葡萄胎

一、定义妊娠滋养细胞疾病（gestationaltrophoblasticdisease，GTD）是一组来源于胎盘滋养细胞的疾病，包括良性的葡萄胎及恶性滋养细胞疾病等。葡萄胎是以胚胎发育异常、胎盘绒毛水肿增大伴滋养细胞增生为特征的异常妊娠,形如葡萄，亦称水泡状胎块（HM），是GTD中最常见的类型[1]。葡萄胎包括完全性葡萄胎（completehydatidiformmole，CHM）、部分性葡萄胎（partialhydatidiformmole，PHM）和侵蚀性葡萄胎/转移性葡萄胎。临床上仍将侵蚀性葡萄胎归类于恶性肿瘤，与绒癌，胎盘部位滋养细胞肿瘤（placentalsitetrophoblastictumor,PSTT），上皮样滋养细胞肿瘤（epithelioidtrophoblastictumor，ETT）合称为妊娠滋养细胞肿瘤（GTN）。EOTTD和NCCN在2020年的指南中首次提出将部分性葡萄胎、完全性葡萄胎列为癌前病变[1][2]。葡萄胎在我国及亚洲一些地区较常见，发病率高达2/1000次妊娠，欧洲和北美发病率通常小于1/1000次妊娠。表1完全性葡萄胎与部分性葡萄胎的区别二、临床表现最常见的表现是阴道不规则流血，约占临床表现的60%。少见的表现包括妊娠剧吐、子宫过度增大、甲亢、早发型子痫前期和因卵巢黄素化囊肿引起的腹胀，极少数可出现因肺部或脑部转移病灶引起的咯血或癫痫发作[3]。三、诊断标准根据停经后不规则阴道出血、子宫异常增大变软等临床表现及辅助检查可基本确诊葡萄胎。组织学诊断是葡萄胎最重要和最终的诊断依据。1.辅助检查：①.血清hCG测定葡萄胎因滋养细胞增生，血清中hCG浓度大大高于正常妊娠时相应月份值，在停经8-10周以后继续持续上升，约45%的完全性葡萄胎患者的血清hCG水平大于10万U/L，最高可达240万U/L。如果hCG升高而影像学未发现疾病证据，考虑可能存在LH交叉反应、垂体分泌的hCG或幻影hCG。此时需要采用连续稀释法或比较血清和尿液hCG，以鉴别幻影hCG[2]。②超声检查推荐经阴道彩色多普勒超声检查，有助于鉴别葡萄胎、多胎妊娠或胎儿畸形[4]。完全性葡萄胎表现为子宫大于相应孕周，无妊娠囊或胎心搏动，宫腔内充满“落雪状”或“蜂窝状”图像。部分性葡萄胎可在胎盘局部出现异常征象，有时还可见胎儿或羊膜囊，但通常畸形。此外，还可测到双侧或一侧卵巢囊肿。③其他检查当超声检查无法确诊时，可行MRI及CT等影像学检查排除转移，同时为随访奠定基础。X线主要用于肺部检查，是发现葡萄胎肺转移首选的检查方法。2.组织学诊断葡萄胎每次清宫的刮出物必须全部送组织学检查。一方面有助于证实良性、非侵蚀性葡萄胎的诊断；另一方面可分流出进展为葡萄胎后GTN的低危患者，使其避免接受不必要的预防性化疗[2]。染色体核型检查和免疫组织化学P57Kip2有助于完全性和部分性葡萄胎的鉴别诊断。完全性葡萄胎的染色体核型为二倍体，P57Kip2核染色阴性；部分性葡萄胎通常为三倍体，P57Kip2核染色阳性；3.鉴别诊断：应与流产、双胎妊娠、羊水过多、子宫肌瘤合并妊娠相鉴别。由于在自然流产时难以识别是否为GTD，推荐：①自然流产者通过药物或手术处理得到的所有组织均应送病理检查。②如组织物未送病理检查，则应在自然流产后3周行妊娠试验。如妊娠试验仍阳性，则应随访血hCG水平以确保其处于下降趋势。如血hCG未下降，则应行超声检查以便进一步发现妊娠组织，此时获得的所有组织物均应送病理检查。在清宫前未能发现的GTD发生率约2.7%[3]。四、治疗方法治疗原则：葡萄胎的诊断一经确定后，应即刻予以清除。大多数葡萄胎可经清宫治愈。清除葡萄胎时应注意预防出血过多、子宫穿孔及感染，并应尽可能减少以后恶变的机会。治疗方案：治疗前可根据患者有无生育需求选择：（1）负压吸宫和刮宫术（2）全子宫双侧输卵管切除术1.B超引导下清宫术对于有生育要求的患者优先推荐清宫术，不推荐药物流产。由于葡萄胎子宫大而软，易发生子宫穿孔，故采用吸宫术而不用刮宫术。吸宫术的优点是操作快，出血少。如无吸宫条件时，仍可行刮宫术。对于完全性葡萄胎而言，要避免使用任何药物行清宫术，使用药物清宫会增加清宫后GTN的风险。对于部分性葡萄胎，当胎儿过大影响吸刮术的使用时，可以选择药物引产。2.子宫切除术对于年龄超过40岁、无生育要求、有恶变倾向、hCG效价异常增高，可手术切除子宫，保留两侧卵巢。有研究显示，子宫切除术后仍有13%的患者可进展为GTN[5]。因此，全子宫切除术并不作为葡萄胎患者常规选择，且术后仍需要进行规范地监测[6]。3.手术注意事项：术前做好充分准备。①充分扩张宫颈，术前用物理方法或前列腺素促进宫颈成熟不会增加进展为GTN的风险[7]。