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2019年05月22日
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陈沛伟主任医师 恩施州中心医院 儿科 一青春发育异常（一）女性同性性早熟症[定义]：女童8岁前出现女性性征发育, 或10岁前月经初潮。[病因与分类]：大致分为两类：1 真性或依赖于GnRH性性早熟：因中枢神经系统(CNS)下丘脑-垂体-卵巢轴过早激活，所致。其过程与正常青春发育相同。引起过早激活的原因有：（1） 特发性或体质性性早熟症：其原因未阐明。（2） 脑性性早熟症：较少见。如下丘脑后部灰结节错构瘤、颅咽管瘤等。其他CNS异常如放疗或外伤、炎症、脑积水、蛛膜下囊肿等。有报道真性性早熟症中，60%为特发性，16%为下丘脑错构瘤，其余为其他CNS异常。（3） 先天性肾上腺皮质增生症：若在4-8岁后才治疗，则解除了雄激素对中枢的反馈抑制后，可引起GnRH、Gn分泌增加及真性性早熟。（4） 原发性甲状腺功能低减：因过高的TSH对FSH受体的交叉作用而引起，此类病人有高泌乳素血症及泌乳，无生长加速。2假性或不依赖于GnRH性性早熟：因外周来源的雌激素过早分泌引起。其原因有：（1）卵巢多发性滤泡囊肿：最为常见。正常4~8岁女童尸检及B超声检查时，可观察到卵巢多发性微囊，直径、胰岛素抵抗等遗传因素的影响，就可能引起功血或多囊卵巢综合征（PCOS）。 患者卵巢内卵泡发育不规则，血雌激素水平呈不规律的波动;不诱导血LH峰；无黄体形成,孕酮水平低下，使子宫内膜持续增殖甚至增生,出现不规律脱落，发生雌激素撤退或突破性出血，而引起出血增多或持续不断、不可预计。[临床表现]:出血类型决定于血清雌激素水平及其下降的速度，出血量可少可多，持续与间隔时间可长可短，病程缠绵。同时可有贫血、多毛、肥胖、泌乳等。一般不伴有痛经。盆腔检查正常。BBT单相型。血清E2浓度相当于中、晚卵泡期水平，无周期性变化。P浓度＜3ng/ml。单次 LH及FSH水平正常或LH/FSH比值过高，周期性高峰消失。子宫内膜活检病理检查可呈增殖、单纯增生、复合增生、内膜息肉或非典型增生， 无分泌期表现。偶可并发子宫内膜腺癌。[诊断与鉴别诊断]1 详问月经史，确定患者有异常子宫出血, 并须持续相当一段时间. 询问时应了解月经症状的演变及病程。相关症状: 第二性征、生长情况、泌乳、体重、毛发变化、性生活等。曾行的检查及其结果,曾接受的治疗及其效果，尤其是最近1-2个月来的用药情况2 除外器质性疾病：包括除外非生殖道(泌尿道、直肠肛门)及生殖道其它部位(宫颈、阴道)的出血，除外全身系统性疾病，主要是血液病:血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、白血病等。除外生殖系统器质性疾病: （1）妊娠并发症（2）肿瘤:子宫肌瘤(黏膜下)、卵巢分泌雌激素的性索间质瘤。（3）子宫内膜炎。（4）生殖道创伤、异物。除外医源性出血: 性激素服用不当。全身体检及盆腔检查、全血相检查、酌情选择凝血功能、血hCG测定、甲状腺功能、超声检查，必要时诊断性刮宫或子宫内膜活检病理。 