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03月12日
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刘海燕副主任医师 西安交大二附院 小儿内科 综述|烘烤鸡蛋过敏与耐受作者：洪佳怡，邵洁 作者单位：上海200025，上海交通大学医学院附属瑞金医院儿内科【摘要】IgE介导的鸡蛋过敏是儿童最常见的食物过敏之一，烘烤鸡蛋可以降低其致敏性，因此部分鸡蛋过敏的儿童可以耐受烘烤鸡蛋。但是儿童能够耐受烘烤鸡蛋的免疫特征有待进一步研究。烘烤鸡蛋饮食可能缩短鸡蛋过敏的自然进程，提高鸡蛋过敏儿童的生活质量，目前推荐轻度鸡蛋过敏的儿童添加烘烤鸡蛋饮食。本文就烘烤鸡蛋的抗原改变、耐受、耐受儿童的免疫特征、耐受烘烤鸡蛋的临床意义和进行烘烤鸡蛋对轻度鸡蛋过敏儿童管理进行综述。【关键词】烘烤鸡蛋；鸡蛋过敏；皮肤点刺试验；特异性IgE；口服食物激发试验IgE介导的鸡蛋过敏是一种儿童常见的食物过敏，并且过敏可以持续至成年，国内2019年报道，重庆地区儿童鸡蛋过敏的发病率为5.5%[1]，因此管理鸡蛋过敏儿童至关重要。临床研究表明，部分鸡蛋过敏儿童可以耐受高温烘烤加工的鸡蛋和鸡蛋制品。最新研究发现，按照一定的方案添加烘烤鸡蛋饮食可能缩短鸡蛋过敏自然进程，提高过敏儿童的生活质量[2]。1、鸡蛋抗原组成以及加热方式对鸡蛋抗原性质的影响鸡蛋过敏的致敏蛋白组分主要来自于蛋清，少量来自蛋黄[3]。蛋清含有超过30种不同的糖蛋白，目前明确有5种蛋清蛋白过敏组分与鸡蛋过敏相关：卵类黏蛋白(ovomucoid，OVM或Gald1)、卵清蛋白(ovalbumin，OVA或Gald2)、卵转铁蛋白(ovotransferrin，Gald3)、溶菌酶(lysozyme，Gald4)以及卵黄蛋白(livetin，Gald5)(表1)[4-5]。脂钙蛋白型前列腺素D合酶(lipocalin-typeprostaglandinDsynthase，L-PGDS)和卵清胱抑素是新发现的和鸡蛋过敏有关的过敏原蛋白，这两种蛋白可以结合鸡蛋过敏患者的血清IgE，但其意义还未明确，有待进一步研究[5-6]。表1主要鸡蛋过敏原组分[4]蛋清中致敏蛋白组分有54%是卵清蛋白，11%是卵类黏蛋白[7]。卵清蛋白具有热不稳定性，深度加热的鸡蛋有较低的致敏性，原因之一就是因为卵清蛋白经加热后构像表位发生变性，无法被特异性lgE(specificIgE，sIgE)识别，并且受热后的卵清蛋白会形成更容易被消化的聚合体。Claude等[8]研究发现卵清蛋白加热后形成的小聚合体消化率高于大聚合体，并且聚集体能明显减少嗜碱性粒细胞脱颗粒。加热卵清蛋白和卵类黏蛋白还能减少其在人肠上皮细胞中的运输，从而防止激活嗜碱性粒细胞和T细胞[9]。1.1加热方式煮鸡蛋对鸡蛋抗原性质的影响煮鸡蛋30min可以降低IgE与卵清蛋白结合[10]。但是卵类黏蛋白耐热，Stanciuc等[11]发现当pH4.5或7.0时，在100℃下加热20min，卵类黏蛋白的抗原特性无明显改变。Palosuo等[12]对185例鸡蛋过敏的儿童进行口服煮鸡蛋激发试验，有67%激发试验结果阳性，并且阳性结果儿童的卵类黏蛋白特异性IgE明显高于阴性结果儿童。Urisu等[13]研究发现，17例蛋清过敏的受试者，给予去除卵类黏蛋白的加热鸡蛋白，有16例通过了试验。另有研究发现，95%对生鸡蛋过敏的患者可检测到卵类黏蛋白特异性IgE抗体，然而94%对煮鸡蛋耐受的患者没有检测到卵类黏蛋白特异性IgE抗体[14]。可见水煮加工的鸡蛋可以降低卵清蛋白的抗原性，不改变卵类黏蛋白的抗原性，从整体上讲没有显著降低鸡蛋的过敏性。1.2烘烤鸡蛋卵类黏蛋白的热稳定性，让那些对卵类黏蛋白为致敏蛋白组分的鸡蛋过敏患者不能耐受常规加热处理的鸡蛋，甚至无法耐受烘烤或深度加热的鸡蛋。Suprun等[15]研究发现鸡蛋过敏的儿童和健康对照组相比，鸡蛋过敏儿童针对卵类黏蛋白线性表位的IgE抗体水平更高，并且烘烤鸡蛋过敏儿童针对卵类黏蛋白线性表位的IgE抗体水平高于烘烤鸡蛋耐受儿童。卵类黏蛋白引起持续鸡蛋过敏的风险增加了2.5倍[3]。卵类黏蛋白特异性IgE水平越高，发生全身、严重过敏反应的风险将会增加[16]。卵类黏蛋白与食物成分的相互作用会使其过敏性降低。卵类黏蛋白与食物基质中的蛋白质聚合，如谷蛋白，形成大的不溶性聚合物，使其难以被表位特异性IgE识别，从而降低了过敏性[9]。Shin等[17]的研究表明，加入面粉后可以明显降低卵类黏蛋白的致敏性，若在此基础上提高加热温度，延长加热时间可以进一步降低卵类黏蛋白的致敏性。Kato等[18]研究表明，小麦的类型和加工时间能改变卵类黏蛋白的溶解度，硬粒小麦和揉捏时间超过30min降低IgE结合的程度最大。2、鸡蛋过敏儿童对烘烤鸡蛋的耐受一些研究发现鸡蛋过敏的儿童耐受烘烤鸡蛋的比例高达60%～80%，有些耐受率低的研究可能与其使用的烘烤鸡蛋烘烤温度低、缺少食物基质、含较多鸡蛋蛋白有关(表2)[7]。表2烘烤鸡蛋临床研究对比[7]SPT：皮肤点刺试验；PPV：阳性预测值；sIgE：特异性IgELieberman等[19]回顾分析2011年在西奈山医学院的Jaffe食物过敏研究所进行开放口服烘烤鸡蛋激发试验(oralfoodchallenge，OFC)，每间隔15min分别给予受试者1/8、1/8、1/4、1/4、1/2松饼。家长自己准备松饼，每个松饼含1/3鸡蛋，350℉下烘烤15min。结果发现66%的患者能耐受烘烤鸡蛋，归为阴性组，31%的患者对烤鸡蛋有过敏反应，归为阳性组，两组患者的血清蛋清IgE水平有显著差异，阴性组的血清蛋清IgE更低，两组皮肤点刺试验(skinpricktesting，SPT)风团直径无明显差异。该试验中对烘烤鸡蛋有过敏反应的患者，大多数过敏反应症状轻微，只需要使用抗组胺药治疗。研究发现患者的血清蛋清特异性IgE水平<2.5kUA/L时，对烘烤鸡蛋耐受的阴性预测值为89%，这些患者即使出现过敏反应，也是轻微的；血清蛋清特异性IgE水平临界值为10kUA/L时，特异度增加至94%，设置临界值可以帮助研究者发现更多可能耐受烘烤鸡蛋的儿童，并且减少在激发试验中出现过敏反应。Sirin等[20]研究发现鸡蛋过敏儿童耐受烘烤鸡蛋达100%(42/42)，原因是每份纸杯蛋糕含鸡蛋量较低(1.65g)且烘烤时间长(40min)。烘烤时间长可以进一步改变抗原决定簇的结构，可以提高烘烤鸡蛋的耐受率。值得注意的是，该研究认为添加的烘烤鸡蛋饮食，其蛋白含量和加工时间对建立下一阶段炒鸡蛋的耐受率无明显影响。3、对烘烤鸡蛋耐受儿童的免疫特征Leonard[7]等从纽约西奈山医疗中心的儿童过敏诊所招募了0.5～25岁由IgE介导的鸡蛋过敏受试者，受试者行口服烘烤鸡蛋激发试验，通过烘烤鸡蛋试验的受试者进一步参加口服炒鸡蛋或鸡蛋吐司激发试验，研究发现能耐受烘烤鸡蛋的受试者和对烘烤鸡蛋有过敏反应的受试者相比，其蛋清特异性IgE基线水平更低，皮肤点刺蛋清试验风团基线直径更小。蛋清特异性IgE基线水平和最终水平在烘烤鸡蛋持续过敏的儿童、最终耐受烘烤鸡蛋的儿童、最终耐受普通鸡蛋的儿童三者之间存在显著差异，对烘烤鸡蛋持续过敏儿童的蛋清特异性IgE水平更高。一项研究对象为70例中位年龄为12月龄的鸡蛋过敏的儿童，研究发现耐受烘烤鸡蛋人群的卵清蛋白、卵类黏蛋白特异性IgE水平明显更低，皮肤点刺试验风团直径无明显差异[21]。另一个儿童横断面研究发现口服食物激发试验阳性组和阴性组的皮肤点刺试验、IgE水平无明显差异，该研究认为皮肤点刺试验或特异性IgE并不是耐受烘烤鸡蛋良好的预测因子，口服烘烤鸡蛋激发试验才是检测能否耐受烘烤鸡蛋和是否早期添加烘烤鸡蛋饮食的关键[22]。Cortot等[23]回顾了波士顿儿童医院2～18岁由IgE介导的鸡蛋过敏儿童在2008年至2010年进行的蛋清特异性IgE水平检测、皮肤点刺试验和口服烘烤鸡蛋激发试验结果。