前列腺癌

AVPC全称为aggressivevariantprostatecarcinoma(AVPC)即侵袭变异型前列腺癌。AVPC是前列腺癌的一个子集，与小细胞前列腺癌具有相同的临床特征、治疗反应和分子特征，小细胞前列腺癌是AVPC的一种组织学变异，对内分泌治疗反应不佳。AVPC的分子特征主要表现为（Tp53、RB1和/或PTEN发生≥2种改变）。 侵袭性变异型前列腺癌是一种表型综合征，除小细胞前列腺癌外还包括许多低风险特征。这些包括完全内脏转移、放射学上主要为溶解性转移、大块淋巴结或局部疾病、低PSA分泌、组织学或血清上的神经内分泌标志物、或开始ADT后短暂的CRPC。其中，小细胞前列腺癌、大块淋巴结肿大或大块高级别原发肿瘤的组织学证据，以及组织学或血清中的神经内分泌标志物已显示出影响患者预后的证据。在基因组分析方面，48%的侵袭性变异型前列腺癌患者的TP53、RB1和PTEN中至少有两个存在突变。 在治疗方面，NCCN指南强调化疗和最佳支持治疗作为从一线治疗开始的选择。在各种不同的化疗方案（几乎所有化疗方案均以铂为主）中，都有“合理但短暂的反应”，但有效性时限相对较短。

晚期前列腺癌在失去了根治的机会后，药物治疗是最佳的选择。但与其它恶性肿瘤不同，一般的肿瘤化疗药物对前列腺癌基本不起任何作用。1941年，Huggins等采用切除睾丸治疗前列腺癌，取得了70~80%的疗效，效果为肿瘤缩小，骨转移灶消失或缩小，卧床的病人恢复到下床活动，生活质量大大提高。他认为切除睾丸可以治疗前列腺癌，这一发现获得了诺贝尔医学奖。国内吴阶平教授也曾对北京遗留的太监做了一项调查研究，发现他们的前列腺都触摸不到，也就是说前列腺“消失”了。以上说明雄激素对前列腺的重要意义。因此去除体内的雄激素是治疗晚期前列腺癌的关键。    体内分泌雄激素有两个来源：睾丸和肾上腺。睾丸分泌的雄激素占到95%，肾上腺的占5%。最早是采用切除睾丸就起到了治疗的效果，后来研究发现，在前列腺内部睾丸分泌的雄激素仅占60%，肾上腺的占40%（与血液中的比例不同），切除睾丸后再加上阻断肾上腺分泌的雄激素效果更好，因此提出了全雄激素阻断的新疗法，临床上一直应用这个方法。再到后来研制出了可以替代睾丸切除的药物，那就是黄体激素释放激素（LHRH）类似物，可以通过竞争结合的方式来抑制睾丸产生雄激素，应用于临床发现与睾丸切除效果相同。    人类与前列腺癌的斗争一直在持续不断。即使有了上述前列腺癌的内分泌治疗，前列腺癌最终还是会转变为去势抵抗型肿瘤，失去了对内分泌治疗的敏感性，其肿瘤指标不断升高，一般会在平均半年到一年内离世。后来深入的研究找到了问题所在，内分泌治疗后大部分肿瘤死亡，但不是全部，残留的少数肿瘤进化出了自身分泌雄激素的能力，依靠自身分泌的雄激素，肿瘤细胞重新活跃了起来。道高一尺魔高一丈，也就是在近几年，人类找到了新的治疗方法：阿比特龙。它会选择性地阻断肿瘤自分泌的某个环节，使肿瘤再次失去它的食物来源：雄激素。遗憾的是，这一方法并没有根本解决肿瘤的问题，它只是延长了患者3~4个月的平均生存时间。