3确定无排卵及病因：根据BBT、择时作血孕酮、LH、FSH、PRL、E2、T测定。[处理]:1止血(1)孕激素内膜脱落法 常用肌注黄体酮20mg/d，连续3-5天;或安宫黄体酮（MPA）6-10mg/d，连续10天。只能用于血红蛋白＞70g/L的患者。为减少撤退出血量，可配伍丙酸睾酮25mg/d。在撤退出血量多时应卧床休息，给一般止血剂，必要时输血， 不用性激素。(2). 雌激素内膜生长法 只适用于青春期未婚患者及血红蛋白＜70g/L时。一般采用肌注苯甲酸雌二醇(E2B)，可从3～4mg/d开始，分2～3次注射。若出血量无减少趋势，逐渐加至8～12mg/d。也可从大剂量开始，止血收效较快。同时积极纠正贫血。血止2～3天后可逐步将E2B减量，速度以不再引起出血为准,直至1mg/d时即不必再减，维持至用药20天左右，或血红蛋白已高于80g/L时，再改用黄体酮及丙酸睾酮使内膜脱落，结束这一止血周期。本法不宜频繁使用。重在预防再一次严重出血。(3) .一般止血治疗有辅助作用。常用的有: 维生素Ｋ4或维生素Ｋ3、止血敏(止血定)、氨甲环酸(妥塞敏)、维生素C、安络血、立止血等。(4) 诊断性刮宫 对未婚患者一般不用。2诱导排卵或控制月经周期出血停止后应随诊,测BBT。择时检查血清生殖激素浓度。可周期性用孕激素使内膜按期规则脱落。对体内雌激素水平低落者则应用雌、孕激素周期序贯替代治疗。不宜用氯底酚。对血液病所致子宫出血则应明确其类型，根据不同预后选用长期内膜萎缩治疗或手术切除子宫或子宫内膜。若有子宫内膜单纯增生或复合增生, 仍然可在周期后半期用孕激素控制周期. 但有非典型增生时，应根据病变程度(轻、中、重)，患者年龄决定治疗方案。[预后]：无排卵型青春期患者最终能否建立正常的月经周期，与病程长短有关。发病4年内建立正常周期者占63.2%，病程长于4年者可能合并PCOS。三．多囊卵巢综合征（PCOS）[定义]：指青春期发病，卵巢泡膜细胞良性增生引起雄激素生成过多，造成月经紊乱、持续排卵障碍、高雄激素症、卵巢多囊样变等表现。多囊卵巢（PCO）与PCOS是两个不同的概念。PCO只是一个形态上的体征，任何引起体内雄激素分泌过多, 腺体外雌酮生成增多的疾病都可引起PCO。据估计育龄妇女中PCOS的患病率为5%~10%。[临床表现]（一）、症状与体征月经初潮后不规则月经持续存在。以稀发月经最常见，继发闭经及功能失调性子宫出血次之，偶见原发闭经及规律的无排卵月经。绝大多数患者无排卵，少数可稀发排卵或黄体功能不足。高雄激素症状有：多毛（发生率约70%）、痤疮、偶有阴蒂略大，或稍见喉结突出。肥胖：发生率约为50%。若以腰围与臀围的比值（WHR）为指标，WHR>0.85为上腹部肥胖或男性肥胖。黑棘皮症：颈后、腋下、外阴等皮肤皱折处成灰棕色、天鹅绒样、片状、角化过度的病变，色素加深。是严重IR的一种皮肤变化。（二）、血激素改变高雄激素血症：血清T、DHT、雄烯二酮（A2）、脱氢表雄酮（DHEA）及其硫酸盐（DS）水平皆可升高，SHBG降低使FT增高多。高雌酮（E1）血症：血E2量相当于正常早、中卵泡期水平。高雄激素在外周脂肪组织转变为E1，血E1水平增高，E1/E2浓度比>1。血LH、FSH水平比例异常：PCOS患者卵泡期血LH明显高于正常妇女。FSH相对低下，致使LH/FSH比值增高至2～3以上。