发现口服烘烤鸡蛋激发试验阳性组和阴性组的蛋清特异性IgE水平、皮肤点刺试验风团直径、年龄无明显差别，但是发现皮肤点刺试验风团直径<10mm时，通过激发试验的阴性预测值为100%(9/9)，因此皮肤点刺试验风团直径有可能是预测耐受烘烤鸡蛋的有效指标，但是这个结果并没有在其他研究中成功复刻。目前普遍认可的是，当皮肤点刺试验使用蛋清或松饼蛋糕时，且结果为阴性，几乎可以排除对烘烤鸡蛋过敏[4]。卵类黏蛋白特异性IgE是预测耐受深度加热鸡蛋(不含小麦基质)的良好指标，但是因为烘烤鸡蛋添加了小麦基质，这让一些高卵类黏蛋白特异性IgE水平的人群也能够耐受烘烤鸡蛋，因此，降低了卵类黏蛋白特异性IgE预测烘烤鸡蛋激发试验结果的能力[24]。目前，大多数临床研究认为常规的过敏测试如皮肤点刺试验或特异性IgE检测无法充分预测能否耐受烘烤鸡蛋，并且皮肤点刺试验和特异性IgE水平哪一个作为预测指标相对更好还存在较多争议。医师监督下的口服食物激发试验是目前唯一能可靠预测烘烤鸡蛋的办法，是证实、排除过敏以及评估患儿是否已经产生对烘烤鸡蛋耐受的最可靠方法。皮肤点刺试验或特异性IgE检测阳性结果有可能只是单纯致敏，并没有过敏症状，或可能是因为交叉过敏的表现。并且在非IgE介导的食物过敏中，如食物蛋白诱导的小肠结肠炎综合征，皮肤点刺和特异性IgE检测阴性结果时，口服激发试验可以确诊。虽然口服食物激发试验是最佳的预测因子，但是对于设置皮肤点刺试验风团直径、特异性IgE水平的临界值预测耐受烘烤鸡蛋仍有意义，它可以降低儿童参与口服食物激发试验的危险。4、烘烤鸡蛋耐受的意义目前临床上对于鸡蛋过敏儿童的管理主要采用回避鸡蛋和及时处理急性过敏反应，通过回避鸡蛋防止鸡蛋过敏的方法，让鸡蛋过敏儿童及其家长承受了巨大的压力。研究表明鸡蛋过敏会让受影响的个体处于高度焦虑之中，患儿及其家长需要紧绷神经，防止接触鸡蛋过敏原，并且需要及时处理出现的过敏反应，这让他们饱受心理压力。口服免疫疗法(oralimmunotherapy，OIT)是通过逐渐增加过敏食物的摄入量，诱导患者逐渐达到对特定食物过敏原的耐受或持续无应答。目前使用生鸡蛋白进行的口服免疫疗法正用于治疗鸡蛋过敏，许多临床试验发现受试者接受口服免疫疗法后能摆脱鸡蛋过敏[25]，这肯定了口服免疫疗法解决食物过敏的前景。但是，口服免疫疗法的不良反应发生相对较高，患者通常会因为频繁出现的不良反应而中途放弃，2014年一项为期4.5个月的口服免疫研究中，纳入82例鸡蛋过敏的受试者，有39.02%(32/82)的受试者因为不良反应及心理因素没有完成[26]。一项使用烘烤鸡蛋进行的为期一年的口服免疫治疗中，有8.7%(6/69)的受试者没有完成，14.5%(10/69)的受试者期间出现了过敏反应，但都没有使用肾上腺素治疗[27]。因此将烘烤鸡蛋添加到鸡蛋过敏患者的饮食中和传统的口服免疫治疗相比，可能是一种可替代、更安全、更方便、成本更低的方法。在儿童尤其是学龄前期的儿童[28]的日常饮食中添加烘烤鸡蛋可以缩短建立对鸡蛋耐受的时间，帮助儿童较快的摆脱鸡蛋过敏。此外，对于长期回避鸡蛋的儿童来说，添加烘烤鸡蛋饮食，可以扩大饮食范围、提高营养、促进患儿参与社交活动进而提高患儿的生活质量[21]。5、进行烘烤鸡蛋饮食管理轻度鸡蛋过敏儿童轻度鸡蛋过敏的患者大多数可以在家中添加鸡蛋饮食。通常选择阶段性建立耐受的方法，即首先建立对含少量鸡蛋成分、含食物基质的烘烤鸡蛋或深度加热鸡蛋的耐受(蛋糕、饼干、松饼)，随后建立对普通熟鸡蛋的耐受(炒鸡蛋、鸡蛋面、含鸡蛋成分的吐司面包)，最后对生鸡蛋建立耐受，并且每个阶段应该从小剂量开始[29]。暴露于鸡蛋只有轻微的皮肤症状且不伴有哮喘或伴有控制良好的轻微哮喘的鸡蛋过敏儿童，可考虑12月龄时在家尝试添加少量的烘烤鸡蛋。如果可以常规耐受适量的烘烤鸡蛋，可根据鸡蛋阶梯升级添加普通熟鸡蛋。完全耐受烘烤鸡蛋的患儿，需要每周进行2～3次烘烤鸡蛋饮食。当可以耐受普通熟鸡蛋时，需要再次确认是否已经摆脱了鸡蛋过敏以及能否进行正常的鸡蛋饮食。若期间出现过敏反应，只能继续目前耐受的鸡蛋种类，并且在3～6月后再考虑重新升级鸡蛋饮食[29]。Leonard等[7]提出将烘烤鸡蛋加入鸡蛋过敏儿童饮食的指南，对于对普通炒鸡蛋或鸡蛋吐司过敏但是可以耐受烘烤鸡蛋的患者继续含烘烤鸡蛋的饮食，并在6～12月后再评估；对于对烘烤鸡蛋过敏或对普通炒鸡蛋或鸡蛋吐司过敏但蛋清IgE>50kUA/L、无鸡蛋摄入史但蛋清IgE>50kUA/L的患者，需要避免所有形式的鸡蛋并且在6～12月后再评估；对普通炒鸡蛋或鸡蛋吐司过敏或无鸡蛋摄入史但两者蛋清IgE>7kUA/L(<2岁，蛋清IgE>2kUA/L)的患者可在医师监督下行口服加热鸡蛋激发试验；对无鸡蛋摄入史但蛋清IgE<7kUA/L(<2岁，蛋清IgE<2kUA/L)的患者可在医师监督下行口服普通鸡蛋激发试验。综上，大多数IgE介导的鸡蛋过敏的儿童可以耐受烘烤鸡蛋。皮肤点刺试验和特异性IgE水平预测能否耐受烘烤鸡蛋目前还不明确，各烘烤鸡蛋临床研究结论存在差异，有待进一步明确。目前倾向于把烘烤鸡蛋添加到轻度鸡蛋过敏儿童的日常饮食中，烘烤鸡蛋饮食能帮助鸡蛋过敏儿童缩短鸡蛋过敏自然进程，提高生活质量。选自《中华临床免疫和变态反应杂志》01月30日140
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刘海燕副主任医师 西安交大二附院 小儿内科 说明：本文转自《中华儿科杂志》，仅为学术交流使用，如有侵权，请联系删除。引用本文: 中华医学会儿科学分会新生儿学组,中华儿科杂志编辑委员会.新生儿牛奶蛋白过敏诊断与管理专家共识（2023）[J].中华儿科杂志,2024,62(1):12-21. 摘要牛奶蛋白过敏（CMPA）是一个重要的公共卫生问题，给患儿和家庭带来了重大的经济、营养和生活质量负担，影响儿童的早期健康，其临床表现缺乏特异症状及体征，严重程度不一，可累及皮肤、消化、呼吸等多个系统，易与新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）、败血、喂养不耐受等混淆。中华医学会儿科学分会新生儿学组和中华儿科杂志编辑委员会组织制订“新生儿牛奶蛋白过敏诊断与管理专家共识（2023）”，旨在对新生儿CMPA的临床特点、诊断与鉴别诊断、治疗与预防给予相应的推荐意见。牛奶通常是新生儿饮食中的第1种外来蛋白质，牛奶蛋白过敏（cow′smilkproteinallergy，CMPA）是最常见的新生儿食物过敏性疾病，是机体对牛奶中部分蛋白质分子发生的免疫反应，可由IgE介导、非IgE介导或两者混合介导［1］。CMPA的发生率受地区差异和诊断标准的影响，范围为0.5%~4.9%，母乳喂养婴儿中CMPA的患病率约为0.5%［2］。我国报道0~2岁婴幼儿CMPA发病率为0.83%~3.5%［3］。CMPA的真实患病率仍然存在争议，因为其主观感知远高于确诊CMPA的实际患病率。流行病学研究表明，过去几十年里过敏性疾病的发病率和流行率都有所增加，这可能是由于复杂的环境、生活方式和饮食变化造成的［4］。对于新生儿CMPA尚缺乏确切的流行病学资料，研究显示，一级亲属特别是父母食物过敏［5, 6］，孕母高龄、母妊娠期高压力、剖宫产出生［7, 8］，新生儿胃肠道术后、抗菌药物应用、胎儿宫内致敏等是新生儿CMPA的高危因素［9, 10］。近10年来，我国相继发布婴幼儿CMPA专家共识［11, 12］，但新生儿CMPA临床表现更加缺乏特异症状及体征，可累及皮肤、消化、呼吸等多个系统，易与新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizingenterocolitis，NEC）、败血症、喂养不耐受等混淆，使得早期识别和防治更加困难。中华医学会儿科学分会新生儿学组和中华儿科杂志编辑委员会联合制订“新生儿牛奶蛋白过敏诊断与管理专家共识（2023）”（简称本共识），旨在规范新生儿CMPA的症状识别、诊断与鉴别诊断、治疗与预防，适用于儿科尤其是新生儿科医生和护理人员使用。