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章殷希主治医师 浙江大学医学院附属第二医院 神经内科 19岁男性，表现为逐渐加重的疲劳、白天过度嗜睡和头痛2月。患者被注意到有意识模糊、定向障碍和幻觉。查体时患者神志清，能够遵嘱完成简单的任务。但无法流利说话或回答问题，并表现出不受约束的行为（disinhibitedbehavior）。由于患者的脑病表现，行神经影像学检查，结果显示下丘脑、额叶下内侧、扣带回、颞叶内侧和中脑背侧对称性T2WI和液体衰减反转恢复序列（FLAIR）高信号（图1）。（图1：中脑喙侧水平的轴位MRI可见[A]额叶下内侧T2高信号；[B]下丘脑、乳头体[箭]、背侧中脑和导水管周围灰质[]FLAIR高信号；[C]颞叶内侧[箭头]和额叶下内侧[箭]T1增强后强化；侧脑室水平的轴位MRI可见[D]扣带回T2高信号；[E]胼胝体膝部膝FLAIR高信号[箭]；[F]扣带回T1增强后强化[箭]）（图2：胸部CT可见前纵隔中一边界清楚的肿块，提示精原细胞瘤[箭头]）诊治经过：这些发现提示抗Ma2相关脑炎，行血清抗Ma2抗体检测和原发肿瘤筛查。胸部CT显示前纵隔中有一边界清楚的肿块（图2）。抗Ma2抗体阳性。患者接受静脉注射类固醇激素、血浆置换术、静脉注射免疫球蛋白和利妥昔单抗等免疫治疗，但神经系统症状无明显改善。纵隔肿块被切除，组织病理学显示为精原细胞瘤。在12周的随访中，患者的病情没有变化。最终诊断：抗Ma2脑炎讨论：抗Ma2脑炎是一种以边缘叶、间脑和/或脑干功能障碍为特征的副肿瘤性疾病。在大多数患者中，神经影像学可见颞叶内侧、下丘脑和中脑受累。较少见杏仁核、丘脑、基底节、脑桥、前延髓和小脑脚受累。强化通常见于受累区域。即使在不典型的临床表现中，这一组神经影像学发现也是抗Ma2脑炎的特征，应启动针对性的血清抗体检测、原发肿瘤筛查和免疫治疗。在38例患者中，34例（89%）发现肿瘤，18例（47%）位于睾丸内。精原细胞瘤可能出现在睾丸外位置，例如纵隔，需要进一步检查。治疗包括手术和免疫治疗。手术旨在去除原发肿瘤以阻止抗体的产生。免疫治疗旨在减少抗体和炎症。＞50%患者的神经功能缺损通过治疗可有改善或稳定，大多数为合并睾丸生殖细胞肿瘤的患者。对于有脑病的年轻患者，存在抗Ma2脑炎特征性神经影像学表现应启动血清抗Ma2抗体检测、原发肿瘤的筛查和切除以及免疫治疗。参考文献BosemaniT,HuismanTA,PorettiA.Anti-Ma2-associatedparaneoplasticencephalitisinamaleadolescentwithmediastinalseminoma.PediatrNeurol.2014Apr;50(4):433-4.2022年08月24日977
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 自身免疫性脑炎(autoimmuneencephalitis,AE)泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎，但一般特指抗神经抗体相关的脑炎，例如抗NMDA受体脑炎等。AE合并相关肿瘤者，称为副肿瘤性AE。急性播散性脑脊髓炎、Bickerstaff脑干脑炎等也属于广义的AE范畴。在2005年，美国宾夕法尼亚大学的JosephDalmua教授报道了一组病情严重的、具有潜在致命性的、但是对治疗有反应的副瘤性脑炎病例。该组病人具有3个特点：年轻发病、卵巢畸胎瘤相关、存在针对海马神经元细胞膜上未知抗原的抗体。两年后，于2007年，Dalmau等确定了这种表达在神经元细胞膜上的自身抗原是N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartateReceptor,NMDAR)，并且首次提出了抗NMDAR抗体在这种脑炎中的病理性作用，对抗NMDAR脑炎进行了详细的描述。自此，与AE相关的新抗体不断涌现。