最近78岁的退休教师蒋老师遇到了烦心事，本想准备出国看儿子，出国前检查身体，却发现了异常，验血的肿瘤指标“前列腺特异性抗原”升高达到19.485ug/L，需要去看泌尿外科，于是他非常焦急的来到杭州市第一人民医院，泌尿外科的邓刚主任主任接待了他，邓主任告诉蒋老师前列腺特异性抗原（简称PSA）是判断前列腺恶性肿瘤的特异敏感指标，随着经济发展生活水平的提高，前列腺癌的发病率是越来越高，世界范围内，前列腺癌发病率在男性所有恶性肿瘤中位居第二。在美国前列腺癌的发病率已经超过肺癌，成为第一位危害男性健康的肿瘤，亚洲前列腺癌的发病率远远低于欧美国家，但近年来呈现上升趋势。我国前列腺癌的发病率也是急剧升高，一组来自全国肿瘤防治研究办公室/全国肿瘤登记中心收集全国30个登记处的数据显示，1988～1992年的前列腺癌发生率为1.96/10万人口，1993～1997年为3.09/10万人口，1998～2002年为为4.36/10万人口。1979年中国台湾地区仅有98位前列腺癌新病例；1995年已上升至884位，年龄标准化发生率达7.2/10万人口，2000年有635人死亡，死亡率为5.59/10万人口。2007年上海市疾病预防控制中心报道的男性前列腺癌发病率为11.81/10万人，居男性恶性肿瘤的第五位。前列腺癌患者主要是老年男性，新诊断患者中位年龄为72岁，高峰年龄为75~79岁。在美国，大于70%的前列腺癌患者年龄都超过65岁，50岁以下男性很少见，但是大于50岁，发病率和死亡率就会呈指数增长。引起前列腺癌的危险因素尚未完全明确，但是其中一些已经被公认。最重要的因素之一是遗传。如果一个一级亲属（兄弟或父亲）患有前列腺癌，其本人患前列腺癌的危险性会增加1倍以上。2个或2个以上一级亲属患前列腺癌，相对危险性会增至5~11倍。邓主任看过检查单后，告诉蒋老师出国游可能要改变了，罹患前列腺癌的可能很大，邓主任说：直肠指检（DRE）联合PSA检查是目前公认的早期发现前列腺癌最佳的初筛方法。最初可疑前列腺癌通常由直肠指检或血清前列腺特异性抗原（PSA）检查后再决定是否进行前列腺活检。美国泌尿外科学会（AUA）和美国临床肿瘤学会（ASCO）建议50岁以上男性每年应接受例行DRE和PSA检查。对于有前列腺癌家族史的男性人群，应该从45岁开始进行每年一次的检查。中国台湾地区专家共识，推行美国建议为佳，中国大陆专家也是同样看法，国内经专家讨论达成共识，对50岁以上有下尿路症状的男性进行常规PSA和DRE检查，对于有前列腺癌家族史的男性人群，应该从45岁开始定期检查、随访。对DRE异常、有临床征象（如骨痛、骨折等）或影像学异常等的男性应进行PSA检查目前国内外比较一致的观点是，血清总PSA（tPSA）＞4.0ng/ml为异常。对初次PSA异常者建议复查。血清PSA受年龄和前列腺大小等因素的影响，我国前列腺增生（BPH）患者年龄特异性tPSA值各年龄段分别为：40～49岁为0～1.5ng/ml，50～59岁为0～3.0ng/ml，60～69岁为0～4.5ng/ml，70～79岁为0～5.5ng/ml，≥80岁为0～8.0ng/ml。临床上大多数前列腺癌患者通过前列腺系统性穿刺活检取得组织病理学诊断得以确诊。少数病人是在前列腺增生手术后病理中偶然发现前列腺癌。前列腺系统性穿刺活检是诊断前列腺癌最可靠的检查。因此，推荐经直肠B超等引导下的前列腺系统穿刺，除特殊情况不建议随机穿刺。所以蒋老师首先需要住院进行前列腺穿刺活检。蒋老师无奈地接受了这个现实，住进了市一医院的泌尿外科病房，做了相关检查，经直肠前列腺精囊超声检查发现蒋老师的前列腺增生伴多发钙化斑，前列腺左侧外腺区有1.91.01.9cm的不均质回声结节，界欠清，未见明显包膜，形态欠规则，结合PSA检查要求超声引导下穿刺活检。