一、方法学中华医学会儿科学分会新生儿学组于2023年5月成立新生儿CMPA专家共识写作小组，广泛征求各专家的意见和建议，以国内外的循证医学证据为基础，结合我国国情历时6个月制订本共识。本共识已在国际实践指南注册与透明化平台（www.guidelines-registry.cn）注册，注册号为PREPARE-2023CN799。本共识检索PubMed、WebofScience、Embase、中华医学知识库、中国知网、万方数据库建库至2023年9月30日相关文献，检索关键词为cattle/cow，milk/dairy，hypersensitivity/allergy/anaphylaxis，diagnosis，skinpricktest，patchtest，specificIgE，oralfoodchallenge，manage，therapy，treat，hypoallergenicformula，aminoacidformula，extensivehydrolyzedformula，partialhydrolyzedformula，soybasedformula，symptom，clinicalmanifestation，prevent，guideline，meta-analysis，review，randomizedclinicaltrials，infant，infancy，newborn，neonate，neonatal，premature，preterm，preemie，child及相对应的中文。自由词为“cow′smilk”［Mesh］OR“cattlemilk”［Mesh］，“Infant”［Mesh］，“Hypersensitivity”［Mesh］，“Diagnosis”［Mesh］OR“preventionandcontrol”［Subheading］OR“therapy”［Subheading］OR“Therapeutics”［Mesh］及相对应的中文。文献筛选标准：（1）纳入标准：研究对象基线资料完整（人口学特征、临床表现、家族史、喂养史）且其监护人知情同意，通过伦理审批，无利益纠纷，研究类型为系统评价、随机对照试验、队列研究、病例对照研究、病例系列、病例报告和临床指南等。（2）排除标准：研究对象非人类新生儿，非临床研究，非牛奶蛋白，未明确CMPA的定义、检测手段及诊断标准，未明确干预或随访的方法。最终入选合格文献90篇，包括诊断试验2篇、系统综述16篇，指南13篇，综述12篇，随机对照试验9篇，队列研究16篇，其他文献22篇，其中在研究设计上具有较高质量证据文献25篇。二、新生儿CMPA推荐意见（一）新生儿CMPA症状识别推荐意见1：新生儿CMPA主要为非IgE介导类型，其临床表现多样且无特异性，多以血便起病，也有呕吐、腹胀、腹泻等症状，应及时识别并判断病情轻重，以便进一步管理和治疗。新生儿CMPA的主要类型为非IgE介导，通常发生在摄入过敏原2h后，一般为6~72h［13, 14］，为迟发型过敏反应。临床症状多样，常累及多个系统，可表现为食物蛋白诱导的过敏性直肠结肠炎、食物蛋白诱导性小肠结肠炎综合征、食物蛋白诱导性肠病和Heiner综合征等。最常见的类型是食物蛋白诱导的过敏性直肠结肠炎，目前虽未见新生儿期发生食物蛋白诱导性肠病的报道，但早产是其高危因素之一［15］。IgE介导的CMPA在新生儿期极为罕见，仅有个案报道［16, 17］，表现为荨麻疹和过敏性休克；IgE和（或）非IgE共同介导的CMPA在新生儿时期仅有特应性皮炎，可表现为非湿疹样表现、独立的湿疹样表现及混合型表现且不只局限于皮肤症状［18］。1.食物蛋白诱导的过敏性直肠结肠炎：为远端结肠对食物蛋白的炎症反应，由炎症细胞浸润造成肠上皮细胞的破坏。通常见于足月儿，多于出生后2~6周时出现症状［19］，母乳喂养者平均发病时间晚于配方喂养者［20］。患儿一般状态良好，首发症状为血便，特征性表现为粪便中带新鲜血丝、血点或血性黏液，亦可出现呕吐、腹胀、腹泻等。食物蛋白诱导的过敏性直肠结肠炎多于婴儿期后期自行缓解，严重贫血及生长受限相对少见，但可能出现由长期慢性出血导致的轻度贫血［21］。2.食物蛋白诱导性小肠结肠炎综合征：由食物抗原特异性T细胞活化增强所致，活化的T细胞分泌细胞因子，破坏肠道屏障，进一步增加对抗原的暴露，典型症状为急性食物蛋白诱导性小肠结肠炎综合征反应。患儿通常在接触变应原后1~4h内出现反复呕吐、嗜睡和苍白，同时伴随脱水或腹泻，腹泻呈水样便（偶尔为黏液血便），部分患儿出现低血压，严重者可出现低体温、代谢性酸中毒等。长期持续暴露于变应原导致的慢性食物蛋白诱导性小肠结肠炎综合征表现为慢性腹泻、生长受限以及中到重度的频繁呕吐［22, 23］。患儿若全身症状重且发生严重血便、腹胀等消化道症状，需要与败血症或NEC等疾病进行鉴别［24］。3.Heiner综合征：较为罕见，表现为食物过敏导致的反复肺部浸润、生长受限、含铁血黄素沉着和贫血［25, 26］，Ortega-Espinosa等［27］报道1例以呕血为主要症状的1月龄患儿，在规避牛奶蛋白后症状明显好转。推荐意见2：鉴于早产儿消化系统和免疫系统尚未发育完善，与足月儿相比，多数情况下早产儿发生CMPA时间更晚，症状更复杂，病情更严重，更易发生食物蛋白诱导性小肠结肠炎综合征，应重视与NEC等疾病鉴别。Miyazawa等［28］和Morita等［29］发现，在多个新生儿重症监护病房中，CMPA病例中低出生体重儿占41%，表明早产儿CMPA发病率并不低且与足月儿发生CMPA的高危时间不同，足月儿发病中位年龄为3.5d，而早产儿为23d。另外，出生体重越低的患儿，发病时间越晚。造成这种情况的主要原因有两个方面：一是喂养不当、肠道缺血等因素导致不成熟的肠上皮损伤；二是食物过敏所需的Th-2型免疫反应在早产儿校正胎龄30~32周才发育成熟［16，20］，但也有早产儿出现早发型CMPA的个案报道［30, 31］。这可能与羊水中的牛奶蛋白抗原穿过胎盘引起胎儿宫内致敏有关。足月儿和早产儿发生CMPA多为非IgE介导，但两者的临床表现和严重程度有所差异。足月儿通常表现为食物蛋白诱导的过敏性直肠结肠炎，其临床表现较为单一，可能仅为血便，也可能伴全身症状，Siu等［32］报道了1例出生胎龄37周足月儿于13日龄出现严重腹泻、酸中毒及休克等症状。早产儿的临床症状则不典型，单纯为血便较少，更可能表现为食物蛋白诱导性小肠结肠炎综合征，病情较为严重，甚至可能出现类似于NEC、败血症或休克的症状［29，33, 34］。（二）新生儿CMPA诊断与鉴别推荐意见3：多种婴幼儿CMPA的筛查和诊断方法如外周血嗜酸性粒细胞、过敏原皮肤点刺试验、血清IgE检测等，由于局限性不能广泛应用于新生儿。新生儿期CMPA主要依靠过敏高危因素、临床症状与摄食关系、诊断性回避试验效果以及排除其他相关疾病进行综合分析诊断，应根据临床严重程度采取有区别的诊断流程（图1）。1.诊断性回避试验：当患儿出现疑似CMPA症状时，若母乳喂养则母亲回避含牛奶蛋白的食物，若牛奶配方喂养则根据病情严重程度选择深度水解配方（extensivelyhydrolyzedformula，eHF）或氨基酸配方（aminoacidformula，AAF）回避，CMPA新生儿的临床症状通常在回避后3~4d明显缓解，2~4周消失［2，35］。重度CMPA患儿直接选择AAF诊断性回避，但考虑到轻中度CMPA的婴儿仍然存在一定比例对eHF不耐受，而AAF是无敏配方，也可以在诊断性食物回避期间考虑直接使用AAF替代。2.口服食物激发（oralfoodchallenge，OFC）试验：双盲、安慰剂对照的OFC测试是诊断CMPA的金标准［16，36］。对于轻中度的CMPA患儿可以考虑OFC。