国内最早的自身免疫性脑炎的报道见于2010年,北京友谊医院报道了首例确诊的NMDAR脑炎。AE主要病因主要通过体液或者细胞免疫反应介导中枢神经系统损伤。其中抗细胞表面蛋白抗体通常具有明确的致病性。抗NMDAR抗体可导致神经元表面的NMDAR可逆性的减少，并不引起神经元坏死。肿瘤和前驱感染事件常为AE的诱因。经过统计AE的发病率占所有脑炎发病人数的10%~20%，估算年发病率约1/10万。最常见的是抗NMDAR脑炎约占AE的80%，其他AE相关抗体包括：抗GAD、CASPR2、IgLON5、AMPAR、DPPX等。AE临床表现有以下几点：1.主要症状：包括精神行为异常、认知障碍、近事记忆力下降、癫痫发作、言语障碍、运动障碍、不自主运动、意识水平下降与昏迷、自主神经功能障碍等。临床一般呈急性或亚急性起病，迅速进展出现多种症状。部分患者以单一的神经或精神症状起病，并在起病数周甚至数月之后才进展出现其他症状。不自主运动在抗NMDAR脑炎中比较常见，表现为面部的不自主运动、肢体震颤、舞蹈样动作，甚至角弓反张。自主神经功能障碍包括窦性心动过速、泌涎增多、窦性心动过缓、低血压、中枢性发热、体温过低和中枢性低通气等。2.其他症状：患者可能会有各种形式的睡眠障碍，包括失眠、快速动眼睡眠期行为异常、日间过度睡眠、嗜睡、睡眠觉醒周期紊乱等。中枢神经系统局灶性损害比较少见，抗NMDAR脑炎可累及脑干、小脑等，引起复视、共济失调和肢体瘫痪等。AE的检查诊断有下面几种：1.脑脊液检查：腰椎穿刺压力正常或升高；脑脊液白细胞数轻度升高或正常，少数超过100×10/L，脑脊液细胞学多呈淋巴细胞性炎症，偶见中性粒细胞、浆细胞。脑脊液蛋白轻度升高，寡克隆区带可呈阳性。2.磁共振（MRI）：抗NMDAR脑炎的颅脑MRI可无明显异常，或仅有散在的皮质、皮质下点片状FLAIR和T2高信号；部分患者可见边缘系统病灶，病灶分布也可超出边缘系统的范围。抗LGI1、GAD、AMPAR、GABAbR抗体相关的边缘性脑炎病灶主要位于海马区。3.正电子发射计算机断层扫描（PET）：抗NMDAR脑炎的正电子发射计算机断层扫描可见双侧枕叶代谢明显减低，伴额叶与基底核代谢升高。自身免疫性边缘性脑炎可见双侧或单侧海马区代谢增高。4.脑电图扫描仪：脑电图表现为弥散或多重慢波。有时在重症患者中癫痫发作，慢波和脑电图异常更具体，更常见。颞叶引起的癫痫会影响边缘系统。5.抗神经抗体测试：诊断测试主要检测血清/脑脊液中的抗神经抗体。常用的抗体是NMDAR，LGI1，GAD，AMPAR，gabab，caspr2，iglon5等。通常发现抗NMDAR抗体和抗GAD抗体在脑脊液测试中呈阳性。6.其他检查：阻塞性睡眠呼吸暂停，喘息，REM睡眠行为异常，眼球运动和异常睡眠结构。根据韩国自身免疫性脑炎诊治专家的共识，诊断条件包括临床症状，辅助检查和确诊检查，应合理排除其他原因。AE相关治疗1.血浆蛋白在进行药物治疗的时候，可以将血浆蛋白和激素联合在一起进行治疗，联合使用，能够有效的治疗自身免疫性脑炎，同时，在进行静脉注射的时候，不要去马上去医院进行血浆交换，因为血浆交换很有可让我们的药效难以作用于自身抗体的合成，而且对于脑脊液抗体呈阳性，显示出来血清抗体阴性的病例中，血浆交换的疗效还是需要达到一个真实的效果的。2.糖皮质激素对于自体免疫性脑炎患者，糖皮质激素治疗属于自体免疫性脑炎的有效治疗方法，一般可用来冲击疗法，即在糖皮质激素治疗后，必须可改为口服，并根据自己的身体情况而定。情况逐渐好转，服药量逐渐减少，但对轻症患者，建议不用冲击疗法，直接采用口服激素治疗即可，疗程一般为六个月左右。还要进行脑炎活动性的评估，在治疗期间一定要注意病情是否出现了波动情况和复发情况，这也是需要患者要认真注意的。3.免疫球蛋白面对自身免疫性脑炎免疫球蛋白也是属于一些免疫治疗方案，因为免疫球蛋白能够增强患者的抗感染能力，同时让患者的免疫系统得到一个调节的作用，当然对于一些比较严重的患者，可以采用激素联合使用，能够达到一个更好的疗效使用时间。大多数约为二至四个星期左右，重复使用LVIG或者重复或者多轮使用，LVIG比较适用于重症患者，还有一些复发性的患者也可以这样治疗。