又进一步做了磁共振检查，前列腺MRI平扫+增强见前列腺外形增大，左后外周带局部结节样短T2信号影，增强后强化明显，局部包膜尚完整。前列腺周围静脉丛高信号存在，两侧精囊腺未见异常信号。相邻膀胱壁完整。检查结果:前列腺增生伴小囊变；前列腺左后外带结节，考虑占位性病变，请穿刺进一步检查。邓主任很快安排了穿刺活检。在等待休息一周后病检结果回来了：左侧前列腺腺癌（Gleason分级5+3=8）右侧前列腺腺癌（Gleason分级3+3=6）。这样就确诊了，已经属于前列腺癌高危患者了。前列腺癌的最常见远处转移部位是骨骼。一旦前列腺癌诊断成立，建议进行全身核素骨显像检查，有助于判断前列腺癌准确的临床分期。很快邓主任又给蒋老师安排了全身骨扫描ECT检查，未发现全身骨转移。这样蒋老师诊断为T2C期前列腺癌，下一步主要是治疗方案了。邓主任说目前治疗方案选择是要遵循循证医学的原理，我们推荐循序：对于预期寿命大于10年的低危前列腺癌为：1）根治性前列腺切除术，2）根治性放射治疗，3）主动监测。主动监测主要是对低危的前列腺癌患者主动监测前列腺癌的进程，在出现肿瘤进展或临床症状明显时给予治疗。根治性前列腺切除术（简称根治术）是治愈局限性前列腺癌最有效的方法之一，近年已尝试治疗进展性前列腺癌。主要术式有传统的开放性经会阴、经耻骨后前列腺根治性切除术及近年发展的腹腔镜前列腺根治术和机器人辅助腹腔镜前列腺根治术。手术要考虑肿瘤的危险因素等级、患者预期寿命和总体健康状况。尽管手术没有硬性的年龄界限，但应告知患者，70岁以后伴随年龄增长，手术并发症及死亡率将会增加。放射治疗又分为外放射和近距离放射治疗。外放射治疗是前列腺癌患者最重要的治疗方法之一，具有疗效好、适应证广、并发症少等优点，适用于各期前列腺癌患者，根据治疗目的不同可分为三大类：①根治性放射治疗②辅助性放射治疗③姑息性放射治疗：主要缓解晚期或转移性前列腺癌患者的临床症状，改善患者生活质量。外放射治疗的外照射技术主要包括常规放疗、三维适形放疗（3D-CRT）和调强适形放疗（IMRT）等。近距离照射治疗包括腔内照射、组织间照射等，是将放射源密封后直接放入人体的天然腔内或放入被治疗的组织内进行照射。前列腺癌近距离照射治疗包括短暂插植治疗和永久粒子种植治疗。后者也即放射性粒子的组织间种植治疗，相对比较常用，其目的在于通过三维治疗计划系统的准确定位，将放射性粒子植入前列腺内，提高前列腺的局部剂量，而减少直肠和膀胱的放射剂量。根据病情也可以选择近距离照射治疗联合外放疗或内分泌治疗。部分患者可以采用内分泌治疗，机理是前列腺细胞在无雄激素刺激的状况下将会发生凋亡。任何抑制雄激素活性的治疗均可被称为雄激素去除治疗，内分泌治疗的方法包括去势和抗雄（阻断雄激素与其受体的结合）治疗。内分泌治疗方案主要有：①单纯去势（手术或药物去势）；②最大限度雄激素阻断；③间歇内分泌治疗；④根治性治疗前新辅助内分泌治疗；⑤辅助内分泌治疗等。这些手段都是我们临床上常用的，根据蒋老师年纪较大、患有高血压心脏病、高危前列腺癌等的病情，我们经过和患者及家属反复交流，制定了近距离照射为主，根据随访结果配合内分泌治疗的方案。给予125碘(125I)永久粒子植入，手术很顺利，术后5天蒋老师出院。术后一月复查CT，粒子位置良好，血PSA降至0.2ng/ml以下了。蒋老师这下可以放心地去美国看孙子去了。邓主任最后告诉大家，前列腺癌发病原因虽然主要前列腺癌遗传易感性，但是外源性因素会影响从潜伏型前列腺癌到临床型前列腺癌的进程，这些因素的确认仍然在讨论中，但高动物脂肪饮食是一个重要的危险因素，其他可能的危险因素包括缺乏运动、木脂素类、异黄酮的低摄入、过多摄入腌肉制品等。阳光暴露与前列腺癌发病率呈负相关，阳光可增加维生素D的水平，可能因此成为前列腺癌的保护因子。在前列腺癌低发的亚洲地区，绿茶的饮用量相对较高，绿茶可能为前列腺癌的预防因子。前列腺癌的预防至少要从40岁就要开始，前列腺癌保护，你准备好了吗？

