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2023年09月16日319
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邱占东主治医师 宣武医院 神经内科 抗二肽基肽酶样蛋白‐6（dipeptidyl‐peptidase‐likeprotein6，DPPX）抗体脑炎是一种由血清和（或）脑脊液中DPPX抗体介导的慢性或亚急性进展性自身免疫性脑炎，由Boronat等[1]于2013年首次报告。临床表现复杂多样，胃肠功能障碍(主要为腹泻)、认知‐精神障碍和中枢神经系统（centralnervoussystem,CNS）过度兴奋为本病的典型表现，可伴发淋巴瘤，影像学多无特异性改变，免疫治疗有效但容易复发[2]。目前全球约有60例左右报道，以美国梅奥诊所的病例数最多[3]，我国共有12例报道（中国大陆11例，台湾省1例），其中1例为抗NMDAR抗体并抗DPPX抗体双阳性脑炎[4]。通常亚急性或隐袭起病，病情进行性加重，起病后8个月达高峰[2]。Mayo2014年的一项研究纳入了20例患者，中位发病年龄为53岁（范围13~75岁），其中男性患者12例，占60.0%[3]；2017年的一项研究纳入39例患者，中位发病年龄为52岁（范围13~76岁），其中男性27例，占69.2%[2]；两项研究均显示男性患者多于女性。临床表现复杂多样，严重腹泻和(或)明显体重下降为最常见前驱症状，67%的患者出现了体重减轻/胃肠道症状、认知‐精神障碍（认知障碍：主要表现为记忆力下降、定向力和执行力障碍；精神障碍：主要表现为幻觉、抑郁和偏执妄想，部分表现为易激惹或缄默）和CNS过度兴奋（包括过度惊骇、肌阵挛、肌强直、震颤、癫痫发作等）三联征[2]。除上述三联征外，约近一半的患者表现为小脑性共济失调，可见步态不稳、构音障碍等症状。累及球部可出现呼吸困难和吞咽困难[3]。因脑干、小脑受累，患者可出现多种眼球异常运动，以眼球震颤最为常见，其次为复视，少数出现斜视性眼阵挛、视野缺损及视物模糊[3,5]。此外，既往文献报道1例患者以神经源性瘙痒为主要症状，皮肤局部治疗无效，而免疫治疗获得缓解[6]。神经源性瘙痒可能与DPPX抗体导致脊髓背角神经元兴奋性增高、进而对触觉和热刺激的敏感性增强有关。部分患者可有感觉迟钝、感觉过敏(触摸痛)和感觉异常[2,7]。失眠最为常见，其次为嗜睡、日间过度睡眠，其他特殊睡眠障碍表现形式还包括周期性肢体抖动睡眠、睡眠呼吸暂停低通气、快速动眼期睡眠障碍等[3]。目前关于DPPX抗体相关脑炎的诊断尚无统一标准。符合以下几个特征，可考虑诊断本病：①隐袭性或亚急性起病，严重腹泻和（或）体重下降、认知‐精神障碍和CNS过度兴奋为主要表现；②血清和(或)脑脊液DPPX抗体阳性；③排除其他可能疾病；④免疫治疗有效。具体诊断标准可以参考《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》的自身免疫性脑炎确诊标准。在抗DPPX抗体脑炎的各项辅助检查中，血清或脑脊液DPPX抗体阳性最具诊断价值。本病需与抗NMDAR脑炎[8,9]、抗IgLON家族蛋白5（IgLONfamilymember5）抗体相关脑病[10]、Whipple病、僵人综合征（stiff‐personsyndrome，SPS）、莫旺综合征（Morvansyndrome）、感染性脑炎、神经系统变性疾病、中毒和代谢性脑病及其他类型自身免疫性脑炎相鉴别。目前抗DPPX脑炎尚无标准治疗方案和管理策略，通常参考其他常见的自身免疫性脑炎的临床治疗策略，主要包括免疫治疗、抗肿瘤治疗、长期治疗和对症治疗。一线免疫治疗包括大剂量皮质类固醇（甲泼尼龙1000mg静脉给药，持续3-5天，随后逐渐减量）、静脉注射免疫球蛋白（0.4g/kg/天，持续5天）和血浆置换。二线治疗包括利妥昔单抗、环磷酰胺、硫唑嘌呤。激素联合静脉注射免疫球蛋白和(或)血浆置换是目前已取得临床共识的治疗方案。对合并肿瘤的治疗同样重要，针对非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病可根据血液科经验实施相应化疗方案。由于激素和利妥昔单抗治疗可能掩盖肿瘤症状，故免疫抑制治疗之前和随访期间行必要的诊断性检查排除肿瘤尤为重要[6]。