LH/FSH周期性高峰消失。但肥胖患者可不高。高胰岛素血症： PCOS患者与年龄、体重匹配的对照比较，有高胰岛素血症。瘦PCOS患者中高胰岛素血症约占30%，肥胖PCOS患者中则约75%。葡萄糖耐量试验（OGTT）后，血胰岛素反应高亢，血糖反应正常。当胰岛β细胞功能耗竭时，出现糖耐量低减或糖尿病。高 PRL血症 约10%～30%PCOS患者有轻度高PRL血症（三）、B超声检查PCO征PCOS妇女卵巢体积>10ml，平均卵泡数>10-12个，卵泡直径2～8mm。根据卵巢体积和卵泡直径鉴别PCO与正常卵巢，敏感性为92%，特异性为97%。（四）、临床分型1999年Yen提出非肥胖PCOS是真正的PCOS，GnRH-LH、GH-IGF1系统分泌亢进为主要病理生理变化；而肥胖PCOS患者GnRH-LH系统的病理生理改变受到肥胖的修饰，加上高胰岛素的作用，构成PCOS的变异类型。此外，Kahn（1976）发现胰岛素抵抗与黑棘皮病同存，称为“高雄激素耐胰岛素黑棘皮综合征（HAIR-AN综合征）。常见于年轻妇女，有极严重IR与高胰岛素血症、不同程度的高雄激素血症、卵巢PCO或卵巢间质细胞增殖，黑棘皮改变。（五）近期及远期合并症妊娠合并症：PCOS与非PCOS患者比较自然流产率、妊娠期糖尿病的比率增高。代谢综合征包括：高血糖或糖耐量减低(IGT)、TG增高、HDL-C降低、高血压、中心性肥胖、以上5条中具备3条时即可认为有代谢综合征。核心是IR，是心脑血管病、高血压、糖尿病的共同高危因素。IGT或非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM）患病率增高。子宫内膜增生及癌的危险增加。[病理生理] （一）生殖轴障碍GnRH /LH脉冲分泌异常导致Gn分泌不协调：PCOS妇女无论肥胖与否，GnRH /LH脉冲频率都增高。非肥胖PCOS妇女GnRH /LH脉冲分泌振幅也增大，使24小时LH平均水平升高3倍，LH/FSH比值>2-3。肥胖对GnRH-LH脉冲分泌幅度的增高有负面影响，使LH水平升高甚少或不高，LH/FSH比值可不高。PCOS患者GnRH/LH脉冲发生器加速可能是患者固有的缺陷，或持续雌激素缺乏孕酮的作用。LH-泡膜细胞系统功能亢进： PCOS患者过多的雄激素来自卵巢。与细胞色素P450C17α酶功能亢进有关。过多雄激素在外周转化为过多的雌酮，雌酮又刺激垂体对GnRH的敏感性增高，LH分泌更加增多，形成了恶性循环。E1腺外生成量无周期性变化，形成对下丘脑垂体异常反馈信号，导致无排卵及无孕酮对抗。FSH-颗粒细胞系统功能受阻：PCOS优势卵泡选择受阻。卵泡颗粒细胞数目少，缺乏芳香化酶活性。但在体外，这些颗粒细胞对FSH反应正常，可能PCOS卵泡局部存在FSH、IGF 抑制物，阻断了芳香化酶的激活。研究证明PCOS卵泡液中IGFBP-2高，IGF-Ⅱ低，IGFBP为阻断FSH作用的物质。可能与高雄、高胰有关。（二）代谢障碍选择性胰岛素抵抗（IR）是指外周组织对胰岛素(INS) 糖代谢的调节作用敏感性降低，引起代偿性高胰岛素血症。但对INS促分裂作用敏感性正常。发生机制尚不清楚，可能继发于胰岛素作用途径中多个环节异常，如酪氨酸激酶活性、GLUT4运载效率及抑制脂溶能力减低，丝氨酸磷酸化过度，引起信号传递系统功能障碍。