确诊了晚期前列腺癌，是不是就无计可施了？-------什么是新辅助内分泌治疗及其意义前列腺癌是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤，在我国的发病率和死亡率近年来不断攀升，严重威胁中老年男性生命健康，说是老年男性的杀手一点也不为过。然而在我国，前列腺癌发病的特点在于大量患者在就诊时即已处于中晚期阶段。此类患者在诊断时往往已发生远处转移(包括骨、淋巴结及周围脏器的转移等)，大量晚期患者无法获得良好生存，其中未经过适时恰当的治疗是主要原因。前列腺癌的治疗方式有很多种，对于早期前列腺癌患者，手术治疗可以获得十分良好的效果，将完整的前列腺组织及前列腺周围的精囊腺和脂肪组织等彻底从身体内切除，可达到治愈水平。但是，如果患者的前列腺癌疾病发展到局部晚期，例如肿瘤已经突破了前列腺包膜，侵犯了精囊或者膀胱颈等临近器官后，是否就不能做手术了呢？其实并非如此，根据国际和国内指南推荐以及复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科的多年多病例实证，前列腺癌新辅助治疗可使中晚期患者重新获得手术机会，同时对于可以手术的患者，亦可起到增强手术效果的作用。前列腺癌新辅助治疗，不仅可杀伤前列腺癌细胞、使肿瘤退缩，从而达到更好的手术治疗效果；并且可以使部分患者从不能直接手术的阶段，转变为可以手术的状态，重新获得手术机会，提高了患者的总体疗效，使晚期患者的治疗“有计可施”。那么前列腺癌的新辅助治疗具体怎么治呢。新辅助治疗的主要治疗手段是新辅助内分泌治疗。顾名思义，就是通过术前应用内分泌治疗手段对前列腺癌进行干预，治疗的目的在于为前列腺癌根治性手术提供支持，前列腺癌新辅助内分泌治疗可以缩小前列腺肿瘤体积，降低临床分期，降低前列腺切缘肿瘤阳性率，特别适用于T3期以上的前列腺癌患者，从而使得术后效果大大提高，同时也可使部分局部晚期的前列腺癌患者从不能直接手术，转变为可手术状态。前列腺癌新辅助内分泌治疗简单而言就是术前抗雄激素治疗，常用的治疗方案为药物去势联合抗雄激素药物治疗。新辅助治疗时间一般为3~9个月，新辅助治疗的结果可以显著降低肿瘤的临床分期，也可以降低治疗后手术切缘阳性率和淋巴结浸润阳性率，降低局部复发率。在远期疗效上，前列腺癌新辅助内分泌治疗国际上目前尚无定论，因此本中心走在前列，正在开展有关评估前列腺癌新辅助治疗远期疗效的前瞻性随机对照研究。希望在获得常规获益的同时，还能进一步提高患者的远期生存率。对自己的疾病分期有疑惑，或是对自己治疗方案不明确的患者，欢迎前来复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科我的门诊就诊咨询。