DPPX抗体相关脑炎易复发，多在免疫治疗药物逐渐减量期间出现[1,2,5]，故在此过程中需要密切关注病情有无波动、加重和复发，并注意加强随访。该病对免疫治疗有反应。HARA等人的研究结果显示，免疫治疗后约60%的患者有中等或明显改善，23%患者出现复发，17%死亡[2]。低滴度抗体和不伴发肿瘤的患者可能有良好的预后[11]。[1]BORONATA,GELFANDJM,GRESA-ARRIBASN,etal.Encephalitisandantibodiestodipeptidyl-peptidase-likeprotein-6,asubunitofKv4.2potassiumchannels[J].AnnNeurol,2013,73(1):120-8.[2]HARAM,ARIÑOH,PETIT-PEDROLM,etal.DPPXantibody-associatedencephalitis:Mainsyndromeandantibodyeffects[J].Neurology,2017,88(14):1340-8.[3]TOBINWO,LENNONVA,KOMOROWSKIL,etal.DPPXpotassiumchannelantibody:frequency,clinicalaccompaniments,andoutcomesin20patients[J].Neurology,2014,83(20):1797-803.[4]田胜,郑合情,刘盼,etal.抗N-甲基-D-天冬氨酸受体、二肽基肽酶样蛋白抗体双重阳性脑炎一例[J].中华神经科杂志,2021,54(03):255-7.[5]MICIELIJA,NEWMANNJ,KASECS,etal.TeachingVideoNeuroImages:Opsoclonusinanti-DPPXencephalitis[J].Neurology,2019,92(19):e2298.[6]WIJNTJESJ,BECHAKRAM,SCHREURSMWJ,etal.Pruritusinanti-DPPXencephalitis[J].NeurolNeuroimmunolNeuroinflamm,2018,5(3):e455.[7]BALINTB,JARIUSS,NAGELS,etal.Progressiveencephalomyelitiswithrigidityandmyoclonus:anewvariantwithDPPXantibodies[J].Neurology,2014,82(17):1521-8.[8]DALMAUJ,ARMANGUÉT,PLANAGUMÀJ,etal.Anupdateonanti-NMDAreceptorencephalitisforneurologistsandpsychiatrists:mechanismsandmodels[J].TheLancetNeurology,2019,18(11):1045-57.[9]BACCHIS,FRANKEK,WEWEGAMAD,etal.Magneticresonanceimagingandpositronemissiontomographyinanti-NMDAreceptorencephalitis:Asystematicreview[J].JClinNeurosci,2018,52:54-9.[10]HEIDBREDERA,PHILIPPK.Anti-IgLON5Disease[J].CurrTreatOptionsNeurol,2018,20(8):29.[11]ZHOUQ,ZHUX,MENGH,etal.Anti-dipeptidyl-peptidase-likeprotein6encephalitis,ararecauseofreversiblerapidprogressivedementiaandinsomnia[J].Journalofneuroimmunology,2020,339:577114.2022年08月31日1233