但新生儿CMPA主要为非IgE介导的迟发型过敏反应，采用OFC试验诊断时可能遗漏症状导致误诊、漏诊；另一方面由于费时、费力、家长依从性差且存在使新生儿病情恶化的潜在风险，新生儿不常规应用，尤其应避免用于基础状态差的新生儿和肠道及免疫系统发育不成熟的早产儿。3.腹部超声：虽然超声的无创性与简便性可辅助新生儿CMPA与NEC进行鉴别诊断，但新生儿非IgE介导的CMPA腹部超声表现与NEC腹部超声表现有重叠，如肠壁增厚、肠系膜增厚、腹腔积液、肠蠕动异常等，还可出现肠管扩张、门静脉积气等严重表现。Guo等［37］发现CMPA的超声表现为病变区肠管蠕动消失，病变区以外的肠段蠕动正常甚至增强，而NEC患儿病变部位外的肠段蠕动亦有减弱，甚至表现为全腹部的肠动力减弱或消失，动态监测CMPA患儿在禁食或食物回避后恢复较快。由于超声诊断具有主观性，其对CMPA的诊断仍需有经验的医生结合临床识别。推荐意见4：新生儿CMPA以消化系统症状为主要临床表现，通常表现为血便、腹胀、呕吐等，需与NEC、感染性肠炎、胃肠道畸形、乳糖不耐受、胃食管反流病、其他直肠及肛门出血性疾病相鉴别。1.NEC：食物蛋白诱导性小肠结肠炎综合征在急性期与NEC相似，故诊断食物蛋白诱导性小肠结肠炎综合征需首先排除NEC。若患儿有过敏性疾病家族史、牛奶蛋白摄入史且回避牛奶蛋白症状得到缓解，均提示CMPA可能。同时，还需结合临床特征、辅助检查等进行鉴别。在临床症状方面，食物蛋白诱导的过敏性直肠结肠炎是自限性疾病，一般状态往往良好，可出现血便和腹胀，而NEC全身症状更重，可出现活动减少、反复呕吐、皮肤苍白、休克以及水样或血性腹泻等严重表现，体格检查有腹膜炎体征［20，24］；实验室检查方面，NEC患儿一般出现白细胞比例减少或血小板减少及急性炎症因子升高，而CMPA患儿嗜酸性粒细胞以及血小板计数升高；影像学方面，二者均会出现肠壁积气，但NEC会出现肠梗阻、肠穿孔等严重表现，这种差异在足月儿中较为明显，但在早产儿中差异不大，可能导致误诊。国内外学者探讨用腹部超声鉴别二者［24，37］，发现早产儿食物蛋白诱导性小肠结肠炎综合征及NEC可出现肠壁积气、门静脉积气改变，但NEC时会出现弥漫性的肠道蠕动变弱或消失，而CMPA仅累及局部肠袢，受累肠道以外的肠道可表现为蠕动正常甚至增加。禁食或食物回避后，CMPA患儿肠壁积气、门脉积气、肠蠕动恢复较快。2.感染性肠炎：新生儿尤其是足月儿CMPA需与感染性肠炎鉴别。在临床症状方面，感染性肠炎患儿常出现发热和腹泻，病原学可能为细菌、病毒或真菌。病毒感染多为水样腹泻，细菌感染多为脓或脓血便。CMPA一般不发热，牛奶蛋白致敏史也有助于鉴别诊断。实验室检查方面，感染性肠炎患儿白细胞可升高或明显降低，CMPA患儿白细胞多正常或轻度升高；粪常规及细菌培养或病毒分离也有助于区分二者。3.胃肠道畸形：对于出现严重血便或腹胀及喂养不耐受的患儿，应与新生儿期出现的消化道畸形如肠套叠、肠旋转不良、肠扭转、肠闭锁、先天性巨结肠等相鉴别，后者腹部X线、消化道造影或胃肠道超声可见到相应形态及结构异常。4.其他引起肠道出血性疾病：根据出血的程度可进行鉴别诊断。严重的出血除外科疾病外，注意排除凝血障碍和血小板减低症等；轻度至中度出血注意排除肛门局部皮炎、肛裂或局部感染。例如，新生儿肛裂患者常合并便秘，查体可见肛周皮损。5.乳糖不耐受：是由乳糖酶绝对或相对缺乏导致的疾病，其特点是摄入乳糖后出现以腹泻为主的消化道症状，而超早产儿更多表现为腹胀。腹泻性质多为黄绿色的稀水样糊状便，有酸臭味［38］。乳糖不耐受与CMPA临床表现相似，部分患儿可能混合发病。由于母乳中乳糖含量明显高于牛乳，乳糖不耐受在母乳喂养者中更常见。通过粪便还原糖测定及无乳糖配方试验性治疗等可鉴别。6.胃食管反流病：非IgE介导的CMPA可能出现类似胃食管反流症状，但是新生儿进行上消化道内镜、食管下括约肌压力测定、食管pH值监测以及OFC试验都较为困难，使得CMPA与胃食管反流病不易鉴别［2，39］。内镜检查、食管测压和pH监测结果正常也无法完全排除非糜烂性胃食管反流病［40, 41］。建议在排除器质性疾病及其他严重疾病的前提下，常规治疗无效时先进行诊断性饮食回避试验及OFC试验。在此过程中实时评估CMPA风险，若症状不改善可进一步行内镜检查，结果阳性或反流症状持续时进行抗酸治疗［42］。（三）新生儿CMPA饮食管理推荐意见5：母乳喂养新生儿发生牛奶蛋白过敏时建议继续母乳喂养，母亲严格回避含牛奶食品，并补充钙及维生素D制剂，如果出现严重过敏症状，选择AAF或eHF喂养。对于考虑CMPA的新生儿，应当鼓励继续母乳喂养，同时母亲需回避含牛奶蛋白的食物2~4周［43, 44, 45］。若因各种原因无法完全纯母乳喂养需混合喂养时，建议临床症状不重的CMPA患儿可选择PHF或eHF喂养［46, 47, 48］。但当患儿出现以下情况时需暂停母乳，选择AAF替代喂养［49, 50, 51］：（1）严重过敏症状，如严重的特应性皮炎，过敏性肠炎合并生长迟缓和（或）低蛋白血症和（或）严重贫血，嗜酸性粒细胞性食管炎等；（2）母亲严格回避饮食或母乳与eHF混合喂养2周后，患儿症状无明显改善；（3）母亲饮食回避后严重影响母亲身心健康。既往国际推荐在母乳回避饮食无效时首选eHF替代喂养。然而，最新研究发现，在纯母乳喂养婴儿出现过敏症状时，eHF仍不能耐受，AAF总体获益可能优于eHF［50］。对于上述情况暂停母乳喂养，母亲回避含牛奶食物2~4周后可再次母乳喂养。但如果过敏症状仍然复发，应考虑继续采用低敏配方替代喂养。如果母亲回避饮食后患儿症状改善，可在母亲每周的饮食中重新引入牛奶食物。如果症状未再出现，母亲则可停止饮食回避，如果症状再次出现，则应在哺乳期间持续饮食回避［52］。母亲长期回避饮食情况下，建议母亲同时补充钙剂及维生素D制剂［2，53, 54］。推荐意见6：配方喂养新生儿发生牛奶蛋白过敏时推荐采用eHF或AAF喂养。配方喂养新生儿发生CMPA时，国际指南建议轻至中度临床表现的患儿首选eHF替代喂养［39，53］。然而，在以下情况，可能需考虑更换为AAF喂养：（1）eHF治疗不耐受、2~4周症状无好转［55, 56］；（2）患儿出现严重过敏症状，如严重的特应性皮炎、过敏性肠炎合并生长迟缓和（或）低蛋白血症和（或）严重贫血、嗜酸性粒细胞性食管炎等［50，57, 58, 59］；（3）母亲及家人极其焦虑无法接受任何潜在的过敏风险。研究显示，eHF喂养时仍有2%~10%非重症患儿可能无法耐受，需更换为AAF喂养［60］，另有研究报道，对于eHF不耐受的患儿，AAF喂养能更好缓解过敏症状并改善生长［57，61］。周慧君等［62］从卫生经济学评价指出相较于eHF，起始使用AAF替代喂养对于我国CMPA患儿治疗具有一定的经济学优势。使用eHF或AAF替代喂养2~4周后，如患儿症状改善，应根据病情进行OFC试验。若症状再次出现，应继续eHF或AAF替代喂养至少3~6个月［52］。如果替代喂养后，患儿的过敏症状无缓解或OFC试验呈阴性，则应排除新生儿CMPA，寻找其他病因。（四）新生儿CMPA营养管理推荐意见7：对于牛奶蛋白过敏新生儿，尤其是早产儿、低出生体重儿及小于胎龄儿，应定期进行生长和营养评估，个性化补充相应营养素。早产儿、低出生体重儿、小于胎龄儿等存在营养高风险的患儿在合并有CMPA时，肠道吸收功能降低，营养需求量相对增加［63, 64, 65］。在奶量充足的情况下，母乳、eHF、AAF等能够满足患儿的生理需求，但对存在营养高风险的患儿来说可能存在蛋白质等营养素供应不足情况。对于母乳喂养且合并有CMPA的营养高风险患儿，如有生长不良，可根据肠道耐受情况，对于出生胎龄<34周早产儿考虑添加母乳强化剂增加能量和蛋白质等营养素摄入。在母乳强化剂的选择上，相较于牛乳来源的非水解的母乳强化剂，人乳来源的母乳强化剂可以大幅度改善早产儿的胃肠道症状（包括牛奶蛋白过敏）［66, 67］。然而，我国仍无法获取人乳来源的母乳强化剂，故CMPA的早产儿应谨慎使用非水解的母乳强化剂。最新研究发现，深度水解的母乳强化剂不增加过敏发生率［68］，对于母乳喂养的CMPA患儿，如果存在生长不良可以考虑选择。