对于前列腺癌的手术治疗，这些年来有一种局灶性治疗的倡议。就是因为完整切除整个前列腺、精囊和输精管腹部可能会带来尿失禁、勃起功能障碍等问题，还有一些身体条件比较差，年龄大而不适于做根治手术的患者。前列腺癌往往是多灶性的，也就是说在前列腺内会多个点有肿瘤，这就对局灶性的治疗提出了异议，如果不把整个前列腺切掉，那么残存的肿瘤怎么办？前列腺癌内部也有它的特点。一般分为主要肿瘤区域和次要肿瘤区域。主要肿瘤区域范围比较大，体积一般都超过0.5毫升，病理评分也就是反映前列腺癌恶性程度的指标往往比较高，比如8分，9分等等。这一部分在局灶性治疗中一定是要去除的。周围组织的小肿瘤也叫做卫星灶，往往比较小，小于0.5毫升的往往它的病理评分也比较低，6分，最多是7分。在80%多的前列腺癌当中都是这个特点。当主要肿瘤被去除掉以后，那么剩下的次要肿瘤进展非常缓慢，一般要经过10到15年的时间才能发展成临床进展性肿瘤，这也就是说，对于那些卫星灶的肿瘤不治疗也问题不大，并不是一定要求治疗的，比如gleassen6分的肿瘤区域。因此，前列腺癌的局灶性治疗也就解释得通了。

癌症诊断以后，一般来说，只要有手术条件的，都应该尽快住院做手术，而且手术叫做限期手术，早做切除率高，拖一段时间可能会发生转移。但在前列腺癌并不是所有的诊断了以后，都必须尽快手术。一些患者做根治手术，另外一些恶性度高的做内分泌治疗，还有一部分患者诊断以后，只是定期复查观察就可以了，不做手术也不做内分泌治疗，就等于没有任何治疗。过去叫做观察等待，现在名字改了，叫做密切随访。其实道理是一样的，暂时不需要治疗。国际上有多篇尸检报告，在膀胱癌根治手术后的患者其中1/3有前列腺癌，但患者的死亡原因不是由于前列腺癌。在70岁以上的患者当中，尸体解剖发现有50%的人有前列腺癌，80岁以上患者中有百分之75的有前列腺癌。但这些癌都不是导致死亡的原因。因此，大家对前列腺癌有了一定的认识，它也是一种惰性的癌，进展比较缓慢。怎样才能判断这个癌是不是需要治疗呢？一般认为病理分级比较低，格里森分级是前列腺癌判断恶性程度最准确的，如果评分小于等于6分，前列腺特异抗原小于4，以及通过穿刺活检或者磁共振发现肿瘤体积小于0.5毫升的，都可以认为是低危前列腺癌。这种前列腺癌可能潜伏很长时间不会发展成临床前列腺，也不会导致死亡，因此密切随访就可以了。既然密切随访就可以，那随访的意义是什么呢？研究发现，在这些低危前列腺癌当中，随着观察时间有一小部分可能会发生突变突变成了恶性程度比较高的，然后这一部分比较高的就发展成了临床前列腺癌，并可能导致死亡，而原来没有发生突变的会一直保持惰性状态，不转移也不进展。随访办法很简单，定期查psa就可以了。如果psa升高了，可以做一个前列腺磁共振检查，磁共振对前列腺癌的诊断是最敏感的，诊断率可以达到百分之60到80%。当磁共振有所怀疑的时候，可以做穿刺穿刺，标本可以确定患者的格里森分级。如果打到了7分，那么就可以做根治手术，仍然是6分的话，可以继续观察。

当临床上怀疑前列腺癌的时候，一般都会建议患者做前列腺穿刺。当psa高、磁共振怀疑有前列腺癌的时候就应该做穿刺了。最早的穿刺是在手指引导下，大概的穿几针，定位不准，因此穿刺的结果也不是那么可信，如果有癌就可以确诊，没有癌也不能排除肿瘤。手指引导穿刺方法是，医生左手戴手套，把穿刺针紧贴着医生食指尖，从肛门进入直肠，摸到可疑前列腺癌的地方，用针去穿，取出组织来做病理检查。后来就有了经直肠超声波探头，专门用来检查前列腺。由于仅仅隔着一层直肠壁，所以前列腺的图像比较清楚。癌一般是低回声，发现了低回声就可以报告可疑。直肠超声波的准确性仅次于磁共振，而且可以在经直肠超声引导波的指引下做穿刺，准确性提高。超声波可以发现针的位置，这样就可以准确的指向怀疑肿瘤的部位。大体有两种途径，一是经直肠穿刺，超声波探头上配一个穿刺架，图像上有一个穿刺引导线，使它通过肿瘤就可以穿到了；还有经会阴穿刺，也是在超声波引导下的，穿刺针的方向也都是按照预定的方向进行穿的。每次可以穿1.5厘米到1.8厘米前列腺组织的长度。穿刺后，一般医生会在会阴部会迫五分钟左右，在样可以减少出血的可能性，一般穿刺以后有大出血的极少，基本遇不到。

