于罕见病的一种。高中生物课本就告诉我们正常人的染色体有23对共46条，其中男同胞的性染色体由一条X染色体和一条Y染色体组成，故男性的染色体核型是46，XY。如果多了一条X染色体（即47，XXY，也叫克氏综合征），克氏综合征在新生男婴中发病率约在1/1000。常见染色体核型为：47，XXY，嵌合型：46，XY/47，XXY。其原因是克氏综合征的成因是卵母细胞或精原细胞在两次减数分裂形成卵子或精子的过程中性染色体出现“分配不均”，可以是患者父亲的精子核型异常，也可以是其母亲贡献了一枚异常卵。所以克氏患者的父母不要互相责怪。患有克氏综合征的患者有什么生理特征？克氏综合征即先天性曲细精管发育不全综合征，无精子或精子数量明显降低。睾丸体积发育小、血清睾酮水平降低、男子女性化乳房、性腺功能减退、卵泡刺激素FSH和黄体生成素LH水平升高。其中，睾丸、阴茎等生殖器官的异常可以称之为第一性征的异常;除了生殖器官外的男女两性体貌特征的差别称之为第二性征，男性第二性征通常包括毛发浓密、声音浑厚、乳房不发育等，这些特征在克氏综合征患者中可出现异常,即第性征的异常。克氏综合征为什么会让男性不育？男性多了一条X染色体（少数人还多了两条）可不是超市促销买一送一这么简单理解的。克氏的患者在青春期前睾丸中的间质细胞（分泌雄激素）、精原细胞（精子尤其分化而来）、支持细胞（分泌精子调控因子）这三大类重要的功能细胞出现变性凋亡。所以，克氏的朋友到了成年后，除了部分嵌合体（46XY/47XXY）精液中能发现少量精子外，大部分非嵌合的患者（47XXY，48XXXY）精液中都没有精子，自然就无法生育。而且随着睾丸分泌雄激素的间质细胞凋亡，克氏患者的喉结、胡须、睾丸体积等都会发育欠佳。克氏综合征如何治疗？还能生育吗？治疗原则：克氏综合征的治疗原则为早发现，早诊治，及早做染色体检查等相关检查，防止遗漏或延误病情。该疾病不能彻底治愈，但可以通过早期干预缓解病情发展，改善症状。药物治疗：甲基睾丸酮（含服）、丙酸睾酮（肌注）、庚酸睾酮（肌注）等激素类药物；激素替代治疗对促进第二性征发育，使之具男性化体型，提高性功能，改善精神状态以及提高生活适应能力，提高患者的信心等方面均有重要意义，治疗结果小会诱发或加重男性乳腺发育。缺点：1药物作用时间短;2血中雄激素浓度波动大;3药物的肝肾毒性较大，被迫中断治疗的患者较多;5缺乏便利，患者难以坚持长期治疗。十一酸睾酮(TU)：与传统激素治疗相比，其具有下列优点：①药物作用时间长，睾酮迅速增高，用药1周后达峰值，药效达6周以上;②血中雄激素浓度相对平稳，TU维持有效的治疗浓度超过6周(睾酮大于10mmol/L);③不影响肝肾功能;④治疗方便，医生与患者易于接受，也易于长期治疗。雄激素使EPO合成释放增加，促进了造血功能，有助于性腺功能低下患者增强体力和体质，提高生活质量和学习与劳动的能力。但可出现痛性阴茎勃起，水钠潴留或高血压等不良反应。手术治疗：明显乳腺增生患者，应争取行整形术。如保留乳头的切除术或脂肪抽吸术。并发尿道下裂患者行尿道成形术。并发隐睾者如内分泌治疗失败需手术治疗。隐睾的手术年龄以2岁左右最适宜。手术原则为充分游离精索，保存睾丸血液供应，应在无张力的情况下将睾丸放入阴囊底部并加以固定，同时修补腹股沟疝。不育症的治疗：Klinefeher综合征是最常见的男性染色体异常，有严重的精子发生缺陷，典型的就是精液中没有找到精子，但这并不意味着睾丸里就一定完全没有精子。人类睾丸中精子生成的场所是曲细精管，盘绕弯曲被睾丸小叶分隔，正常人曲细精管总长度约2.6米。克氏的患者的曲细精管中某几小段可能仍然残存有生精功能，我们称之为“局灶性”生精，就好比是汪洋大海中散落的几颗珍珠，无比珍贵。在有显微取精技术治疗前，该征患者通常采用供精进行人工授精或领养获得孩子。而随着科技的发展，现在有了睾丸显微取精技术，通过手术显微镜将曲细精管逐层分离观察，有精子生成的小管色泽弹性管径粗细和没有精子生成的小管有细微差别，我们需要在镜下把它们区分出来并尝试找到精子，这比起曾经面对此征毫无希望已然是能看到曙光了。克氏的患者后代会遗传么？如果克氏的患者很幸运能获得精子，那么随之而来的担忧就是：我的染色体有问题，会遗传给孩子么？根据《男性生殖遗传学检查专家共识（2015版）》提供的数据，克氏的患者产生的精子中性染色体核型异常的比例低于5%。所以，如果通过显微取精的方式获得精子，那这些精子中大部分性染色体都是正常的。所以上帝给克氏的患者关了一扇门但还是留了个窗户。当然，产前筛查是必须做的。在孕12-16周时建议做无创基因筛查（检测母血中胎儿游离的遗传物质）能发现大部分性染色体异常，最终确诊的金标准仍然是孕18-20周时行羊水穿刺。目前已知的罕见疾病其实并不少，能治愈的确实非常的有限，但随着医学发展相信这些难题都会慢慢被攻克，而作为医生最感到自豪的就是能帮助更多的罕见病患者从见光明，帮你揭掉生活大大的那个叉（多出的X）。2023年02月26日543
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