对于eHF、AAF喂养的CMPA患儿，建议婴儿配方的渗透压不应超过400mOsm/L（即450mOsm/kgH2O），常用的eHF和AAF均低于该推荐值［69］。部分患儿在奶量足够的前提下仍存在生长不良，在保证提高eHF渗透压仍在安全范围的前提下，可以考虑提高eHF浓度以提高能量密度改善生长不良。母乳以及目前中国市场上eHF、AAF中的部分营养素并不能完全满足营养高风险患儿需求，因此，对于CMPA的营养高风险患儿，除需按照生理需要量予以补充维生素D、钙、磷等矿物质外，还需注意因储备及摄入不足、并发症等所致各种营养素的缺失，予以个性化补充［70］。针对营养高风险新生儿，应密切监测新生儿血清25-羟基维生素D、钙磷浓度、碱性磷酸酶、电解质、血红蛋白等指标，必要时还需监测血清微量元素、铁蛋白、铜蓝蛋白、甲状腺素水平，了解新生儿营养状况并补充各类外源性营养素，以免影响生长发育，并实施全面营养管理。（五）新生儿CMPA预防措施推荐意见8：鉴于母乳喂养对母子双方的健康效应，避免生后早期引入含牛奶配方，可降低牛奶蛋白过敏风险。母乳蛋白质为同种蛋白质，而且存在少量来自母亲的食物特异性抗原，如卵清蛋白、β-乳球蛋白、麦醇溶蛋白及花生等，可适当刺激婴儿的免疫系统，促进免疫发育和免疫耐受，预防过敏发生［71, 72］。此外，母乳中丰富的低聚糖、分泌性IgA、细胞因子、益生菌等均有助于降低婴儿食物过敏风险［73, 74］。证据表明［75］，母乳喂养的新生儿在出生后前3d接触牛奶配方会增加CMPA的风险。因此，在出生后早期避免临时补充牛奶配方可能会大幅降低幼儿期CMPA的风险［76］。母乳喂养的婴儿在出生的最初几天接触牛奶可能会显著增加CMPA的风险［77］。因此，应鼓励新生儿期母乳喂养，避免生后早期引入牛奶配方，以降低过敏风险。在前瞻性队列研究中，研究人员追踪了6209例纯母乳喂养的婴儿是否发生CMPA，结果显示，在产房暴露于牛奶蛋白是存在牛奶特异性IgE的重要危险因素［78］。母乳喂养的婴儿接受牛奶配方补充（45.8%小于24小时龄的新生儿）患CMPA的风险比纯母乳喂养的婴儿高7.03倍［79］。开放的非盲临床试验中，母乳喂养中添加了AAF的牛奶配方（5ml/d，直到5月龄），结果发现，在婴儿2岁时有16.8%的婴儿对牛奶（IgE水平>350U/L）敏感，而母乳喂养-牛奶组的比例为32.2%（RR=0.52，95%CI 0.34~0.81）［75］。Sakihara等［80］的研究表明，31例在出生后3d内未食用牛奶配方的婴儿，无论他们后来的饮食如何，均未发生CMPA。推荐意见9：不推荐限制母亲妊娠期、哺乳期牛奶及其制品饮食以预防CMPA。目前无证据显示母亲在妊娠期回避牛奶和鸡蛋会减少子代过敏性疾病的发生［81］。对于有过敏的高危妇女，在妊娠期间采用抗原回避饮食并不能降低其子女患特应性疾病的风险，而且回避饮食可能对孕产妇和胎儿的营养产生不利影响［82, 83］。虽然有研究表明，在哺乳期对高风险妇女采取抗原回避饮食可能会降低其子代患特应性湿疹的风险，但还需进一步的临床研究证实［82, 83］。推荐意见10：不推荐母乳喂养新生儿使用pHF预防CMPA，当不能母乳喂养或母乳不足时，过敏高风险的新生儿不推荐使用pHF或eHF降低CMPA风险。系统综述显示，与整蛋白牛奶配方降低牛奶蛋白过敏风险相比，使用pHF（涉及3572例婴儿的5项随机对照试验），绝对效果从34%的下降到11%的增加不等。而对于eHF（涉及的3221例5项随机对照试验），绝对效果从减少4%到2%不等，这表明部分或eHF-乳清（whey，W）或eHF-酪蛋白（casein，C）可能不会降低食物过敏的风险［76］。同样，Cochrane综述也发现，在无法完全母乳喂养的高危婴儿中，没有证据支持使用水解配方喂养可预防CMPA。仅有极低质量证据表明，与牛奶蛋白配方相比，短期使用eHF可预防婴儿期CMPA的风险［84］。另有系统评价显示，与使用牛奶蛋白配方相比，使用pHF（100%乳清）可显著降低高风险儿童过敏性疾病（特别是特应性皮炎或湿疹）的发生率［85］。在这项评价中，对综合结果贡献最大的为德国婴儿营养干预研究（Germaninfantnutritionalinterventionstudy，GINI研究），其为大型、设计良好、实施良好的随机对照试验，随访期为20年，试验涉及2252名健康婴儿，他们被随机分配到3种水解配方中的1种（pHF-W、eHF-W、eHF-C）或基于完整牛奶蛋白的配方作为参考，结果显示，在接受pHF-W或eHF-C与牛奶配方的婴儿中，特应性皮炎的累积发病率降低。此外，在随访16~20年后，在高风险人群中，青春期后哮喘的患病率在eHF-C组和pHF-W组中均较低［86］。推荐意见11：没有足够的证据显示补充益生菌、益生元或合生元、长链多不饱和脂肪酸、维生素D能预防CMPA。益生菌在促进免疫系统及神经系统的发育成熟及产生免疫耐受方面发挥重要作用［87］。有证据显示，母亲在妊娠期或哺乳期应用益生菌可能会降低湿疹的发生率［88］。此外，患儿生后联合应用AAF和益生菌可预防某些过敏症状如过敏性皮炎、反复发作性哮喘及荨麻疹等发作［9］，然而，这些方法均不能减少过敏性疾病的发生［76］。膳食脂肪酸的摄入可能会影响炎症和免疫耐受反应的发生［89］。有综述指出，母亲在妊娠期或哺乳期补充鱼油可能会降低CMPA发生，然而证据尚不充足［76］。另外，母亲在妊娠期和哺乳期补充维生素D以及婴儿出生后补充维生素D均对过敏反应没有影响。研究表明，维生素D与儿童CMPA发病率呈U型线性关系，CMPA可影响肠道对维生素D的吸收，导致维生素D水平低于同龄正常儿。在一定程度上，维生素D缺乏可增加CMPA的发病率，但过高同样可导致其发病率增加［90］。建议每名婴儿都补充维生素D，但对CMPA的预防作用尚无证据。总之，新生儿CMPA具有独特的特点，不仅影响消化、皮肤、呼吸等各器官和系统功能，亦影响3岁以下婴幼儿的生长发育。因此，需充分了解新生儿CMPA的高危因素，并早识别、早诊断、早治疗。对于疑似CMPA的患儿，应给予合理的防治；而对于确诊CMPA的患儿，需加强营养管理并动态监测其生长发育。01月25日127
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刘海燕副主任医师 西安交大二附院 小儿内科 提到过敏，我们很容易联想到牛奶蛋白、鸡蛋、小麦、花生、大豆以及坚果等常见的食物过敏原，也不难猜测尘螨、霉菌以及花粉等常见的环境过敏原，但很难去怀疑母乳，毕竟这是宝宝最佳的食物……01.母乳喂养也会过敏？纯母乳喂养长期被认为是防止过敏高风险婴儿罹患过敏性疾病的最佳途径，但有用户反馈，宝宝喝母乳出现“眨眼睛、流鼻涕、咳嗽感冒”等疑似过敏的症状，也有用户咨询“母乳蛋白过敏”的问题，难道喝母乳的宝宝也会过敏？《中国城市婴幼儿过敏流行病学调查》显示，2岁以下家长自报曾发生或正在发生过敏性疾病症状的婴幼儿比例高达40.9%，食物过敏是最早出现和最为常见的一种，牛奶蛋白又是其中极具代表性的过敏原之一。但目前对于母乳过敏的报道并不多，出现母乳过敏症状又如何解释？下面我们一起来看看~02.母乳过敏的3大真相！ 真相一：妊娠期和哺乳期妇女饮食 如果宝宝出现母乳过敏的情况，首先要考虑是不是妈妈吃了高致敏食物。据了解，妊娠期和哺乳期妇女食物结构复杂，多种食物蛋白通过母乳向宝宝传递，并与特异性免疫球蛋白结合产生食物过敏。 研究表明，孕期过多摄入糖、维生素制剂、过多暴露于烟草烟雾环境都可能引发宝宝过敏！其中摄入糖较高的妇女所生宝宝患过敏症的几率增加38%，被诊断为对两种或以上过敏原过敏的几率增加73%。早在2000年，美国儿科学会（AAP）就建议有食物过敏的母亲在母乳喂养宝宝时限制牛奶蛋白、鸡蛋、鱼、花生和坚果的摄入。 但要注意：-①-孕期饮食中的叶酸、维生素D等营养物质对过敏性疾病有预防作用，适当补钙也可减少纯母乳喂养宝宝食物过敏的发生；-②-选择性忌口，比如宝宝单独喝奶粉或吃辅食才过敏，妈妈正常吃这些食物再喂母乳又没事，就不用忌口。 