4.利妥昔单抗如果性脑炎患者进行了一线治疗，但是没有显著的效果，可以根据外周血CD阳性的B细胞水平进行加热的药物治疗，药物治疗通常使用利妥昔单抗国外抗NMDA受体脑炎患者就可以采用利妥昔单抗的比例，但是通常处于在50%以上，在国内，这种药物是可以用于自身免疫性脑炎病，而且还需要根据药物说明书来进行药物治疗，同时也要尊重患者的自主决定权，这样才能够减少感染的风险或产生一些不良的反应。5.手术治疗针对自身免疫性脑炎进行手术治疗也是一种治疗方案，因为肿瘤和自身免疫性脑炎之间不存在比较密切的关系的，所以自身免疫性脑炎就有可能患有合并脑瘤的情况，合并肿瘤的情况，这个时候可以通过进行手术治疗来切除肿瘤，手术治疗是一种比较保守的方案，同时也能够产生效果比较迅速。AE诊疗相关机构北京协和医院关鸿志医学博士，神经科教授，主任医师，硕士研究生导师。累计诊治自身免疫性脑炎与副肿瘤神经综合征（截止2017年）500余例，在国内首先分析报道了复发性抗NMDAR脑炎、重症自身免疫性脑炎和抗GABAR脑炎等临床队列研究，首先发现并报道了抗Ma2脑炎和抗IgLON5脑病等罕见脑炎病例；总结提出了自免脑炎的加强一线免疫治疗方案与长程免疫治疗方案,执笔《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》。在国际上首先报道了应用脑脊液二代测序等新技术诊断疱疹病毒脑炎、李斯特菌脑膜脑炎与神经布病的研究成果。以第一作者和通讯作者在国内核心学术期刊和SCI期刊发表脑炎与脑脊液学论文70余篇。脑炎与脑脊液学工作多次获得北京协和医院医疗成果奖表彰。复旦大学附属华山医院朱国行主任医师、教授、硕导神经内科从1991年起一直在临床一线工作。1996年获临床医学博士学位，1996年升主治医师，1998年升副教授，主要从事癫痫、头痛、睡眠障碍、脑炎（自身免疫性脑炎）、神经痛及脑血管病等神经内科疾病的诊治和脑电图的临床应用。擅长癫痫、头痛、睡眠障碍、脑炎（自身免疫性脑炎）、神经痛及脑血管病等神经内科疾病的诊治和脑电图的判读分析。虽然药物和手术可以治疗患者的病症，但最主要的还是需要养成良好的生活习惯。不抽烟、不喝酒、不要食入过多高碳化合物，饮食多以清淡为主，补充适量的高蛋白质，平时多吃瓜果蔬菜类富含膳食纤维的食物。2022年07月14日995
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吴磊主任医师 浙江大学医学院附属第二医院 神经内科 血清抗体阴性自身免疫性脑炎（AE）是指没有任何可识别致病抗体的AE。尽管它是AE的主要亚型，但在临床特征、治疗和预后方面存在许多未被满足的需求。 关于血清抗体阴性的AE的研究目前相对较少，在儿科患者进行的研究发现：与经典的NMDAR相关脑炎相比，抗体阴性AE与较差的认知结果相关；且可能有更严重的神经功能障碍；积极免疫治疗对于获得良好预后至关重要。一项在成人患者进行的多中心研究发现2年预后良好的患者(mRS0-2)比例约为56.5%。其中难治性癫痫持续状态、发病年龄≥60岁、可能的AE（ANPRA亚型）、幕下受累和免疫治疗延迟≥1个月与较差的2年预后有明显相关性。MRI的纵向分析发现小脑萎缩、弥漫性脑萎缩或内侧颞叶萎缩表明预后不佳。关于抗体阴性AE的多中心，多病例数的研究还需要更多临床数据充实，但从目前公布的结果来说，需要临床医生对此有更积极的态度和治疗措施改善患者的长期预后。2022年07月11日1005