高胰岛素血症直接刺激PCOS卵巢间质细胞生成过多T。胰岛素与IGF-I协同，放大泡膜细胞LH诱导的雄激素生成。胰岛素促进分裂，直接引起多卵泡及卵巢增大。高胰岛素抑制肝脏SHBG、IGFBP-1的合成，增高FT及游离IGF-1水平。高胰岛素还促进PCOS细胞色素P450c17α酶活性。可能促进垂体LH脉冲分泌幅度增大。卵巢对胰岛素调节性激素生成的作用仍敏感，可能胰岛素与卵巢IGF受体结合发挥作用。或高胰岛素引起卵巢源高雄激素生成的信号传递系统与胰岛素促进葡萄糖运送的信号传递系统不同。生长激素（GH）轴功能异常人卵泡及黄体有GH受体基因的表达。GH通过GH受体或IGF-I受体介导，有放大LH诱导的泡膜细胞雄激素合成及FSH诱导的颗粒细胞E2、IGF-Ⅱ合成的作用，提示GH及IGF-1为Gn的促进物质（co-gonadotropin）。但人类GH、IGF-1对卵泡发育并不绝对必要，因为GH受体异常导致IGF-1缺乏引起的Laron型矮小症患者仍可自然怀孕。非肥胖PCOS妇女24小时GH脉冲分泌平均振幅增加30%。GH介导IGF-1在颗粒细胞中的作用因局部存在FSH的抑制物质而受到阻断。但GH刺激生成的IGF-1却通过旁分泌作用于泡膜-间质细胞，与LH协同，增加A2的生成。因此，高GH及伴随的高IGF-1，与高LH协同，成为非肥胖PCOS患者发病的环节之一。相反，肥胖的正常妇及PCOS妇女表现一种低生长激素状态，24小时GH的脉冲振幅、平均GH水平及GH对GHRH、L-DA反应皆降低50％。但肥胖妇女有高胰岛素血症、低GH使脂肪分解受抑制，更加重肥胖。脂肪代谢异常。约40%PCOS患者有内脏型肥胖、血TG升高、HDL-C降低。有研究显示PCOS患者，不论有无肥胖，腹部皮下脂肪对儿茶酚胺抵抗，脂肪分解减低；相反，内脏脂肪分解却增高，引起游离脂肪酸增多，进而加重胰岛素抵抗。一些新的脂肪激素或细胞因子在发病中的作用尚不清楚。（三）肾上腺皮质功能异常青春发育前2年，肾上腺重量及皮质厚度增加，肾上腺雄激素合成分泌增多，临床上表现为血DHEA、DS水平升高，到20-30岁时达峰，称为肾上腺功能初现。其机制可能为肾上腺局部选择性增加17，20碳链酶活性，而17α羟化酶活性并不增强。已发现50%~60%的PCOS患者血清DHEA、DS水平升高，可被地塞米松（DEX）抑制，ACTH刺激。已确认P COS患者中有两种类型的肾上腺功能异常：（1）细胞色素P450C17α酶，17，20碳链酶功能亢进。（2）肾上腺雄激素对正常水平的ACTH过度敏感。这与肾上腺功能初现的改变类似。因此，PCOS的发生系肾上腺功能初现亢进所致。PCOS肾上腺功能异常的原因至今仍不明。有认为PCOS高雄激素状态、高雌激素（E1）状态，影响肾上腺内微环境，改变酶活性而引起。肾上腺雄激素过多也影响卵巢内微环境，引起卵巢雄激素生成过多。[发病机制]（一）肾上腺功能初现亢进（二）下丘脑GnRH脉冲发生器异常（三）卵巢外Gn的促进物质（Co-gonadotropin）：Poretsky（1994）研究胰岛素、HCG、胰岛素加HCG注射对大鼠卵巢形态的作用，发现单用胰岛素后，虽然胰岛素水平升高，卵巢无改变；单用HCG则卵巢稍增大，有小囊肿形成；用胰岛素加HCG后引起了PCO及无排卵。