真相二：蛋白质的交叉过敏 北京和睦家医院儿科主任崔玉涛称，“如果孩子出生后第一口进食的是配方奶，即便后期是母乳喂养，出现牛奶蛋白过敏的机会也比较高。因为对婴配粉过敏的婴儿对母乳中一些蛋白质也可能出现交叉过敏反应。”这是因为不同的蛋白质可有共同的抗原决定簇，比如牛乳和人乳蛋白质之间的氨基酸序列具有同源性，使变应原具有交叉反应性，这意味着宝宝如果对牛奶蛋白过敏，那对母乳蛋白也可能出现过敏。因此，宝宝“第一口奶”选不好，很可能出现过敏，且再吃回母乳也可能过敏。 真相三：母乳成分问题 如果宝宝喝母乳过敏，但喝奶粉却没事，这种情况就可能真的是对母乳过敏了。①母乳胃肠肽分泌异常研究表明，母乳过敏症患儿的母乳中生长抑素（SST）含量以及胃动素（MTL）含量明显降低，且患儿大便中的胃动素（MTL）也较正常婴儿显著降低，因此母乳中一些重要胃肠肽的分泌异常可能是母乳过敏症的病因之一。②母乳蛋白致敏常见的乳蛋白过敏是由α-S1酪蛋白、β-乳球蛋白以及α-乳白蛋白3大致敏蛋白引起的，尽管氨基酸组成以及结构上和牛乳存在一定区别，母乳中也含α-乳白蛋白。有研究发现，存在对牛奶蛋白不过敏但对母乳过敏的情况，经检测与人乳中的α-乳白蛋白有关，因此母乳蛋白也可能致敏。03.母乳过敏怎么办？通过上述3大真相，不难发现母乳致敏并不稀奇，甚至在临床上越来越普遍，但母乳过敏症的患儿临床症状多变而不典型，同感染性疾病及先天消化道发育畸形，常难以鉴别，误诊率高、确诊耗时长，容易造成宝宝营养不良，因此科学的喂养很关键：①继续喂母乳一般情况下，母乳过敏是由外源性食物（牛奶蛋白）过敏引起的，所以我们依然建议继续母乳喂养，但妈妈应回避含牛奶蛋白等宝宝过敏原至少2周；部分过敏性结肠炎宝宝目前需持续回避4周，并注意补钙。若妈妈回避相关食物后宝宝湿疹、腹泻、肠绞痛等症状明显改善，则可逐渐添加回避食物种类：如症状不再出现，则可恢复正常饮食；症状再出现，则母亲在哺乳期间均应进行饮食回避。 ②选择特配粉特殊情况下，如宝宝牛奶蛋白严重过敏，且母亲饮食回避无效时；或者牛奶过敏情况下需要断母乳，则考虑直接采用深度水解蛋白配方奶粉或氨基酸配方奶粉替代。如果是对母乳蛋白过敏，考虑到交叉过敏的风险，也建议给予深度水解蛋白配方奶粉或氨基酸配方奶粉喂养。总之，母乳过敏的临床表现较为复杂，其中以消化系统症状较为典型，妈妈们还要注意排查乳糖不耐受以及外肠道感染性疾病引起的腹泻等消化系统症状，科学准确地判断和决策，能避免加重过敏宝宝症状、影响生长发育。参考文献：[1]谢广清,龙晓玲,熊勇,等.纯母乳喂养婴儿食物过敏13例分析[J].海南医学,2011,22(15):26-28.[2]谢咏梅,高珊,王丽媛,等.母乳胃肠肽表达与其过敏症的临床分析[J].四川大学学报(医学版),2017,48(01):147-150.[3]周蕾,梁少珍,林苑清,等.深度水解蛋白配方奶粉治疗婴儿母乳过敏的临床研究[J].包头医学院学报,2016,32(05):33-35.[4]SoiliMäkinen-KiljunenA.father’sIgE-mediatedcontacturticariafrommother’smilk.JALLERGYCLINIMMUNOL.2014.01月14日130
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张明敏医师 荆州市中心医院 儿科 什么是牛奶蛋白过敏？ 奶蛋白过敏，是儿童常见的食物过敏问题，也是婴儿最早出现的过敏问题。牛奶蛋白过敏（CMPA）多见于婴幼儿，为牛奶蛋白引起的异常的免疫反应，可由IgE介导、非IgE介导或两者混合介导。 牛奶中最常见的致敏蛋白是酪蛋白和β-乳球蛋白，其易诱发机体IgE介导的速发过敏反应，少部分为非IgE诱发的迟发过敏反应（如IgG介导和其它机制）。 牛奶蛋白过敏属于食物不良反应中的食物过敏，全球儿童食物过敏的患病率为6-8%，而湿疹患儿的食物过敏患病率高达40%，是指进食某种食物后发生异常临床表现。牛奶蛋白过敏主要有三大症状： ①消化道症状，孩子可能频繁出现不明原因的呕吐、腹胀、便秘，甚至大便带血； ②皮肤症状，孩子会出现急性的荨麻疹，或是慢性的湿疹； ③呼吸道症状，孩子频繁出现不知原因的咳嗽、打喷嚏等感冒样症状，严重的还会有哮喘。如何确定宝宝牛奶蛋白过敏？ 当吃牛奶宝宝出现上述表现，怀疑与牛奶蛋白过敏有关时，可做以下检查来确定宝宝是否对牛奶蛋白过敏： 1．皮肤点刺试验； 2．血清特异性IgE抗体测定； 3．食物回避试验（停用所有含奶类的食物，上述症状缓解或消失）、激发试验（口服牛奶后上述症状再出现或加重）。宝宝牛奶蛋白过敏怎么办? （1）母乳喂养的宝宝发生牛奶蛋白过敏时，应继续母乳喂养，母亲需回避牛奶及其制品至少2周；部分过敏性结肠炎宝宝的母亲需持续回避4周。 若母亲回避牛奶及其制品后，宝宝症状明显改善，母亲可逐渐加入牛奶，如症状未再出现，则可恢复正常饮食；如：症状再现，则母亲在哺乳期问均应进行牛奶及其制品回避，并在宝宝断奶后给予深度水解蛋白配方或氨基酸配方奶粉替代。 （2）奶粉喂养宝宝发生牛奶蛋白过敏时，小于2岁的宝宝应完全回避含有牛奶蛋白成分的食物及配方奶，并以低过敏原性配方奶替代，如：部分水解配方奶、深度水解蛋白配方奶，严重者使用氨基酸配方奶粉； 大于2岁宝宝发生牛奶蛋白过敏时，由于已经逐步过渡到食物来源丰富的辅食，可满足宝宝正常生长发育需要，故可进行无牛奶蛋白饮食。 如：是轻到中度牛奶蛋白过敏，建议使用深度水解配方的奶粉，90%以上牛奶蛋白过敏通过深度水解蛋白配方奶粉喂养可得到缓解； 如：是中到重度牛奶蛋白过敏，建议选择：游离氨基酸配方奶粉，该配方中不含牛奶蛋白抗原，是更加彻底的治疗措施。 (3)过敏宝宝添加辅食时应注意 无论母乳喂养、混合喂养还是人工喂养的宝宝，应该4-6个月再添加辅食。 对于过敏的宝宝要注意添加辅食的原则和辅食品种的选择及辅食添加的顺序。 先添加米粉（纯米粉~添加一种成分的米粉如：胡萝卜或南瓜的米粉）；其次是蔬菜泥（一种成分的~再另一种成分的菜泥）、水果泥（同水果泥）、薯类、面食、肉类、叶子菜，以后再逐渐添加蛋黄（1/8或1/4开始逐步到一个蛋黄）；（再加蛋清1/3逐步到全蛋清）即整蛋、豆制品及海鲜。 每次引入的新食物，应为单一食物，少量开始，以便观察婴儿胃肠道的耐受性和接受能力（观察宝宝有无湿疹，腹泻或便秘等；包括对新食物是否喜爱）；减少一次性进食多种食物可能带来的不良后果。可以换成羊奶或者豆奶吗？ 研究发现：牛奶过敏的宝宝中有92%对羊奶也过敏，60%对豆奶过敏。 也就是说，极个别的患儿改喝羊奶是可以的，但大部分不可以。 豆奶因为营养不够全面，虽然有40%的牛奶蛋白过敏患儿对豆奶不过敏，但也不建议长期喝。 基于这些原因，还是建议：患儿喝深度水解蛋白或者氨基酸配方奶粉。对将来有什么影响 牛奶蛋白过敏的宝宝多数为易过敏的体质，在其成长的不同年龄段常会发生特应性皮炎、哮喘、过敏性鼻炎、荨麻疹等过敏性疾病，这一现象被称为“过敏进程”。 有研究表明：积极的预防，诊治食物过敏有助于切断“过敏进程”疾病链，减少过敏性疾病的发生。 因此，对于牛奶蛋白过敏的宝宝，尽早积极主动配合医生诊断与采取饮食管理措施，有助于降低宝宝将来发生其他过敏性疾病的风险。 此外，某些特定的益生菌对牛奶蛋白过敏具有很好的改善作用。 鼠李糖乳杆菌在这方面的优势非常明显，并且拥有大量的临床文献支持了这一功能。 建议：给这类宝宝连续服用三个月以上含鼠李糖的益生菌。2023年11月19日331