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张建昭副主任医师 首都儿科研究所附属儿童医院 神经内科 1、近10%的抗NMDAR脑炎患者在接受一线和二线免疫治疗后效果仍很差。这类患者往往病情更严重，预后不佳，学界将这类脑炎定义为难治性抗NMDAR脑炎（药物抵抗性抗NMDAR脑炎），是导致患者死亡或中枢神经系统后遗症的重要原因。2、治性抗NMDAR脑炎的发生机制可能与浆细胞的持续存在有重要关系。（1）一方面，研究发现难治性抗NMDAR脑炎患者在经过一二线免疫治疗后体内仍持续存在分泌抗NMDAR抗体的浆细胞，而幸存的浆细胞可持续分泌致病性抗NMDAR抗体，导致抗NMDAR抗体持续存在，可能是造成病情迁延不愈的重要原因。（2）另一方面，位于免疫器官中的一些B细胞可逃避利妥昔单抗的作用而存活，这些B细胞可定向分化为不表达CD20的浆细胞。虽然利妥昔单抗是针对CD20分子的单克隆抗体，可直接、高效的去除B细胞，但并不能去除没有表达CD20的浆细胞，且不能去除淋巴组织中的B细胞，因此导致浆细胞持续存在从而分泌大量的致病性抗NMDAR抗体。（3）其他免疫抑制剂也在应用，我们也进行了一些尝试，取得了初步的效果。2022年06月18日607
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邱占东主治医师 宣武医院 神经内科 要想知道什么是自身免疫性脑炎（autoimmuneencephalitis，AE），就要先知道什么是脑炎。脑炎是由脑实质的弥漫性或者多发性炎性病变导致的神经功能障碍，其病理改变以灰质与神经元受累为主，也可累及白质和血管。2013年国际脑炎联盟共识提出的脑炎诊断标准，含主要及次要标准，根据次要标准的条数，分别诊断为“可能”、“很可能”或“确诊”脑炎（表1）。按基本病因，脑炎主要分为直接感染性、感染后性及非感染性三大类，其中感染后性及非感染性脑炎中的自身免疫性脑炎占全部临床拟诊脑炎患者的20%左右。自身免疫性脑炎泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎，与抗神经元细胞表面抗原/突触抗原抗体相关。经典的副肿瘤性脑炎综合征，亦由免疫介导，该病常与抗神经元内抗原抗体（也称肿瘤神经抗体）相关，可归于自身免疫性脑炎之列。我们今天着重讲述由抗神经元细胞表面抗原/突触抗原抗体介导的自身免疫性脑炎。在发现神经元表面抗体之前，感染是脑炎最常见的已知原因。然而，在过去的20年里，针对脑炎患者神经胶质蛋白胞外结构域的多种自身抗体的发现改变了这种平衡。美国加州脑炎项目发现，在30岁以下的人群中，NMDAR抗体脑炎比任何单独的感染性脑炎更常见[1]。另有报道显示，自身免疫性病因至少与病毒性脑炎一样常见，在本研究的第二个10年期间，自身免疫性脑炎的发病率上升，可能归因于对这些疾病的认识日益加深和诊断、检测能力的提升[2]。在我国，因相关知识普及不足，相当一部分患者因首先表现为精神行为异常而被家属当做精神疾病直接送至精神机构诊治，盘桓数月后方才回到正确的诊治轨道。任何年龄均可发病，抗体不同发病年龄亦可有显著不同，患病人群无明显性别差异。急性或亚急性起病，可有复发。部分患者有前驱症状，如抗NMDAR脑炎常有发热、头痛等症状，或发生于单纯疱疹病毒性脑炎之后。临床表现多样，多数患者出现近记忆力减退、精神行为异常、意识水平下降、癫痫和局灶性神经功能缺损。亦可有不自主运动，睡眠障碍如失眠、异常睡眠活动和行为、睡眠呼吸暂停和过度睡眠，自主神经功能障碍如血压异常、心动过速和通气不足，胃肠症状如腹泻、胃瘫和便秘，周围神经兴奋性增高等。这组疾病与抗神经元细胞表面抗原/突触抗原抗体有关[3]。靶抗原通常在突触传递和可塑性方面起关键作用。下表详细列出了目前已报道的相关抗体（表2）。（一）对症治疗：癫痫发作时对于药物反应较差，可选用广谱抗癫痫药物，例如苯二氮类、丙戊酸钠、拉莫三嗪、拉考沙胺或托吡酯，使用左乙拉西坦时须注意其精神症状不良反应。针对精神症状可选用奥氮平、氯硝西泮、丙戊酸钠、氟哌啶醇和喹硫平等药物，但需要注意药物对意识水平的影响及其锥体外系的不良反应等。（二）免疫治疗：证据表明，早期免疫治疗可改善疗效，因此对自身免疫性脑炎治疗不应延误。以抗NMDAR脑炎为例，延迟诊断和治疗会使预后更差，复发风险更高[4]。一线免疫治疗包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换或免疫吸附等方法。急性期患者应接受甲泼尼龙静脉滴注，并静脉注射免疫球蛋白或甲泼尼龙+血浆置换。避免静脉注射免疫球蛋白后立即进行血浆置换。