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王成伟主任医师 山东大学第二医院 神经外科 脑转移瘤属于癌症晚期，预后很差，生存期很短，多数病人家属选择放弃治疗。过去，脑转移瘤都是首选全脑放疗，随着立体定向放射外科技术（以伽玛刀治疗为杰出代表）的应用经验总结，较多临床证据提示：与立体定向放射外科（一般指一个疗程需要5次以内的立体定向放疗）相比，全脑放疗不能明显延长病人生成期，放疗反应重，且因海马、整个大脑被高辐射剂量放疗、脑水肿加重等因素而导致病人记忆、学习等神经系统功能损害、降低病人身体生活自理能力，且放疗周期长（4周以上），影响病人与家属团聚，降低生存质量。而立体定向放射外科技术，治疗周期短。尤其是伽玛刀，治疗准确度和精确度最高（0.1mm），在精确治疗各部位转移瘤（尤其是位于脑深部、重要功能区转移瘤）的同时，避免对视神经通路、脑干、海马、耳蜗等大剂量照射，放疗反应轻，病人多在1天或5天内（直径＞2cm需要间隔、低分割治疗）治疗完成后即可回家，病人生存期不亚于甚至长于全脑放疗，且可同时接受化疗，尤其是靶向药物、免疫治疗；伽玛刀治疗费用也低于省级医院或不高于三甲医院的全脑放疗费用。较多临床证据提示，经过伽玛刀治疗以后，颅内转移瘤的复发不是导致病人死亡的主要原因，颅外的原发肿瘤和转移瘤治疗效果差是导致病人死亡的主要原因。目前，对于脑转移瘤，除了占位效应明显（肿瘤直径大、水肿严重导致颅内压增高、偏瘫、昏迷）的脑内转移灶需要采取手术治疗，国外神经外科、放射治疗医生界首选立体定向放射外科，尤其首选伽玛刀，尤其是神经外科医生，不论转移灶有多少个，如15个脑转移瘤以上，都可利用伽玛刀治疗，尤其LeksellPerfexion伽玛刀可一次治疗，不论转移灶位于颅内、颅底、颈部等部位,局部控制率为79.5%,无论肿瘤数量多少；若一次治疗时间长可以分2阶段治疗；复发和新出现的转移瘤都可再次行伽玛刀治疗；直径＞2cm以上的转移瘤和采取3分割、间隔治疗(体积范围为10~20cm3：10Gyx3,间隔2周；或者2分割：总剂量为20-30Gy，每次间隔3-4周)；伽玛刀对整个大脑的照射剂量也比立体定向放射治疗低很多。当前，需要注意伽玛刀分割治疗的生物等效性剂量的计算、运用和对肿瘤治疗效果、正常脑组织迟发性反应的随访；进一步研究的是，解决脑转移瘤乏氧而加剧的射线抵抗问题，可采取间隔伽玛刀治疗、吸氧等治疗方式的随机、对照临床研究。（图：山东大学第二医院神经外科配置的LeksellGammaKnifePerfexion）2022年12月30日
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2022年12月29日354
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王成伟主任医师 山东大学第二医院 神经外科 【多发性脑转移瘤放射外科治疗指南-本文章翻译自美国匹兹堡大学神经外科和放射肿瘤科2019年发表的指南GuidelinesforMultipleBrainMetastassRadiosurgery.ProgNeurolSurg.2019;34:100-109.doi:10.1159/000493055.DepartmentsofNeurologicalSurgeryandRadiationOncology,UniversityofPittsburgh,Pittsburgh,PA,USA;】误解1：立体定向放射外科（SRS）不能应用于超过10个肿瘤现实选择一定数量的肿瘤作为SRS合适的截止值，没有科学依据。目前的培训表明，肿瘤学家在决定脑转移瘤(BM)的立体定向放射外科(SRS)与全脑放射治疗(WBRT)的最佳治疗策略时，将病变数量作为一个重要考虑因素。