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刘海燕副主任医师 西安交大二附院 小儿内科 致海燕医生的感谢信（文/广州胤合妈妈） 2年3个月，鱼虾蛋奶终于都可以吃了，我想孩子应该是基本脱敏了。作为＂王炸选手＂，孩子成功脱敏，离不开海燕医生的专业指导，在此感谢海燕医生一直以来的热心帮助与耐心指导。 提起食物过敏，这两年多来，我们全家属实经历了太多艰难的时刻，最终的感悟我想用16个字来总结——＂接受过敏，拒绝焦虑，相信医生，科学干预＂。 在遇见海燕医生以前，我不懂过敏，会因为我婆婆的一句＂不吃鸡蛋你的奶能有营养吗＂然后把孩子吃的狂吐不止，最后吃成反流病。会因为某些客服的一句＂氨基酸奶粉绝对不会过敏，也不存在过敏＂，把孩子得胃肠道吃的千疮百孔。没错，我儿子一开始并不是＂王炸选手＂，是被我的无知给糟践出来的。 在孩子最严重，我最焦虑无助的时候，经人推荐，我有幸通过＂好大夫＂平台问诊了海燕医生，海燕医生以过硬的医疗技术水平，在我最无助的时候一方面挽救了我极度焦虑的心态，另一方面给予我最专业的指导，让我在关键的时刻做出对的选择，而不是继续无知下去。 印象最深的一件事就是，在我孩子10个月的时候，我发现他喉咙会在吃完东西以后发出奇怪的声音，听起来像是故意不顺畅，我以为是喉头水肿或者急性喉炎，因为这二者是非常可怕的过敏性疾病。我第一时间咨询了海燕医生，海燕医生建议我做喉镜，同时根据我反馈的视频判断说：她认为不是喉咙问题，是胃食管反流刺激到喉咙引起的异常。咨询后我马上带孩子去医院做了喉镜检查，结果显示完全正常，经综合分析，就是过敏引起的胃食管反流病，后面从这个结论出发，我判断辅食添加可行性就不会过于焦虑，而是能做到张弛有度。 除此之外，海燕医生还在几个最关键的地方，给予我专业指导，让我在＂对与错＂的十字路口选对了路，从而为孩子不断好转打下了基础。第一，海燕医生支持我喂忌口母乳同时加辅食，因为辅食的重要性优于奶，同时母乳有助于脱敏。在忌口母乳的帮助下，孩子的肠道逐渐恢复，慢慢的在8月龄的时候吃上了第一口大米糊糊，解决了＂饿＂的问题。第二，海燕医生多次向我强调，辅食添加的过程中，如果出现轻微的皮疹可以适当忽视，主要观察孩子意愿，如果孩子愿意吃且没有肠道症状，就可以继续吃。这个思路非常重要，因为有了这个思路，才让我敢于尝试。事实证明，很多食物一开始吃可能有点小症状，但一段时间以后，就完全没有反应了，也就是我们常说的＂耐受了＂。第三，嗜酸性粒细胞多高算高，看指标还是看症状。海燕医生解释说，正常的指标是4以下，8以内可以观察，有症状再干预。同时向我推送关于二型炎症的学习资料，以及度普利尤单抗和奥玛珠单抗在临床上的应用。通过学习，我进一步缓解了焦虑情绪，在辅食添加的过程中不断能沉下心来对孩子的各种反应进行判断与分析，让辅食添加逐渐顺利起来。第四，关于转奶问题。因为我家孩子小时候过敏严重，一开始连氨基酸奶粉都没办法吃，基本上属于＂万物过敏＂状态。在辅食添加到十几种的时候，我换了氨基酸奶粉的品牌，重新添加，很幸运的是在孩子肠道恢复了一段时间以后，氨基酸奶粉可以喝了。但相当长的一段时间，孩子皮肤碰到纯牛奶都会红，母乳喝一口纯牛奶，孩子都会起荨麻疹。在孩子一岁半的时候，我曾经也跟很多敏宝妈妈一样，想着氨基酸奶粉都喝了8-9个月了，能不能转深度？能不能尝试奶制品？海燕医生团队的王敏营养师根据孩子的情况分析，给我的建议是2岁以后再尝试转奶以及尝试奶制品，由于当时我已经给孩子加上了鱼虾蛋，心态有点飘，就自作主张给孩子吃了4粒奶豆，果然，当天就拉血丝便2次，随后腹泻5天…我悔不当初。事实证明，我们奶制品确实是在2岁1个月脱敏的，纯牛奶则是2岁3个月脱敏。 食物脱敏只是一个环节，过敏体质的孩子要长期观察，丝毫不能松懈，海燕老师今天提醒我说。确实如此，过敏是一个进程，随着孩子长大还要关注呼吸道，同时持续观察肠道，因为过敏体质本质上还是基因决定的。但我想，有海燕医生的指导以及自己逐渐成熟的心态，应该会在后续的每个关卡做对判断题。 再次感谢海燕医生，同时也希望所有的过敏宝宝都能健康成长。2023年09月03日419
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李勇冠主治医师 阳江市人民医院 儿童保健科 如果宝宝总是莫名哭闹、咳嗽、便秘、打喷嚏、湿疹……当心是牛奶蛋白过敏！宝宝喝不了奶，可急坏了宝妈们。今天，我今天来跟大家一起说说牛奶蛋白过敏那些事儿。一、什么是牛奶蛋白过敏？牛奶蛋白过敏是食物过敏中很常见的一种，多见于婴幼儿，是由牛奶蛋白引起的异常免疫反应，可引起生理功能紊乱和(或)组织损伤，进而引发一系列临床症状。二、牛奶蛋白过敏的发生率据相关文献报道：全球牛奶蛋白过敏的发生率为2.5％～3.0％，国内0～3岁婴幼儿牛奶蛋白过敏发生率为0.83％～3.5％，约50%对牛奶过敏的婴儿可能对其它食物过敏，如对羊奶或大豆等高蛋白食物存在高概率的交叉过敏，甚至有婴幼儿对母乳中的蛋白质也存在过敏反应。三、牛奶蛋白过敏都有哪些症状？1.皮肤黏膜的症状★典型的：湿疹、荨麻疹、风团、皮炎;嘴唇、眼睛充血或红肿;★不典型的：虽然未见到身上有明显的皮疹，但经常性的抓痒、搓眼睛和鼻子、抓耳朵、挠头等。2.消化系统的症状★典型的：频繁的吐奶、奶液返流，明显的便秘、大便带血丝有黏液等；★不典型的：逐渐加重的厌奶、生长发育不达标的；大便粘稠、特臭，排便不畅憋力的。3.呼吸系统的症状★一般呼吸系统的症状会在牛奶蛋白过敏发展到一定程度时才有明显表现，如反复的痰鸣（总感觉喉中有痰，需除排除喉软骨发育不良），没有着凉感冒却总容易反复出现鼻塞、打喷嚏、流鼻涕，奶后呛咳、咳嗽，甚至气喘和呼吸困难，反复中耳炎等。因为症状跟呼吸道感染相似、重叠，隐蔽性强，较难早期考虑跟过敏的相关性。四、牛奶蛋白过敏的远期危害除了目前受到以上症状的困恼，处理不好的过敏宝宝随着成长，出现哮喘、过敏性鼻炎等过敏性疾病的发病风险更高，这种现象被称之为“过敏进程”。也可能因为长期过敏，肠道营养消化吸收不好，导致孩子瘦弱和矮小。五、如何判断宝宝是否有牛奶蛋白过敏？儿保医生会从宝宝的家族过敏史、喂养史、过敏症状和体征、相关的辅助检查等方面进行系统、综合的分析评估：1.了解有无过敏的家族史，特别是父母双亲有无食物、药物过敏史，有没有经常会起湿疹、皮肤瘙痒、结膜炎、鼻炎等可能是过敏性疾病的病史。2.了解喂养史，是母乳喂养还是配方奶喂养，或者是混合喂养，母乳喂养的还要了解妈妈近期的饮食情况。3.了解有无以上怀疑跟过敏相关的症状表现，得有高度怀疑牛奶蛋白过敏的症状，特别要注意的是出现症状的时间应和引入牛奶的时间比较一致。4.评估后有需要的会在医生指导下进行针对性的皮肤变应原检测或抽血做血液过敏原检测等辅助判断。经过以上系统综合的分析评估后，对于高度怀疑是牛奶蛋白过敏的，会在儿保医生指导下进行“牛奶回避试验”，必要时进行“牛奶回避+激发试验”，激发试验会具有一定的风险，特别是有过严重过敏反应的宝宝，是需要在具备相应医疗条件的医疗机构，由专科医生指导下进行的：限制牛奶（普通配方奶）4-6周(至少2周)，等到过敏症状缓解、稳定下来，再给予之前的牛奶（普通配方奶）喂养，再次进食后若过敏症状再次出现或者明显加重的，考虑诊断为牛奶蛋白过敏。六、如何控制牛奶蛋白过敏？对牛奶蛋白过敏的婴幼儿在儿保医生评估建议下根据过敏程度选用深度水解蛋白配方奶或氨基酸配方奶；若暂未出现明显过敏症状、但父母等直系家族成员中存在有过敏史，个人会有食物过敏的高风险，建议纯母乳喂养（乳母建议减少或回避进食虾蟹、蛋、牛奶等高蛋白食物），无法纯母乳喂养或无母乳喂养的可在儿保医生的评估建议下选择预防过敏的部分水解蛋白配方奶。在儿保医生的专业指导下正确选用预防或治疗过敏的符合国家标准的特殊配方奶粉，并按医嘱转用或停用，能最大程度保证宝宝的正常健康生长发育。2022年12月04日1416