如激素有效，可逐渐口服激素减量，同时选择吗替麦考酚酯或硫唑嘌呤长期维持。如患者在一线免疫治疗10-14天后仍无好转，应接受二线治疗，起效快的二线免疫药物包括利妥昔单抗与静脉注射环磷酰胺，如效果不佳可试用托珠单抗。有研究对难治性抗NMDAR脑炎患者应用蛋白酶体抑制剂硼替佐米，部分患者取得了长期的、稳定的临床改善[5-7]。与血浆置换相比，免疫吸附可以更有针对性去除蛋白质，并避免血浆置换造成的感染或过敏反应风险以及对凝血的影响。血浆置换后，所有凝血因子均显著降低50%-70%，而免疫吸附后，单个凝血因子没有或仅有中度降低。文献报道免疫吸附不良反应为非特异性的，通常与静脉输液有关。（三）外科及针对肿瘤治疗：抗NMDAR脑炎患者合并卵巢畸胎瘤应尽快手术切除；如合并恶性肿瘤，应由相关专科进行手术、化疗与放疗等综合治疗。患者治疗反应和复发率因抗体不同而各不相同。15%-24%的抗NMDAR脑炎患者会复发，有时在数年后复发[8-10]。多达1/3的抗LGI1脑炎患者会复发，多是在起病后6个月内；一项研究显示，复发中位时间为出现首发症状后35个月[11]；许多患者可获得显著恢复，但仍然存在认知缺陷和残疾，且MRI显示有海马萎缩的证据[12,13]。无疾病复发的情况下，长期癫痫的风险似乎较低[14]。增强自信心，提高治疗依从性是获得长期缓解或治愈、降低远期复发风险的法宝。[1]GABLEMS,SHERIFFH,DALMAUJ,etal.ThefrequencyofautoimmuneN-methyl-D-aspartatereceptorencephalitissurpassesthatofindividualviraletiologiesinyoungindividualsenrolledintheCaliforniaEncephalitisProject[J].ClinInfectDis,2012,54(7):899-904.[2]DUBEYD,PITTOCKSJ,KELLYCR,etal.Autoimmuneencephalitisepidemiologyandacomparisontoinfectiousencephalitis[J].AnnNeurol,2018,83(1):166-77.[3]DALMAUJ,GRAUSF.Antibody-MediatedEncephalitis[J].TheNewEnglandjournalofmedicine,2018,378(9):840-51.[4]TITULAERMJ,MCCRACKENL,GABILONDOI,etal.Treatmentandprognosticfactorsforlong-termoutcomeinpatientswithanti-NMDAreceptorencephalitis:anobservationalcohortstudy[J].TheLancetNeurology,2013,12(2):157-65.[5]ZHANGXT,WANGCJ,WANGBJ,etal.Theshort-termefficacyofcombinedtreatmentstargetingBcellandplasmacellinsevereandrefractoryAnti-N-methyl-D-aspartatereceptorencephalitis:Twocasereports[J].CNSNeurosciTher,2019,25(1):151-3.[6]BEHRENDTV,KROGIASC,REINACHER-SCHICKA,etal.BortezomibTreatmentforPatientsWithAnti-N-Methyl-d-AspartateReceptorEncephalitis[J].JAMANeurol,2016,73(10):1251-3.[7]TURNBULLMT,SIEGELJL,BECKERTL,etal.EarlyBortezomibTherapyforRefractoryAnti-NMDAReceptorEncephalitis[J].FrontNeurol,2020,11(188.