以上提示高INS与高LH是两个独立的原发因素，协同作用与PCOS的发病有关。（四）遗传和环境因素：PCOS患者有家族群聚现象，家系分析得出常染色体显性和X连锁显性等不同遗传方式的结论。高雄激素血症和（或）高胰岛素血症可能是PCOS家族成员患病的遗传表型。实验研究也表明：PCOS卵巢和肾上腺细胞色素P450c17α酶活性亢进、胰岛素受体后信号转导途径异常及下丘脑GnRH / LH脉冲发生器异常等均可存在遗传背景。迄今为止尚未发现特异的PCOS基因，但PCOS相关基因已见报道，PCOS更像多个基因作用的结果，环境因素与PCOS发病也有关，孕期暴露于高雄激素环境的雌性大鼠，成年后发生不排卵和多囊卵巢。肥胖﹑多毛的PCOS妇女卵巢雄激素分泌过高与出生时过重和母亲肥胖有关。[诊断与鉴别诊断]2003年美国与欧洲生殖协会专家会议认为PCOS诊断标准是高雄激素症、排卵异常、B超PCO征三项中必须具备二项，同时必须除外其他原因的高雄激素血症。须鉴别的疾病包括.皮质醇增多症（库欣综合征）、先天性肾上腺皮质增生，21羟化酶缺乏型、卵巢分泌雄激素的肿瘤、高催乳素血症、甲状腺功能异常、特发性多毛症、药物性高雄激素症。[治疗]调整月经周期，防止子宫内膜增生和癌变：孕激素： 可于周期第16-19天用MPA 6 mg/d，10天，停药后等待撤退出血；为治疗子宫内膜增生：单纯或复合增生则MPA可加到10 mg/d，10天。疗程很长，可间断使用。非典型增生者应根据病变轻重要求决定治疗方案。可用更高效的孕激素，如左诀诺孕酮2-4 mg/d、己酸孕酮500 mg/周。孕酮试验阴性则与雌激素序贯合用，诱导人工月经。口服避孕药含雌激素有助于升高SHBG，减少游离T的组分。妈富隆（marvelon）为每片含炔雌醇30μg，地索高诺酮150μg。复方醋环丙孕酮（CPA，商品名达英-35）：每片含炔雌醇35μg和CPA 2mg。 CPA可在靶器官对抗雄激素作用，能有效缓解高雄激素症状。但长期用要监测代谢和凝血指标。肥胖及胰岛素抵抗的治疗减轻体重：1、饮食控制低热量，低糖、脂肪饮食。2、体育锻炼：长期坚持，每天持续半小时以上，对预防心血管病危险也有利。胰岛素增敏剂：1 二甲双胍（metformin）：药理作用为（1）抑制肝糖原异生及肝葡萄糖的输出。（2）提高外周组织对葡萄糖的摄取及利用，降低血胰岛素水平，而不影响胰岛素的分泌，可使高血糖降低，但不使正常血糖下降。(3)直接抑制人卵巢泡膜细胞雄激素的生成。二甲双胍治疗肥胖与非肥胖 PCOS患者有安慰剂对照的研究结果显示：二甲双胍组血胰岛素水平降低。GnRHa刺激的LH、A生成减少。月经、排卵恢复，甚至妊娠。血LH、LH/FSH比下降，FSH上升。总睾酮、游离睾酮、雄烯二酮下降。SHBG、IGFBP-1上升。二甲双胍予治疗1月后再用氯底酚促排卵，成功率远较安慰剂组高。本药属于B类药。但尚缺乏人类妊娠早期安全性资料。二甲双胍还可能纠正血脂异常、有一定降血压作用、减低血PAI-1水平，对体重影响的报道不一致。副作用有厌食、腹泻、恶心、上腹不适等，一般轻微，餐前或餐中服用可减轻之。一般不引起低血糖。对血清肌酐高于15mg/L、心衰、糖尿病酸中毒、肝肾疾患者慎用。