前列腺穿刺有穿6针的，12针的，18针的，21针的。大部分人认为，穿刺的针数越多，漏诊前列腺癌的概率越小。Taille做了一项临床研究发现，上述针数的患者阳性率，也就是发现前列腺癌的比例分别是22.7%，28.3%，30.7%和31.3%。病人人群是随机安排的，因此穿的点数越多，漏诊前列腺癌的概率就越低。多数医生同意这一观点。但Irani的结果就不同。所有病人都是低危前列腺癌，也就是Gleason评分6分以内，psa小于等于10，临床分期在T2a以内。将病人随机分为两组，一组只穿12针，另外一组穿20针，最终结果发现，两组阳性率没有差别，也就是漏诊率都是一样的。临床上也经常遇到身体条件比较弱的患者，手能够摸到前列腺内的硬块，psa也是非常的高，像这种情况漏诊率很低，一般认为只穿几针就可以了。但是对于一些早期的前列腺癌，因为肿瘤比较小，可能多插几针，漏诊的概率会小，要区别对待不同的患者。

神经内分泌前列腺癌(NeuroendocrineProstateCancer,NEPC)是一种高度恶性的前列腺癌亚型，对于患者的生存威胁极大。部分高危前列腺癌患者，在接受内分泌治疗后，病情会持续进展至去势抵抗型前列腺癌（CRPC）阶段，同时会表现出神经内分泌肿瘤的临床特点。还有一部分患者，则是在发病的初期，其前列腺癌病灶就伴有神经内分泌分化的特征。一旦前列腺癌病灶转化为神经内分泌肿瘤，患者病情快速进展，目前临床缺乏无有效治疗手段。针对这一前列腺癌临床治疗中的重大难题，上海长征医院泌尿外科前列腺癌诊治团队目前正在开展一项针对性的临床研究：“利用免疫疗法联合抗血管靶向药物，治疗神经内分泌前列腺癌或者伴神经内分泌分化的晚期前列腺癌”。在此项研究中，会为经标准疗法失败的，伴神经内分泌分化的晚期前列腺癌患者提供新型免疫疗法，同时联合使用抗血管生成药物。整个治疗过程中，会有临床医生全程监测入组患者的治疗情况，搜集随访资料，评价治疗效果及安全性。招募对象要求入组条件：（1）组织学确诊的转移性不可切除前列腺癌病例，伴神经内分泌化（经免疫组化检测至少有一种神经内分泌标志物CgA，Syn或NSE表达阳性），初始标准治疗疗效显著低于预期；（2）既往标准治疗失败（或不耐受）后，新出现神经内分泌分化的晚期前列腺癌患者。以上为部分主要标准，最终入组标准由研究医生判断，与临床试验有关的具体信息请以受试者知情同意书为准。。受试者福利：如果您自愿参加本研究并通过筛选符合条件，您将获得：免费的免疫联合抗血管生成药物治疗；专业的随访，包括血清学、影像学随访，相关量表的评估，以及领域内顶级专家的病情咨询；交通和营养补贴如果您符合以上条件，并希望了解更多关于本研究的信息，欢迎您与我们联系。我们将为您提供详细的试验方案和相关资料，以便您做出明智的决定。我们期待您的参与，共同为提高神经内分泌型前列腺癌的治疗水平而努力！报名方式通过好大夫平台联系阴雷医生，或线下至阴雷医生专家门诊报名。长征医院门诊四楼8诊区，每周二上午，周四全天。