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刘海燕副主任医师 西安交大二附院 小儿内科 （西安交大二院儿科刘海燕医生）母乳过敏？母乳喂养，看见孩子和自己！这一周，是中国过敏防治周，写一篇有关母乳过敏的文章，希望对有过敏困惑的家长有用。就在这几年，在我的门诊，忽然发现“母乳过敏”的孩子多了！是真的母乳过敏还是被过敏呢？我常常思考，人类进化到今天，难道退化了，这么高级智慧的生命，连自己妈妈的奶都不能吃了！我也常常对新妈妈们说：“如果自己妈妈的母乳都不能吃了，这样的孩子，怎么在这个地球上生存！”母乳过敏，确实存在，但是不代表不能吃！一是比例非常非常小（发病率只有0.4%-0.5%），二是即便过敏，也是暂时的，只要妈妈合理忌口，在医生的指导下，就能继续母乳喂养；孩子过敏平稳后，母乳中的蛋白成分是对孩子安全剂量下的刺激，合理的母乳喂养不但不会导致过敏加重，还会帮助脱敏！因为深爱，所以偏执！不允许哭闹，不允许大便次数多，不允许有黏液，不允许体重长得慢，不允许......因为孩子的成长不如你所愿，罪魁祸首就是妈妈！妈妈的奶不行，妈妈的奶没营养，妈妈的奶有毒，妈妈的奶没有奶粉好！本该在妈妈怀里享受母爱，享受天然之爱的小天使被贴上了“无能”的过敏标签！妈妈看不到真实的孩子，看不到生命的力量;妈妈看不到自己，看不到母乳的力量;妈妈们也看不到家人的支持；甚至看不到医生的支持！家的窗户，被贴上了过敏的“纱窗”，没有光亮，漆黑一片......过多的解释都是苍白的！唯有过来人，能给你一些启示！这篇，是这些曾经奶睡、夜奶长大的孩子的妈妈们，作为过来人的真实分享，给那些小宝宝的妈妈们。如果你在自己的本能和外在的各种声音里，摇摆不定觉得焦虑不安，希望这篇，可以带给你一点光。愿你能够笃定自己的初心，安心哺育怀里的小婴儿;愿小小生命，都能被看见，被爸爸妈妈用心用爱温情以待；愿母乳妈妈们，也能被宝宝反哺，幸福快乐，享受自己的人生。妈妈们的分享- BABYCARE @开心妈：孩子现在10岁母乳到二周岁，奶睡到二周岁，夜奶到二周岁。离乳后，孩子每晚在我的故事中自然入睡，中途偶尔会要吃奶，我搂在怀里哄哄就接着睡了。现在自己独立入睡了。我是坚定的推崇母乳者，夜奶，奶睡，孩子需要，随时给予！@dang妈：孩子7岁睡前会讲睡前故事或者拥抱着他，然后秒睡。母乳到2岁半，夜奶到一岁半，儿子睡觉很好，我也休息的很好。过程都会有烦躁的时候，但是母乳绝对是最好的，这孩子很少进医院的。@Nicole：孩子8岁与我同睡，老公异地。睡前我们娘俩正说话聊天着呢，就没音了，一看娃眼睛已经闭上瞌睡啦。母乳到40个月自然离乳，奶睡到40个月她不想吃为止，夜奶到40个月她不需要为止。半岁前觉得夜奶夜醒有些辛苦，半岁后会躺一边喂两边，觉得很自然，生活的一部分，啥也不影响~@虫虫妈：孩子6岁3个月睡前听个故事聊一会天然后说晚安，有时候拉着手，就睡了，但还没有完全分床。母乳到3岁11个月，奶睡到3岁半，夜奶到3岁11个月，离乳后陪着宝宝但宝宝可以自己入睡。按需喂养无需安抚哄睡，其实对孩子大人的睡眠都没有影响，孩子有时候夜奶并不是饿，而是安全感的确认，妈妈一直在身边。@马力：老大6岁多，老二3岁多现在睡前就是一个睡前故事，关灯就睡了，孩子入睡也很快。姐姐母乳到2岁，妹妹母乳到2岁3个月。奶睡一直都有，到离乳结束。夜奶和奶睡当时觉得很方便，现在回想起来还是觉得很幸福。@萍儿：宝宝快6岁了母乳到4岁左右，夜奶到3岁左右自己不吃了，离乳后到现在都是讲故事入睡。 夜奶、奶睡一开始，在月子里吃夜奶频率高，我们也在磨合期，总感觉自己睡眠不够，很累很崩溃。但是慢慢的，随着孩子长大，在1岁左右吃夜奶基本不会影响睡眠了。奶睡时也基本是躺喂，所以会和宝宝一起入睡。关于哄睡，老早试过一次哭声免疫法。在当时，听着孩子哭，但是还在等到了规定时间才能去安抚宝宝，内心很煎熬很痛苦；在之后，我内心很内疚后悔，所以之后都在尽量本能的满足宝宝的奶睡需求。......还有很多妈妈们的分享，没有贴过来~~~每个孩子，最终都会离乳，都会不需要夜奶，不需要奶睡，都会自己入睡。和妈妈们一样，曾经那些哺乳的细节，孩子们可能也都不会记得了，可那时的感觉，被妈妈相拥入怀，随心吃奶的感觉，是永远存在的。相信孩子，相信妈妈的母乳是上天给孩子最好的食品。母乳家庭，是看到光的地方！母乳喂养，看到孩子和自己！2022年11月08日998
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刘海燕副主任医师 西安交大二附院 小儿内科 每当遇见因为被诊断“母乳过敏”而被吓得因噎废食停母乳的家长，我总会申请西安母爱三十七度基地的泌乳顾问，我的好友田莉芳老师及其团队给我公益支持。因为我深知，以我个人的力量，是无法说服那些被母乳过敏深深恐惧甚至被洗脑的家长走出过敏困惑的。近几年，被诊断过敏的孩子越来越多，尤其是所谓的“母乳过敏”，突然之间，成了层出不穷的“常见病”。几乎每一天，只要我愿意，都可以随时接诊来自天南地北的母乳过敏的案例。吃母乳后粘液多了、大便次数增多了、不好好吃奶了、睡眠不好了、湿疹增多了、鼻塞了、尤其是所谓的血丝血点，都成了不能吃母乳的理由。忽然之间，我们人类变得异常“高级”起来，对自己的妈妈的母乳也排斥起来！只能吃特殊奶粉才能长大！真的是过敏的孩子多了？在我眼里，更多的是我们人类病了！我们对孩子变得异常苛刻起来！如今，网络时代飞速发展，所有人都喜欢吃“快餐”，啥啥都要快，包括养育孩子，也成了速成的范畴。不许哭闹、不许大便不好、不许有湿疹、不许拒奶、不许鼻塞.......所有的孩子都应该像机器里的标准件一样，生出来后，按照书本的标准，按照父母的想象不能出错的乖乖的成长，但凡有一点不正常，就是母乳的错！今天和田老师一起分析了一个因为所谓拒奶被妈妈轻易放弃母乳的案例，着实为孩子感到惋惜。妈妈是高级知识分子，查了很多过敏知识，唯独没有学习的就是母乳喂养的相关育儿知识。田老师一语中的，说出了问题的根源：获取信息方式越便捷，问题越多！是的，我太同意这个诠释。因为获取信息方式越便捷，越不容易沉下心来等待孩子恢复，越不容易耐心的了解自己的孩子。太多的家长照本宣科，一天吃几顿，一次吃多少，一天拉几次，应该多高多重，都成了她们养育孩子的苛刻标准，但凡没有达到所谓书本上的数据，就是孩子有问题，就是母乳有问题！他们唯独忘了应该留点时间学会尊重孩子，尊重属于自己孩子的生长发育特点，尊重孩子的个人喜好和性格特点。每个孩子都是独一无二的存在，每个孩子都有自己的特点，而家长们却把所谓的“科学喂养”当成了衡量孩子的唯一标准。怎么过敏还不好？我都停了母乳呀！怎么腹泻还不好？我都只吃青菜和米饭了！怎么湿疹还不好？我都吃了一周氨基酸奶粉了！一个电话咨询，一次图文问诊，家长希冀得到的是你的“神丹妙药”，应该立竿见影的脱敏效果，否则就是医生的无能，就是母乳的错！想当年的我和敏宝妈妈们一起走过无数次的公益讲座，我的老师们也到场支持，妈妈们在现场交流，明白了养育孩子需要不断学习的重要性。想当年的我和敏宝妈妈们一起走过无数次的公益讲座，我的老师们也到场支持，妈妈们在现场交流，明白了养育孩子需要不断学习的重要性。而如今，铺天盖地的网络直播，迅速获取信息的便捷方式，家长们的问题反而更多，更难解决，为什么？ 因为网络的学习大都是大脑层面的经验，没有经过一段时间的实践和沉淀是无法走心的。 轻易得到的答案，不会轻易的走心！ 过分依赖月子会所的家长，动辄网络咨询却不到医院给孩子检查复诊的家长，把孩子完全交给月嫂不亲身经历养娃的艰辛，最不容易走出育儿的困惑。 网络咨询尤其是不付费的廉价咨询，是没有多少说服力度的！疫情下的我们，少了当初见面的机会，也少了触动心灵的现场体会，心也静不下来。我，作为一名曾经敏宝的家长，也作为一名呼吸哮喘过敏专业的医生，再次呼吁，请多多相信自己，相信母乳的好处，相信孩子。解决过敏问题，唯有学习和医院复诊。想要坚持母乳喂养，更没有任何问题，但你需要学习，需要专业老师的指导。感恩我的两位老师（侯伟教授和北京中日友好医院的许鹏飞教授），感谢我的家人还有同事还有所有和我一起走过公益讲座的家长朋友。最后特别感谢西安母爱三十七度基地给我长期的公益支持。治疗过敏最重要的两件事:一是家长不断学习和实践，二是医院找你信赖的医生定期复诊和面诊。2022年08月16日1414
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