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高天副主任医师 北京肿瘤医院 骨与软组织肿瘤科 软组织肉瘤(SoftTissueSarcoma,STS)是一组间叶组织来源的恶性肿瘤,约占成人恶性肿瘤的1%。超过50%的患者会发生远处转移,阿霉素为主的化疗方案仍是STS最重要的药物治疗手段,一线化疗失败的STS尚无公认的二线化疗药物及方案。随着近几年培唑帕尼和安罗替尼分别获得FDA和NMPA批准上市,为晚期STS二线治疗提供了新的证据,抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂(TyrosineKinaseInhibitors,TKI)在中取得了划时代的进展。随着国产抗血管生成TKI“明星药物”安罗替尼医保适应症的获批,各个肉瘤中心正在开展一系列安罗替尼单药或联合化疗,联合免疫在晚期STS治疗以及新辅助/辅助治疗的相关探索,结果值得期待。一、 TKI的晚期治疗TKI晚期二线治疗 在培唑帕尼和安罗替尼获批之前,国内晚期STS的一线方案仍以阿霉素类如多柔比星、表柔比星和吡柔比星为主的单药或多药联合化疗。然而,治疗早期应用过阿霉素药物并在一年内复发转移的患者就无法再从阿霉素类药物治疗中获益,晚期患者总生存期一般在10-14月。 2012年FDA批准培唑帕尼用于化疗失败的STS(排除脂肪肉瘤)。CoensC等报道PALETTE临床试验,一项III期多中心、随机、安慰剂对照、双盲试验[1]。纳入了372例患者,按照2:1比例随机进入治疗组和对照组,平滑肌肉瘤115例,滑膜肉瘤30例,其他101例。结果治疗组的无进展生存(PFS)较对照组(4.6月v.s1.6月,p<0.01)延长3个月,治疗组的总生存(OS)较对照组(12.5月v.s10.7月)延长1.8月。治疗组中PR6%、SD67%,34%的患者总生存期超过18个月。培唑帕尼理想的试验结果使得FDA批准它应用于化疗失败的晚期肉瘤患者。 近年来中国自主研发的安罗替尼在STS治疗上显示了较好的疗效,ALTER0203是一项多中心、随机对照、Ⅱb期临床试验[2],纳入233例患者,安罗替尼 12mg/天,两周给药/一周停药,3周为一个治疗周期。结果,与对照组相比,安罗替尼组能显著延长患者的无进展生存期约4.8个月(6.27vs.1.47个月,p<0.0001),安全性表现良好。安罗替尼组的中位无进展生存期(mPFS)为6.27个月,客观反应率(ORR)为10.13%,疾病控制率(DCR)为55.7%,治疗优势明显,副作用可控。于2019年6月成为国内第一个获得批准的软组织肉瘤抗血管生成TKI,2020-12软组织肉瘤作为适应症新增纳入医保报销名录。 瑞戈非尼是小分子的口服抗血管形成药物,对VEGFR、TIE-2、PDGFRs、RAF、KIT和FGFR都有抑制作用。REGOSARC试验[3]共纳入182例患者,随机到瑞戈非尼和安慰剂组,瑞戈非尼组给予瑞戈非尼160mg,口服2天停药7天,每28天一个疗程。瑞戈非尼可延长多柔比星治疗失败的非脂肪肉瘤的PFS(4.0 个月Vs1.0 个月,P<0.0001),OS(13.0个月Vs9.0 个月)对滑膜肉瘤和平滑肌肉瘤效果较好,对脂肪肉瘤无效。TKI挑战晚期一线治疗 目前阿霉素仍然是晚期或转移性STS一线化疗的标准治疗,TKI在二线治疗中的表现让人对它在一线治疗中的应用值得期待。尽管缺乏研究数据的支持,很多肉瘤中心已尝试将TKI用于晚期STS的一线治疗中。 培唑帕尼进行晚期一线治疗的尝试,2020年一项前瞻性随机对照研究[4]。入组不适合化疗的老年患者(年龄超过60岁)120例,其中81例培唑帕尼组,39例阿霉素组,结果显示,培唑帕尼组和阿霉素组ORR分别为12.3%、15.4%,整体毒副作用相当,其中阿霉素组的粒细胞减少明显高于培唑帕尼组。 安罗替尼也进行晚期一线治疗的临床试验,2021年ASCO大会收录一项开放标签、单臂、多中心、II期临床试验(NCT03792542)[5],结果入组29例患者。