[8]DALMAUJ,GLEICHMANAJ,HUGHESEG,etal.Anti-NMDA-receptorencephalitis:caseseriesandanalysisoftheeffectsofantibodies[J].TheLancetNeurology,2008,7(12):1091-8.[9]FLORANCENR,DAVISRL,LAMC,etal.Anti-N-methyl-D-aspartatereceptor(NMDAR)encephalitisinchildrenandadolescents[J].AnnNeurol,2009,66(1):11-8.[10]GABILONDOI,SAIZA,GALÁNL,etal.Analysisofrelapsesinanti-NMDARencephalitis[J].Neurology,2011,77(10):996-9.[11]VANSONDERENA,THIJSRD,COENDERSEC,etal.Anti-LGI1encephalitis:Clinicalsyndromeandlong-termfollow-up[J].Neurology,2016,87(14):1449-56.[12]ARIÑOH,ARMANGUÉT,PETIT-PEDROLM,etal.Anti-LGI1-associatedcognitiveimpairment:Presentationandlong-termoutcome[J].Neurology,2016,87(8):759-65.[13]FINKEC,PRÜSSH,HEINEJ,etal.EvaluationofCognitiveDeficitsandStructuralHippocampalDamageinEncephalitisWithLeucine-Rich,Glioma-Inactivated1Antibodies[J].JAMANeurol,2017,74(1):50-9.[14]DEBRUIJNM,VANSONDERENA,VANCOEVORDEN-HAMEETEMH,etal.Evaluationofseizuretreatmentinanti-LGI1,anti-NMDAR,andanti-GABA(B)Rencephalitis[J].Neurology,2019,92(19):e2185-e96.（图.文：邱占东，杨佳)2022年04月23日4650
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张建昭副主任医师 首都儿科研究所附属儿童医院 神经内科 1、有人说，病毒性脑炎严重，可以引起严重的脑损伤；有人说，免疫性脑炎严重，很多免疫抑制剂都效果不好。到底哪个厉害？2、答案是：那个都可能会引起严重后果，你可以理解为“五十年河东，五十年河西”、“风水轮流转”。3、病毒性脑炎是指病毒侵犯脑子引起的炎症反应，目前报道的有100多种病毒可以引起脑炎，但需要注意的是，（1）不是所有的病毒都能够查的出来，即使查了脑脊液也不一定能发现病毒，因为这里面涉及的因素很多，比如检查的时机是否在病程急性期；（2）不同的病毒引起的脑炎表现和预后不同，比如单纯疱疹病毒1型、EV71病毒可引起严重的后果，多数遗留后遗症；而许多肠道病毒并不会有后遗症。4、免疫性脑炎是指免疫因素引起的脑部炎症，有的是抗体，比如抗NMDAR抗体脑炎、抗LGI1抗体脑炎等等，有的是T细胞介导。细胞表面抗体引起的免疫性脑炎治疗效果较好，但细胞内抗体免疫性脑炎治疗效果不好，预后差。5、所以，没有哪个更厉害，只是不同种类的脑炎不同表现和预后而已。 张大夫门诊：首都儿科研究所附属儿童医院神经内科，每周三下午特需门诊。张大夫主要治疗疾病：脑炎、发育迟缓、孤独症、多动症、认知障碍、语言发育落后、眼球阵挛-肌阵挛综合征、癫痫。2022年03月08日1929
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