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章殷希主治医师 浙江大学医学院附属第二医院 神经内科 19岁男性，表现为逐渐加重的疲劳、白天过度嗜睡和头痛2月。患者被注意到有意识模糊、定向障碍和幻觉。查体时患者神志清，能够遵嘱完成简单的任务。但无法流利说话或回答问题，并表现出不受约束的行为（disinhibitedbehavior）。由于患者的脑病表现，行神经影像学检查，结果显示下丘脑、额叶下内侧、扣带回、颞叶内侧和中脑背侧对称性T2WI和液体衰减反转恢复序列（FLAIR）高信号（图1）。（图1：中脑喙侧水平的轴位MRI可见[A]额叶下内侧T2高信号；[B]下丘脑、乳头体[箭]、背侧中脑和导水管周围灰质[]FLAIR高信号；[C]颞叶内侧[箭头]和额叶下内侧[箭]T1增强后强化；侧脑室水平的轴位MRI可见[D]扣带回T2高信号；[E]胼胝体膝部膝FLAIR高信号[箭]；[F]扣带回T1增强后强化[箭]）（图2：胸部CT可见前纵隔中一边界清楚的肿块，提示精原细胞瘤[箭头]）诊治经过：这些发现提示抗Ma2相关脑炎，行血清抗Ma2抗体检测和原发肿瘤筛查。胸部CT显示前纵隔中有一边界清楚的肿块（图2）。抗Ma2抗体阳性。患者接受静脉注射类固醇激素、血浆置换术、静脉注射免疫球蛋白和利妥昔单抗等免疫治疗，但神经系统症状无明显改善。纵隔肿块被切除，组织病理学显示为精原细胞瘤。在12周的随访中，患者的病情没有变化。最终诊断：抗Ma2脑炎讨论：抗Ma2脑炎是一种以边缘叶、间脑和/或脑干功能障碍为特征的副肿瘤性疾病。在大多数患者中，神经影像学可见颞叶内侧、下丘脑和中脑受累。较少见杏仁核、丘脑、基底节、脑桥、前延髓和小脑脚受累。强化通常见于受累区域。即使在不典型的临床表现中，这一组神经影像学发现也是抗Ma2脑炎的特征，应启动针对性的血清抗体检测、原发肿瘤筛查和免疫治疗。在38例患者中，34例（89%）发现肿瘤，18例（47%）位于睾丸内。精原细胞瘤可能出现在睾丸外位置，例如纵隔，需要进一步检查。治疗包括手术和免疫治疗。手术旨在去除原发肿瘤以阻止抗体的产生。免疫治疗旨在减少抗体和炎症。＞50%患者的神经功能缺损通过治疗可有改善或稳定，大多数为合并睾丸生殖细胞肿瘤的患者。对于有脑病的年轻患者，存在抗Ma2脑炎特征性神经影像学表现应启动血清抗Ma2抗体检测、原发肿瘤的筛查和切除以及免疫治疗。参考文献BosemaniT,HuismanTA,PorettiA.Anti-Ma2-associatedparaneoplasticencephalitisinamaleadolescentwithmediastinalseminoma.PediatrNeurol.2014Apr;50(4):433-4.2022年08月24日978
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吴磊主任医师 浙江大学医学院附属第二医院 神经内科 血清抗体阴性自身免疫性脑炎（AE）是指没有任何可识别致病抗体的AE。尽管它是AE的主要亚型，但在临床特征、治疗和预后方面存在许多未被满足的需求。 关于血清抗体阴性的AE的研究目前相对较少，在儿科患者进行的研究发现：与经典的NMDAR相关脑炎相比，抗体阴性AE与较差的认知结果相关；且可能有更严重的神经功能障碍；积极免疫治疗对于获得良好预后至关重要。一项在成人患者进行的多中心研究发现2年预后良好的患者(mRS0-2)比例约为56.5%。其中难治性癫痫持续状态、发病年龄≥60岁、可能的AE（ANPRA亚型）、幕下受累和免疫治疗延迟≥1个月与较差的2年预后有明显相关性。MRI的纵向分析发现小脑萎缩、弥漫性脑萎缩或内侧颞叶萎缩表明预后不佳。关于抗体阴性AE的多中心，多病例数的研究还需要更多临床数据充实，但从目前公布的结果来说，需要临床医生对此有更积极的态度和治疗措施改善患者的长期预后。2022年07月11日1007
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张建昭副主任医师 首都儿科研究所附属儿童医院 神经内科 1、近10%的抗NMDAR脑炎患者在接受一线和二线免疫治疗后效果仍很差。这类患者往往病情更严重，预后不佳，学界将这类脑炎定义为难治性抗NMDAR脑炎（药物抵抗性抗NMDAR脑炎），是导致患者死亡或中枢神经系统后遗症的重要原因。2、治性抗NMDAR脑炎的发生机制可能与浆细胞的持续存在有重要关系。（1）一方面，研究发现难治性抗NMDAR脑炎患者在经过一二线免疫治疗后体内仍持续存在分泌抗NMDAR抗体的浆细胞，而幸存的浆细胞可持续分泌致病性抗NMDAR抗体，导致抗NMDAR抗体持续存在，可能是造成病情迁延不愈的重要原因。（2）另一方面，位于免疫器官中的一些B细胞可逃避利妥昔单抗的作用而存活，这些B细胞可定向分化为不表达CD20的浆细胞。虽然利妥昔单抗是针对CD20分子的单克隆抗体，可直接、高效的去除B细胞，但并不能去除没有表达CD20的浆细胞，且不能去除淋巴组织中的B细胞，因此导致浆细胞持续存在从而分泌大量的致病性抗NMDAR抗体。（3）其他免疫抑制剂也在应用，我们也进行了一些尝试，取得了初步的效果。2022年06月18日607