病理类型包括脂肪肉瘤(n = 8),未分化的多形性肉瘤(n=5),纤维肉瘤(n=5),滑膜肉瘤(n=4),和其他(n = 7)。治疗持续时间的中位数是5.3个月,中位数PFS是没有达到。1例获得部分缓解(PR),疾病稳定 (SD)24例,ORR为3.85%(1/26),疾病控制率(DCR)96.2%(25/26)。临床获益率(clinicalbenefitrate,CBR),定义为超过4个月和6个月的患者获得持久疾病控制(CR/PR/SD)的比例,分别为65.4%(17/26)和38.5%(10/26)。大多数不良事件(AE)为1级或2级。这项中期分析显示,安罗替尼在局部晚期或转移性STS的一线治疗中具有良好的疗效和良好的耐受性。 结合以上临床试验结果,对于一部分不适合化疗,或者化疗相关禁忌的患者可考虑采取单药安罗替尼或培唑帕尼治疗。患者高龄超过60岁,心功能不全,血液高凝状态伴有静脉血栓等,无法进行阿霉素化疗可考虑单药TKI治疗。 TKI联合化疗晚期一线治疗已有小样本报道,2021年ASCO也收录了相关临床试验结果,XinS等在一项二期、开放、单中心、单臂临床试验,针对晚期STS一线使用脂质体多柔比星联合安罗替尼方案[6]。结果显示共有8例患者进行了评估,包括2例未分化多形性肉瘤、1例脂肪肉瘤、4例纤维肉瘤和1例滑膜肉瘤。2例(25%)获得确PR, 3例(37.5%)SD。ORR和DCR分别为25%和62.5%。中位PFS为11.3个月,4个月时PFS率为50%。该研究提示安罗替尼联合脂质体阿霉素一线治疗晚期STS患者可能具有抗肿瘤活性和可接受的毒性。 TKI联合化疗并序贯治疗也是晚期一线和维持治疗中一个重要方向,2021年ASCO收录一项表柔比星联合安罗替尼后再续贯安罗替尼一线治疗晚期不可切除STS的Ⅱ期临床研究,采用安罗替尼+表柔比星治疗6个周期,如疾病无进展,续贯单药安罗替尼治疗[7]。结果:纳入 33名患者入组,在30名可评估疗效的患者中,主要亚型包括10例平滑肌肉瘤、8例纤维肉瘤、5例去分化脂肪肉瘤、4例滑膜肉瘤、2例未分化多形性肉瘤和1例上皮样肉瘤。联合治疗周期平均为4.7个(范围2-6),13例患者接受安罗替尼维持治疗。PFR12w、PFR6m、ORR、DCR分别为70%、53.8%、13.3%和80%。mPFS为11.5个月,中位OS尚未达到。截止到2020年1月仍有6名患者在接受治疗。未观察到与心脏相关不良反应。试验结论是晚期不能切除的STS患者可通过表阿比星联合安罗替尼一线治疗获益。通常耐受性很好,特别是没有短期心脏毒性。 整体来说,单药TKI有效率在晚期一线治疗中并未展现出超越阿霉素方案的优势,对于TKI联合化疗这样的方案、维持治疗方案也需要更大样本量的临床试验。二、 TKI的辅助治疗 软组织肉瘤术后辅助治疗使用抗血管TKI是没有任何临床证据。原因是肿瘤只有发展到相当规模后才有新生血管生成,术后无瘤状态目前不建议使用抗血管TKI。索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼最早获批用于肾癌中,在晚期患者的临床试验中都展现了很好的结果,但均未能在无瘤状态病人中获益,这也给我们的晚期STS辅助治疗一定的启示。 随着安罗替尼在各个瘤种中展现良好的抗肿瘤效果和较低的毒副作用,逐渐成为国内抗血管治疗中的“明星药物”,但是绯闻和争议也随之而来,最常见不规范的应用就是术后辅助治疗。不规范的治疗不但不能使患者受益,而且为后续治疗选择带来困难,从而影响患者的生存。三、 TKI的新辅助治疗 进展期的STS的主要治疗手段是手术,新辅助治疗主要的目的就是肿瘤缩小,达到更高的R0切除率。进入靶向治疗和免疫治疗时代,给我们更多的选择去探索新辅助药物治疗的方案,抗血管生成TKI和其他药物联合应用已经显示出很好的前景。 如何筛选新辅助靶向治疗获益人群?抗血管生成TKI在化疗中度敏感和相对不敏感的亚型中更加值得期待。目前新辅助化疗可能获益的患者没有明确的生物标志物,还是以不同亚型来作为预测,如平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤和腺泡状软组织肉瘤。