②尽量选用大号吸管，以免葡萄胎组织堵塞吸管而影响操作，如遇葡萄胎组织堵塞吸头，可迅速用卵圆钳钳夹，基本吸净后再用刮匙沿宫壁轻刮2~3周。③在清宫结束前不推荐使用缩宫素输注。如果术中出血多，可给予缩宫素10U静脉滴注。缩宫素应在宫口已扩大、开始吸宫后使用，避免因宫口未开时子宫收缩，滋养细胞经挤压后由静脉系统扩散。④对于Rh阴性血型患者，在清宫术后可预防性应用抗D免疫球蛋白。4.二次清宫：目前主张对子宫大小＜妊娠12周者，争取1次清净。若高度怀疑葡萄胎组织残留则必须再次清宫。当清宫后临床疑似GTN时，也可进行再次清宫。一项前瞻性Ⅱ期临床试验结果显示[8]，这类患者行2次清宫术后有40%可以避免化疗，且手术并发症发生率低。5.并发症处理：①黄素化囊肿：葡萄胎清除后大多数黄素化囊肿能自然消退，无需处理。若发生囊肿扭转，需及时手术探查。黄素囊肿可贮藏大量hCG，故血和尿hCG消失比一般患者慢。②子宫穿孔：若吸宫开始不久发现子宫穿孔，立即停止操作，同时行腹腔镜或开腹探查。若在葡萄胎已基本吸净后发生子宫穿孔，停止操作后严密观察。③葡萄胎合并妊高征：积极对症治疗，待病情平稳后予以清宫。但也不宜多等，因不清除葡萄胎，妊高征也难以控制。6.预防性化疗对高危患者可行预防性化疗，高危因素有：①年龄>40岁；②hCG＞10万U/L；③子宫体积明显大于停经月份；④黄素化囊肿直径大于6cm；⑤重复性葡萄胎者；⑥无条件随访者。预防性化疗以单药方案为宜，可选用甲氨蝶呤MTX、放射菌素-D，用量应同治疗滋养细胞肿瘤的用药量，不可减量。化疗尽可能在清宫前3天开始，用1～2个疗程，β-hCG恢复正常后不再需要巩固化疗。化疗后1年内应避免过度紫外线暴露，以预防化疗后紫外线引起的皮肤毒性[9]。五、随访大多数葡萄胎可经清宫治愈，完全性葡萄胎后进展为需要化疗的GTN的总体风险为13%～16%，部分性葡萄胎为0.5%～1.0%。发生妊娠滋养细胞肿瘤的标志是hCG不降低或进一步升高。随访：随访极为重要，规律的随访能早期发现GTN，及时采用化疗。正常情况下，葡萄胎排空后，血清hCG稳定下降。若葡萄胎排空后hCG持续异常要考虑妊娠滋养细胞肿瘤。不同指南推荐复查hCG时间略有不同。①我国2021年指南：葡萄胎排出后，应每周检测血hCG或β-hCG，滴度应呈对数下降，一般在8~12周恢复正常。正常后继续随访血β-hCG3~4次，之后每个月监测血β-hCG1次，至少持续6个月[10]②NCCN2022年第1版指南：治疗后每1～2周行hCG检测直到正常，连续3次正常后，每3个月1次，共6个月[2]。③RCOG2020年指南：对于完全性葡萄胎患者，若hCG在妊娠事件后56d内恢复正常，则从清宫后开始随访6个月；若hCG在妊娠事件后56d仍未恢复正常，则从hCG恢复正常的时间开始随访6个月。对于部分性葡萄胎患者，若hCG2次测定均正常，且至少间隔4周，则结束随访[3]。随诊应特别注意血尿hCG变化，如果hCG水平处于平台或上升，则按持续性葡萄胎后GTN处理。同时还应行妇科检查了解子宫复旧情况，注意有无阴道异常流血、咯血及其他转移灶症状。并行盆腔B超、胸部X线片或CT检查。避孕与妊娠：葡萄胎患者在随访期间应进行可靠避孕，一般为6个月；化疗结束后避孕1年。NCCN建议采用全身激素避孕（首选口服避孕药），可以抑制内源性LH和FSH。不建议选用宫内节育器[11]，以免穿孔或混淆子宫出血的原因。随访不足6个月发生意外怀孕者，只要孕前β-hCG已恢复正常，也无需终止妊娠。但是要在妊娠早期应定期到医院进行B超检查和hCG测定，了解妊娠是否正常，产后也需要hCG随访至正常。对于未接受化疗的葡萄胎患者，在随后的妊娠事件后无需随访hCG。一旦患者hCG水平恢复正常，外源性雌激素和其他生育药物可能可以应用。六、特殊情况1.双胎之一合并葡萄胎：完全性葡萄胎与正常胎儿共存（completehydatidiformmolewithco-existingfetus，CHMCF)是一种罕见情况，发生率为1/100000~1/22000次妊娠，细胞遗传学分析对于诊断CHMCF至关重要。当无法鉴别CHMCF或单胎部分性葡萄胎时，应考虑行侵入性产前诊断检查胎儿染色体核型。CHMCF患者是否继续妊娠应强调遵循个体化处理的原则。对于有强烈继续妊娠的患者,应充分告知其风险。妊娠期间应加强子痫前期和母胎的健康监测。如患者要求终止妊娠，或者共存的胎儿死亡，这种情况下胎儿部分的大小决定了行吸刮术还是行药物清宫。终止妊娠时，建议对胎盘行组织学检查，终止妊娠后还应密切随访血β-hCG水平。2.