许多实践中的放射肿瘤学家认为病灶数目是决定WBRT与SRS选择的最重要因素-比表现状态、病灶大小、累积肿瘤脑瘤负荷立方厘米、颅外疾病状态、组织学和患者便利性更重要（2）。然而，这种偏见没有科学依据。累积肿瘤体积与肿瘤数量的关系最近的几项研究挑战了颅内脑转移瘤（BM）的数量独立预测总体生存率（OS）的假设。尽管在缺乏系统性疾病和脑肿瘤负担信息的情况下，颅内脑转移瘤（BM）的数量可以预测生存率，但这部分是由于其与这些临床变量高度相关。具体而言，当纳入考虑这些其他变量的多变量模型时，颅内转移瘤的数量不能独立预测生存率。相反，正是这些疾病状态的替代指标与颅内转移相关。虽然很明显，系统性疾病负担和功能状态对决定生存率比颅内病变数量更重要，但颅内病变数量越高，生存率越差的概念通常用于选择SRS与WBRT的决策中。一些研究表明，尽管病变数量是一个容易量化的指标，但它不一定是决定SRS最佳候选资格的最佳因素。转移瘤体积比转移瘤数量更重要Routman等人[10]表明，在未接受WBRT和/或手术的情况下接受SRS治疗的患者，单变量或多变量分析中病变数量不显著。他们报道肿瘤体积是一个重要因素。例如，与＜10cm3相比，肿瘤体积＞10cm3与更差的OS相关。先前的多个系列研究发现，在肿瘤体积增加和预后恶化之间的相关性方面，也有类似的结果。在本研究中，组织学和KPS（以及肿瘤体积）与总体生存率（OS）显著相关。不幸的是，虽然病变数量通常是一个因素，但这些评分系统很少包括肿瘤体积[11]。为了进一步研究BM数量和体积相互作用的相关性，Routman等人[10]评估了两者之间的相关性，发现尽管脑转移瘤（BM）数量的增加与肿瘤体积显著相关，但仅占方差的5%。Ali等人[12]将BM数建模为一个连续变量，并逐步观察到，每增加6-7个脑转移瘤（BM），死亡风险仅增加4%。这项研究表明，脑转移瘤（BM）数量对生存率的贡献是有限的，因此脑转移瘤（BM）数量不是最重要的因素，应该在更大的临床背景下考虑两者之间的决定SRS和WBRT。较多研究证实转移瘤数目多少与预后不相关！在一项前瞻性观察试验（JLGK0901）中，患有2-4个脑转移瘤（BM）（n=531）和5个或更多脑转移瘤（BM）（n=208）的患者的平均生存期为10.8个月。两组的神经系统死亡或局部复发率没有差异[6]。一份日本报告包括778名1-10个脑转移瘤（BM）患者，肿瘤总体积＜15cm3，他们符合前瞻性多研究所研究（JLGK0901）的标准，发现1、2、3-4、5-6或7-10个脑转移瘤（BM）患者的总体生存率（OS）没有差异。Yamamoto等人[6]得出结论，对于5个或更多BM的患者，单独使用SRS并不比单独使用SRS治疗2-4个BM的患者效果差。在这项研究中，单变量分析显示，累积肿瘤体积与较差的生存率显著相关。次要因素，包括女性性别、年龄＜65岁、KPS≥80、稳定的颅外疾病和无神经症状与更长的总体生存率（OS）显著相关。他们的小组在倾向评分病例匹配分析中进一步评估了接受SRS治疗的10个或10个以上脑转移瘤（BM）患者，并发现两组之间总体生存率（OS）或神经系统死亡以及其他措施（如局部复发、新病灶重复SRS或并发症）没有差异[7]。其他证据来自先前的回顾性研究，包括Chang等人[13]，他们发现1-5、6-10、11-15或15个甚至更多脑转移瘤（BM）的患者SRS后的结果没有差异。在最近的一项研究中，Robin等人[14]报告了35名患者的结果，平均随访时间为4.1年。在一次SRS治疗中，脑转移瘤（BM）的最大治疗个数为4至26个，在所有疗程中，脑转移瘤（BM）的总治疗次数为4至47个（中位数为10个）。从诊断为BM开始，中位生存期为3.0年（ALK重排的NSCLC为4.2年；EGFR突变的NSCLC为2.4年），并且无论SRS疗程数、总共治疗的BM数或单个SRS疗程中治疗的BM数多少，生存期都是相似的。