在ALTER0203实验中的亚组分析中,平滑肌肉瘤(N=41)、滑膜肉瘤(N=51)和腺泡状软组织肉瘤(N=56)相比于安慰剂组,差异具有统计学意义。脂肪肉瘤(N=20)、多形性未分化(N=22)、纤维肉瘤(N=20)、透明细胞肉瘤和上皮样肉瘤(N=17)相比于安慰剂组也显示出一定的生存优势,但是差异没有统计学意义,可能入组例数较少的原因[2]。 新辅助靶向治疗后围手术期的一些问题。术前使用抗血管生成治疗后,一般认为停药时间达到药物的两个半衰期对于手术伤口愈合是安全的,如安罗替尼的半衰期113小时,最好间隔10-14天再进行手术。一般四肢伤口愈合拆线需要14天左右,术后等待伤口完全愈合后再开始靶向治疗,临床中很多患者由于术后过早开始口服抗血管生成TKI导致伤口延迟愈合,甚至不愈合。 高复发转移率是困扰肉瘤患者长期生存的重要原因,新辅助/辅助治疗的应用提高了患者的无病生存和远期生存。未来抗血管靶向治疗和免疫治疗也将逐步进入围术期治疗领域,同时可以联合局部放疗等手段,降低复发率,提高远期生存。四、 TKI联合免疫治疗 TKI联合免疫治疗也是最近几年的热点,一项II期研究在晚期STS患者中评估了阿昔替尼联合帕博利珠单抗的疗效[8]。该研究共入组36例患者,其中33例(92%)接受研究药物治疗,可以进行安全性评估,8例(25.0%)PR,9例(28.0%)SD,DCR53.1%。中位疗效持续时间为29周,至取得PR的中位时间为19.4周,总体人群3个月的PFS率达到65.6%。大多数治疗取得缓解的患者为ASPS,安全性上,阿昔替尼联合帕博利珠单抗的安全性与既往临床试验中两个药物作为单药使用的安全性一致,毒性并未叠加。 国内也有相关临床试验结果发表,今年ASCO大会壁报收录了北京大学肿瘤医院和北京大学人民医院共同开展的一项多中心、单臂、1b期试验,针对化疗失败的STS使用安罗替尼联合TQB2450注射液(PDL1抗体)[8]。结果纳入30例患者被纳入研究,12例腺泡状软组织肉瘤(ASPS),18例其他患者(7例滑膜肉瘤,4例平滑肌肉瘤,5例未分化多形性肉瘤,1例纤维肉瘤和1例上皮样肉瘤)。PR为11/30,SD为14/30(46.7%),PD为5/30(16.7%),ORR为36.7%,DCR为83.3%。所有患者mPFS为9.6m,非ASPS组的mPFS4.9m。非ASPS的mOS为10.27m,而所有患者的mOS以及ASPS患者的mPFS和mOS均未达到。值得注意的是,ASPS的ORR为75%,DCR为100%。整体结果和国际上阿昔替尼+帕博利珠单抗结果比较一致,主要在ASPS亚型中明显获益。 免疫检查点抑制剂单药在STS中的疗效较为有限,联合治疗将为特异的亚型带来希望,如腺泡状软组织肉瘤、未分化多形性肉瘤、脂肪肉瘤等,寻找更好的联合治疗也是未来探索的目标。 总之,小分子抗血管TKI目前仍是二线治疗中独占鳌头的药物,未来仍需探索更多新的药物、新的适应证以及新的联合方案。STS具有发病率低,异质性强,生物学特点复杂的特征,临床试验设计需更加谨慎对待,如何更好的应用TKI类药物需要我们大胆假设,小心验证。参考文献1.CoensC,vanderGraafWT,BlayJ-Y,etal:Health-relatedquality-of-liferesultsfromPALETTE:Arandomized,double-blind,phase3trialofpazopanibversusplaceboinpatientswithsofttissuesarcomawhosediseasehasprogressedduringorafterpriorchemotherapy—AEuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancersofttissueandbonesarcomagroupglobalnetworkstudy(EORTC62072).Cancer121:2933