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2022年04月23日4651
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张建昭副主任医师 首都儿科研究所附属儿童医院 神经内科 1、有人说，病毒性脑炎严重，可以引起严重的脑损伤；有人说，免疫性脑炎严重，很多免疫抑制剂都效果不好。到底哪个厉害？2、答案是：那个都可能会引起严重后果，你可以理解为“五十年河东，五十年河西”、“风水轮流转”。3、病毒性脑炎是指病毒侵犯脑子引起的炎症反应，目前报道的有100多种病毒可以引起脑炎，但需要注意的是，（1）不是所有的病毒都能够查的出来，即使查了脑脊液也不一定能发现病毒，因为这里面涉及的因素很多，比如检查的时机是否在病程急性期；（2）不同的病毒引起的脑炎表现和预后不同，比如单纯疱疹病毒1型、EV71病毒可引起严重的后果，多数遗留后遗症；而许多肠道病毒并不会有后遗症。4、免疫性脑炎是指免疫因素引起的脑部炎症，有的是抗体，比如抗NMDAR抗体脑炎、抗LGI1抗体脑炎等等，有的是T细胞介导。细胞表面抗体引起的免疫性脑炎治疗效果较好，但细胞内抗体免疫性脑炎治疗效果不好，预后差。5、所以，没有哪个更厉害，只是不同种类的脑炎不同表现和预后而已。 张大夫门诊：首都儿科研究所附属儿童医院神经内科，每周三下午特需门诊。张大夫主要治疗疾病：脑炎、发育迟缓、孤独症、多动症、认知障碍、语言发育落后、眼球阵挛-肌阵挛综合征、癫痫。2022年03月08日1931
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周联生主任医师 徐州市第一人民医院 神经内科 88岁老太患了一种怪毛病一天，接到一位朋友的电话，说自己的奶奶得了一种怪病20多天了，主要症状是嘴里有吐不完了粘涎，为了方便接痰，24小时塑料袋不离手，感觉满嘴里都是粘痰，粘在咽喉里，吐不出，吞不下，喝水呛，声音嘶哑，走路不稳，曾先后在本市两家三级医院就诊，做了头颅、颈椎磁共振、胸部CT、抽血液化验等多项检查，诊断为脑干梗塞，输液治疗20多天，不但没有效果，症状还加重了，身体越来越虚弱。家里人认为，老太太这么大年龄，两家大医院都看了，怕是不治之症，打算放弃，拉回老家准备后事。我朋友认为老太除了嘴里有吐不出的粘涎外，头脑清醒，放弃治疗有些不甘心，打电话询问我还有没有好的治疗的方法，以后怎么办想听一听我的意见。我回电话说，通过你说的只能大致了解病情，还不能肯定诊断，更谈不上还有没有好的治疗方法，“看病”需要看人，“说病”不能解决问题，建议与家人商量一下，如同意治疗，就把病人带到我这儿看一下，如果我认为能治，就住院进一步检查治疗；如不能治疗，就拉回家处理后事。通过讨论，家人一致同意带病人来我这里，看看再说。通过询问发病经过，查看病人，感觉患者精气神尚可，搀扶下能行走，声音嘶哑，音量小，进水呛，左耳聋，张口正常，伸舌居中，满口粘涎，成絲状，咽喉部显著，每二三分钟就要吐一次。严格地讲，并不是吐出来的，而是用舌推、挤出来的，24小时都是如此，不能入睡，老人身心疲惫，难已忍受，多次想自杀了结。患者发病前无明显诱因，发病后进行性加重，一周后停止发展，以后基本无变化。结合病史，发病经过，外院的检查结果，按脑干梗塞治疗无效，考虑为真性球麻痹，原因可能与免疫性炎性有关，诊断为免疫性脑干炎，建议住院进一步治疗。入院后制定了治疗免疫性脑干炎的方案，静脉输液、配合针炙、理疗等康复措施。次日早查房，病人及家人都说治疗有效果了，粘涎分泌少了，吐起来也利落了，20多天来第一次睡了3个小时的觉，继续按原方案治疗，2周后病情明显好转，出院带药，回家继续巩固治疗，一月后复诊，症状完全消失。家人没想到88岁老人得了这种怪病还能完全恢复，真是奇迹，特送一面锦旗表示感谢。2021年09月24日517
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