平均海马和全脑（WB）剂量非常低，即使是超过10个脑转移瘤（BM）（分别为1.2和0.8Gy）接受治疗的患者。SRS治疗总体耐受性良好，5年无神经死亡率为84%。5年无WBRTZ治疗率为97%。Knoll等人[15]表明，在选定的脑转移瘤（BM）数目较小的患者中，颅内转移数目＞5个的患者在SRS方面总体效果良好，局部控制率良好，且治疗中无其他并发症。其他几项研究最近也报道了类似的发现，这对颅内转移瘤数量作为独立预测指标的使用提出了挑战。Bhatnagar等人[16]和Baschnagel等人[17]先前的研究表明，肿瘤体积与总体生存率（OS）显著相关，而脑转移瘤（BM）数量与总体生存率（OS）无关。Likhacheva等人[18]最近报告了251名接受SRS进行BM初始治疗的患者，发现总肿瘤体积＞2cm3可预测总体生存率（OS），而脑转移瘤（BM）数量不是总体生存率（OS）的显著预测因子。误解2：全脑放疗治疗微转移，并显著降低神经系统死亡率现实“微转移”（在前MRI时代被定义为在缺乏足够高清晰度成像的情况下的可疑脑部疾病）的治疗通常被认为是提供WBRT而不是SRS的理由。一些医生认为，在10个以上转移的病例中，微转移的几率仍然很高，因此WBRT可能是这些患者的更好选择。然而，高分辨率MRI可以识别直径在2-3mm范围内的肿瘤。通过密切监测，SRS术后出现局部失败（由于未识别的微转移）的患者可以接受有效的SRS抢救、致残率低。随着潜在对颅内转移灶的越来越有效的系统疗法的出现，WBRT在控制微转移中的应用受到了挑战。在Sahgal等人[4]的荟萃分析中，增加WBRT后神经系统死亡的风险从30%降低到25%。考虑到潜在的毒性，20名患者进行WBRT以防止另外的神经系统死亡是不合理的。与这一变化相一致，一个更现代的多机构前瞻性系列（JLGK0901）对1194名脑转移瘤（BM）数量高达10的患者进行伽玛刀SRS治疗，无辅助WBRT，其神经系统死亡率仅为8%[6]。WBRT是否可以用于控制大脑中的显微镜下或隐匿性转移，现在是一个不太相关的问题，因为可以使用系统疗法。误解3：立体定向放射外科治疗＞10个转移瘤与大脑的高总平均和积分剂量相关现实支持SRS而非WBRT以保持生活质量的研究表明，较低的脑容积治疗可能是改善记忆和执行功能的机制。这似乎是一个自然的假设，随着大量脑损伤的治疗，治疗的脑体积也以线性方式增加。如果是这样的话，那么对SRS治疗的脑肿瘤数量进行限制将是合理的。然而，评估肿瘤数量和体积的研究没有发现支持这一假设的证据。多发性脑转移患者的治疗已由WBRT转向SRS。然而，可能有人担心多发性转移SRS可能导致更高的脑辐射毒性。Hatiboglu等人[22]进行了一项分析，以研究肿瘤数量和体积在全脑平均剂量和积分剂量中的作用。本研究的目的是确定在治疗不同数量的靶点和病变体积时，脑辐射剂量的变化。这些作者用不同的肿瘤体积（包括0.1、0.5、1、2和5cm3）和肿瘤数量（包括1、3、5、10、15、20和25）的不同组合模拟不同的治疗方案。使用LeksellGammaPlan?对患者头部的计算机断层扫描中的所有组合进行治疗计划。他们研究了低剂量（20和18Gy）和高剂量（24和20Gy）。在较低处方给药计划中，50%等剂量线给予边际剂量，当病灶数量小于15时使用20Gy，当病灶数量等于或大于15时使用18Gy。在更高的处方剂量表中，小于5cm3的病变使用24Gy的边际剂量，等于5cm3的病变使用20Gy。计算每个场景的平均WB剂量、WB积分剂量和接受12Gy（V12Gy）的大脑体积。他们的分析表明，肿瘤总体积比病变数量更能预测V12Gy，并且发现肿瘤总体积与V12Gy之间存在线性相关。