-2941,20152.Anlotinibformetastasissofttissuesarcoma:Arandomized,double-blind,placebo-controlledandmulti-centeredclinicaltrial.YihebaliChi,YangYao,ShusenWang,GangHuang,QiqingCai,GuanningShang,GuowenWang,GuofanQu,QiongWu,YuJiang,JianminSong,JingChen,XiaZhu,ZhengdongCai,ChunmeiBai,YongkuiLu,ZhihuaYu,JingnanShen,andJianqiangCaiJournalofClinicalOncology201836:15_suppl,11503-115033.VincentBerry,LaurentBasson,EmilieBogart,etal:REGOSARC:Regorafenibversusplaceboindoxorubicin‐refractorysoft‐tissuesarcoma—Aquality‐adjustedtimewithoutsymptomsofprogressionortoxicityanalysis. Cancer2017,123(12)2294-23024.ViktorG,etal:RandomizedComparisonofPazopanibandDoxorubicinasFirst-LineTreatmentinPatientsWithMetastaticSoftTissueSarcomaAge60yearsorOlder:ResultsofaGermanntergroupStudy.JournalofClinicalOncology.August24,2020:DOIhttps://doi.org/10.1200/JCO.20.007145.AphaseIIstudyofanlotinibinthefirst-linetreatmentoflocallyadvancedormetastaticsofttissuesarcoma.2021ASCO.6.AphaseIIstudyofanlotinibinthefirst-linetreatmentoflocallyadvancedormetastaticsofttissuesarcoma.2021ASCO7.AphaseⅡstudyofepirubicincombinedwithanlotinibfollowedbyanlotinibinthefirst-linetreatmentofadvancedunresectablesofttissuesarcoma.2021ASCO8.WilkyBA, TruccoMM, SubhawongTK,etal.Axitinibpluspembrolizumabinpatientswithadvancedsarcomasincludingalveolarsoft-partsarcoma: asingle-centre, single-arm, phase2trial.LancetOncol2019,PublishedOnlineMay8.9.EfficacyandsafetyofanlotinibplusTQB2450inpatientswithadvancedsofttissuesarcoma:Amulticenter,singlearmed,phase1btrial.2021ASCO2022年05月09日 3876 0 28