2、噻唑烷二酮类：是过氧化体增殖激活受体（PPARg）高度选择性和强力的激动剂，能通过结合PPARg，引起调节胰岛素效应有关的多种基因的转录，从而提高胰岛素的敏感性。有罗格列酮（商品名文迪雅），有报道PCOS患者口服罗格列酮4mg/日，2月后月经恢复，胰岛素敏感性改善，总T及FT下降；5个月后妊娠并顺利分娩。罗格列酮不适用于肝功不良、Ⅱ型糖尿病或酸中毒、心功能不良水肿患者。属于C类药物，动物实验能使胎儿发育延迟，故妊娠哺乳妇女及18岁以下患者不推荐服用。不良反应有轻-中度贫血和水肿，不建议与二甲双胍合用。虽然胰岛素增敏剂的以上效果令人鼓舞，但在推荐作为临床一线治疗前，仍然需要进行多中心更大样本的前瞻性随机对照研究，以进一步确认其疗效、适应证及安全性。促进生育：略多毛与痤疮的治疗多毛轻、不影响排卵及月经不一定需治疗。PCOS者多毛重时，常因心理和美容问题要求治疗。多毛症治疗需至少6个月才有疗效。长期用药应防止药物副作用。*雄激素受体拮抗剂：醋环丙孕酮（CPA）：与雌激素配伍，即达因-35。炔雌醇可以抑制皮肤5α还原酶，升高SHBG，使疗效更显著。达因-35可用于治疗高雄激素血症及多毛，同时有避孕作用。有报道达英-35治疗3月后，痤疮消失。长期用药多毛可消失或减轻。卵巢体积缩小，每侧卵巢小卵泡数下降。血LH、FSH、E1、E2、T、A2、DS下降，SHBG增加，INS、PRL、葡萄糖、肝肾功能均无变化。但长期应用应注意对糖代谢、血脂、肝功的影响。螺内酯（安体舒通） 是醛固酮拮抗剂和利尿剂，又是抗雄激素药物。可每天口服一次。大部分患者需50～100mg/d。肾功能不全及高钾血症者禁用。自低剂量起应用，每个剂量的第1～2周，必须监测血压及电解质，防止高钾低钠血症。初用时有暂时的利尿作用，以后有不规则出血。PCOS闭经或月经稀发患者可见到正常月经恢复，少数可见到LH下降，但一般血清睾酮、双氢睾酮、雄稀二酮、DS均无变化。用药期间应避孕，以免影响胎儿生殖器官的发育。一般建议与口服避孕药同时服用，可增加对多毛的疗效。物理治疗：有采用紫翠宝石激光（Photogenica Apogee 40 T10 激光机），波长755um，作用是破坏毛囊，以达到治疗多毛的目的。多毛广泛时须分次进行。照射时间为千万分之一秒，故皮肤不留疤痕。预防远期并发症长期无排卵的PCOS患者应当坚持口服避孕药，或周期性孕酮撤退出血，定期B超测子宫内膜厚度，预防子宫内膜增生或癌变。促排卵药物的应用不能过度。控制饮食，坚持适合个人的锻炼。防止热量过剩和肥胖。对肥胖患者应检测尿糖、血糖，预防Ⅱ型糖尿病发生。四．青春发育异常及月经失调的预防母亲孕产期保健：注意营养，定期规则产前检查，预防难产。尽量避免服药，行必要的优生筛查。一般保健： 合理饮食、适当锻炼、适当控制体重、不盲目减肥。劳逸结合，心理状态保持开朗乐观。使用儿童专用的护肤用品。不随意食用补品或保健品。经期卫生： 严禁性交，盆浴，游泳；卫生巾清洁，勤换；勤洗外阴；少吃生冷；注意休息，避免剧烈运动及重体力劳动性生活 反对性乱及不洁性行为；严格避孕、避免计划外怀孕及人工流产2011年08月26日27798
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