他们还发现，与病变数量相比，肿瘤总体积是全脑平均剂量和全脑积分剂量的更重要预测因子。这项研究表明，单一伽玛刀SRS程序可以安全地治疗多个中小型病变。Rivers等人[23]使用SRS评估了肿瘤数量对大脑总剂量的影响。治疗的病灶数量从1个到29个不等。肿瘤边缘的平均处方剂量为18gy。这些作者发现病变数量与大脑V8、V12、V10或V15之间没有相关性。治疗的脑体积（V8、V10、V12和V15）与治疗的肿瘤总体积之间存在直接且具有统计学意义的关系。在本研究中，只有当肿瘤总体积超过25cm3时，对大脑的积分剂量才超过3.0J。这（3J）相当于2.4Gy的总脑剂量，比WBRT的单次分割放疗剂量要小[23]。采用传统的分割方案，一个完整的WBRT疗程可提供37.95Gy的整体脑剂量。在这项研究中，总治疗肿瘤体积和观察到的积分剂量之间的关系是二次的。一种可能的解释是，较大或较多肿瘤患者处方剂量的体积依赖性减少。他们还报告说，对于符合性较高且梯度指数较低的计划，整体脑剂量明显较低，这表明计划质量和SRS技术可能对整体剂量产生重要影响，从而降低不良辐射影响的风险。因此，如果SRS的一个目标是保持正常的大脑功能，那么重点应该从病灶数量转移到目标病灶的总体积。在该中心，提供SRS的决定不仅仅基于肿瘤的数量。作者认为肿瘤在大脑中的累积体积是最重要的因素。图1显示一名患者仅有2个肿瘤，肿瘤累积体积约为10cm3。大多数医生会认为这个病人是一个很好的SRS候选人。较大肿瘤边缘剂量为17Gy，较小肿瘤边缘剂量为18Gy，总12Gy体积为24.29cm3。与此相比，图2显示了一位有28个小病灶的患者。根据肿瘤的数量，一些医生不会认为她是一个很好的SRS候选人，而宁愿提供WBRT。然而，本例中的总估计脑肿瘤体积仅为2.7cm3。所有28个肿瘤的边缘剂量均为16Gy，总12Gy体积为16cm3。这些参数表明，该患者可能在SRS方面表现良好，应被视为比第一位患者更好的候选者。在推荐SRS时考虑了几个因素。这些因素包括：1患者年龄2患者症状3原发病情况4是否存在其他器官转移5患者目前的神经状态6病人的身体状况7估计累积肿瘤体积（脑肿瘤负担）8肿瘤数量9先前WBRT的历史10以往脑部手术史11患者对神经认知功能的关注和风险承受能力。12基于知情同意的患者意愿和偏好。图3显示了多发转移瘤管理算法的大致轮廓。然而，最终推荐通常受推荐外科医生、放射肿瘤学家和神经肿瘤学家的经验以及患者偏好的影响。对于一名80岁、体重为10个脑转移瘤（BMs）、KPS＜50、全身疾病未控制、累积颅内容积（CITV）为20cm3、已用尽所有医疗选择的肺癌患者，与另一名有15个脑转移瘤、年龄为40岁、患有HER2+乳腺癌、KPS为100、CITV＜10cm3和系统控制的癌症的患者不同。（图：山东大学第二医院神经外科配置的LeksellGammaKnifePerfexion）2022年12月27日347
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2021年09月26日895
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董晓荣主任医师 武汉协和医院 胸部肿瘤科 华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心董晓荣我们希望在临床试验孕育的新药物能为广大患者带来更多的生存获益。作为肿瘤专科新药临床试验单位，华中科技大学附属协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科努力承担了多项国际国内肺癌临床试验。