异位葡萄胎妊娠：较罕见，症状和体征与其他类型的异位妊娠相同，处理与异位妊娠相同。早期完全性异位葡萄胎妊娠的组织病理学特征与绒毛膜癌极其相似，容易混淆。参考文献：[1]LokC，TrommelNV，MassugeL，etal.PracticalclinicalguidelinesoftheEOTTDfortreatmentandreferralofgestationaltrophoblasticdisease［J］．EuropJCancer，2020，130:228-240．[2]王丽娟,林海雪,林仲秋.《2022NCCN妊娠滋养细胞肿瘤临床实践指南（第1版）》解读[J].中国实用妇科与产科杂志,2022,38(01):78-84.[3]王丽娟,林海雪,林仲秋.《2020年RCOG妊娠滋养细胞疾病管理指南》解读[J].中国实用妇科与产科杂志,2021,37(02):198-204.[4]妊娠滋养细胞疾病诊断与治疗指南[J].中国癌症杂志,2021,31(06):520-532[5]］ZhaoP，LuYC，HuangW，etal．Totalhysterectomyversusuterineevacuationforpreventingpost-molargestationaltrophoblasticneoplasiainpatientswhoareatleast40yearsold:asystematicreviewandmeta-analysis［J］．BMCCancer，2019，19(1):13－21[6]王丽娟,林仲秋.妊娠滋养细胞疾病FIGO肿瘤报告(2018年)更新与NCCN(2019)指南的异同与分析[J].实用妇产科杂志,2019,35(06):424-428.[7]FLAMF,LUNDSTRÖMV,PETTERSSONF.Medicalinductionpriortosurgicalevacuationofhydatidiformmole:isthereagreaterriskofpersistenttrophoblasticdisease?［J］.EurJObstetGynecolReprodBiol,1991,42(1):57-60.[8]OSBORNERJ,FILIACIVL,SCHINKJC,etal.Secondcurettageforlow-risknonmetastaticgestationaltrophoblasticneoplasia［J］.ObstetGynecol,2016,128(3):535-542.[9]李娟清,杨建华,石一复.近年GTD/GTN诊治在EOTTD、NCCN和FIGO指南中的异同[J].中国计划生育和妇产科,2021,13(01):24-27.[10]SEBIRENJ,FOSKETTM,SHORTD,etal.Shorteneddurationofhumanchorionicgonadotrophinsurveillancefollowingcompleteorpartialhydatidiformmole:evidenceforrevisedprotocolofaUKregionaltrophoblasticdiseaseunit［J］.BJOG,2007,114(6):760-762.[11]SHENYM,WANXY,XIEX.Ametastaticinvasivemolearisingfromiatrogenicuterusperforation［J］.BMCCancer,2017,17(1):876.

前几天门诊发现一例葡萄胎清宫术后的病人，现术后2个多月，因阴道不规则流血就诊，追述病史：葡萄胎清宫术后已做了6次血HCG的随访，第六次血HCG正常了，就不随访查HCG了，也拒绝本次就诊的血HCG检查，

葡萄胎：是少见的妊娠并发症，特征是妊娠后胎盘绒毛滋养细胞异常增生、间质水肿、形成不一、充满液体的水泡，形似葡萄，因而得名。葡萄胎是由于异常受精卵发育形成，高龄女性、低于20岁妊娠、既往有葡萄胎史、营养不良为本病高危因素。葡萄胎的发生机制是染色体异常，一般认为来源是父源染色体二倍体。正常胚胎是1个母源单倍体卵细胞和1个父源单倍体精子受精（46，XX或46，XY）。1个失活的卵细胞或极体与2个单倍体精子受精形成二倍体（46，XX或46，XY），均为父本来源；而1个卵细胞与2个单倍体精子受精 或1个双倍体精子受精形成三倍体（47，XXY、47，XYY或47，XXX）；1个卵细胞和3个精子或更多受精以形成四倍体或多倍体等，主要与精子发生异常、减数分裂和受精异常有关。因此，发生葡萄胎与男方因素关系更大，注意关注男性生殖健康。