下面主要研究者董晓荣教授将带我们重温临床试验药物“HS-10296”从只有代号到命名上市的故事，“HS-10296”是豪森药业自主研发的1类创新药，2018年5月10日于我院（武汉协和肿瘤中心）正式启动招募入组，用于“既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗进展，且T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者”的治疗。2018年10月结束招募，2020年3不负众望命名为”阿美乐（甲磺酸阿美替尼片）“获批上市。“三代EGFR-TKI有更好的颅内穿透能力”董晓荣教授：脑转移是肺癌这种全身疾病的局部表现，如今肺癌患者脑转移率越来越高。在肺癌患者首诊时有大约10%的患者会出现脑转移，而在疾病进程中约有50%左右的患者会出现脑转移，并且驱动基因（如EGFR、ALK）阳性肺癌患者的脑转移率高于阴性患者。肺癌脑转移后，患者的生活质量和生存时间都会明显下降。对于EGFR突变的晚期NSCLC患者，EGFR-TKI是治疗首选，一、二代的EGFR-TKI对EGFR突变的晚期NSCLC患者全身治疗有不错的疗效，但对于颅内脑转移瘤疗效有限；三代EGFR-TKI如阿美替尼和奥希替尼克服了一、二代EGFR-TKI的不足，不仅有较好的全身疗效，也能有效控制脑转移瘤。三代EGFR-TKI颅内的CSF（脑脊液）和血浆的药物暴露量比值较一代和二代有明显的提高，因此三代EGFR-TKI也就有了更好的颅内穿透能力。华中科技大学同济医学院附属协和医院是阿美替尼II期临床研究的中心之一，参与II期研究时发现阿美替尼对肺癌脑转移患者有很好的颅内局部控制疗效，为肺癌脑转移患者带来了更多更好的选择空间。“阿美替尼透脑性能很好对肺癌脑转移瘤的缓解率非常高”陆舜教授：阿美替尼II期脑转移结果已在AACR2020大会上首次公布。阿美替尼II期研究共纳入37.3%（91例）的无症状脑转移患者，其中23例脑转移患者经研究者判断基线有靶病灶，组成CNS分析组。在CNS分析组中，颅内ORR为60.9%，其中有1例CNS患者达到完全缓解，颅内DCR为91.3%，颅内中位DoR为11.3个月，颅内中位PFS长达10.8个月。基线脑转移患者(91例)的ORR为63%。图1. 阿美替尼II期研究脑部转移瘤缓解深度在KM曲线图中，可以看出总体人群和颅内靶病灶人群的两条曲线相互靠近，表明阿美替尼在脑部疗效基本与总体人群一致。图2. 总体人群和颅内靶病灶人群PFS图总结来说，阿美替尼透脑性能很好，对肺癌脑转移瘤的缓解率非常高。同时我们了解到该研究纳入来自中国大陆36个地区（189名患者）和中国台湾（55名患者）的244例患者，中位年龄61.0岁。经独立评审委员会评估的结果显示：1.中位无进展生存期（mPFS）达12.3月2.客观缓解率（ORR）达68.9%3.疾病控制率（DCR）达93.4%4.有效控制脑部病灶，脑转移患者ORR达61.5%该药在临床试验阶段不仅是经费困难患者的选择，在获批上市后，也是增加肺癌靶向治疗患者的选择性。随着我国自主研发能力的不断提升，相信我们会不断创造让老百姓又有好药用，又用得起好药，同时为更多晚期 NSCLC 患者带来长期、高质量生存的希望！董晓荣教授三级教授 主任医师 博士生导师华中科技大学协和医院肿瘤学教研室副主任华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科主任中国临床肿瘤学会理事中国抗癌协会肺癌专业委员会委员中国临床肿瘤学会免疫专业委员会委员中国临床肿瘤学会青年专家委员会常委中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员2020年06月03日6355
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