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刘欣副主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科 软组织肉瘤是一类起源于软组织及内脏器官的间质组织恶性肿瘤,可发生于人体的各个部位。虽然名字里没有“癌”字,但肉瘤也是一类恶性肿瘤,并且种类和名称繁多,包括几十种亚型。软组织肉瘤的发病率约占所有成人恶性肿瘤的1%,儿科恶性肿瘤的15%。外科手术切除是治疗软组织肉瘤的基石,但由于软组织肉瘤常易发生全身播散,即使早期亦可见到肺脏转移。即使是手术完整切除的软组织肉瘤,部分患者也可从术后辅助化疗中获益,减少复发转移的风险。治疗局部晚期或转移性软组织肉瘤,全身系统性化疗是临床应用的主要手段。 常常有人认为软组织肉瘤对化疗不敏感。其实并不尽然。尤文肉瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、腺泡状横纹肌肉瘤对化疗高度敏感,这部分患者无论是否做了根治性手术,均需要做足疗程的化疗以减少复发转移的概率,疗程或剂量不够会影响到治疗疗效。尤文肉瘤的患者还提倡做术前化疗。多形性未分化肉瘤、滑膜肉瘤、黏液样脂肪肉瘤等对化疗中高度敏感,可通过化疗或联合免疫靶向治疗等控制肿瘤。对于一些化疗不敏感的肉瘤,还可以通过基因检测寻找治疗靶点,寻求靶向或免疫治疗机会。还可参加新药或新方案临床研究。总之,对于软组织肉瘤,通过手术、放疗、介入治疗、化疗、靶向和免疫治疗的综合治疗,目前的治疗效果已经在不断提高。2022年03月16日 1374 4 8
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姚伟涛主任医师 河南省肿瘤医院 骨与软组织科 浅谈脂肪肉瘤1、 什么是脂肪瘤和脂肪肉瘤?这类疾病常见吗?脂肪瘤是最为常见的一类良性肿瘤,表现为全身皮下质软、活动度好、边界清楚的肿块,以四肢、胸背部多见。一般直径小于5cm,生长缓慢,见于各种年龄段,但青壮年多见,很少转化为恶性。而脂肪肉瘤是一类来源于脂肪细胞的恶性软组织肿瘤。常见于四肢深层、胸壁和腹腔等部位。一般直径大于5cm。发病年龄的高峰期在50-70岁之间,约占成年人恶性软组织肿瘤的20%。脂肪瘤一般不会演变为脂肪肉瘤。两者的主要区别见下表2、脂肪肉瘤病理分型及特点脂肪肉瘤目前主要的病理亚型有三类:最常见的一类是高分化脂肪肉瘤(又叫不典型性脂肪瘤)及对应的去分化脂肪肉瘤;第二类是粘液性脂肪肉瘤及圆细胞型脂肪肉瘤;第三类是多形性脂肪肉瘤。其中恶性程度较低的是高分化、粘液性脂肪肉瘤,恶性程度较高的的去分化、圆细胞型和多形性脂肪肉瘤。特点:高分化脂肪肉瘤主要生长在腹膜后、四肢尤其是大腿后侧等部位,临床表现为局部反复生长的、质软的软组织肿块,手术难以彻底切除,但很少发生转移。该型脂肪肉瘤根据组织标本和病理学表现又分为脂肪瘤型、硬化型和炎症性三个亚型。主要表现是染色体12q13-15区域有显著的基因组异常,此区域基因包括CDK4 ,MDM2,HMGA2(12q14.3)1,CPM(12q15),SAS/TSPAN31(12q14.1)2,YEATS4(12q15)等。临床上主要的确诊手段是检查MDM2、CDK4基因及相应的融合蛋白。去分化脂肪肉瘤是由高分化脂肪肉瘤演变而来的,主要发生在腹膜后。病理学表现为在分化良好的脂肪组织内灶状分布的呈粘液样或多形性的恶性肿瘤细胞。去分化脂肪肉瘤除高分化脂肪肉瘤分子病理特征外,也有其特征性的基因组异常,特别是在1p32以及6q23区域,其代表性基因包括JUN(1p32.2)以及ASK1(6q23.3) 粘液性脂肪肉瘤和圆细胞型脂肪肉瘤约占脂肪肉瘤的40%,临床表现为无痛性肿块。典型特征是肿瘤富含粘液基质。>95%的患者存在t(12;16)(q13;p11) 染色体易位,形成 FUS-DDIT3 融合基因 (也称为 TLS-CHOP 融合基因),;偶尔t(12;22)(q13;q12),形成EWSR1-DDIT3融合基因。 多形性脂肪肉瘤属于高度恶性肿瘤,约占脂肪肉瘤的5%。多发生于老年人和肢体的深部间隙。主要特征是肿瘤细胞形态多形,肿瘤容易发生出血和坏死,容易发生肺部转移。 3、脂肪肉瘤的外科治疗手术彻底切除是所有类型脂肪肉瘤治疗的首要选择。为减少术后肿瘤复发,对非典型性脂肪瘤要求在肿瘤包膜外完整切除肿瘤。高分化脂肪肉瘤要求在肿瘤外2cm正常组织内切除切除肿瘤(重要血管、神经周围除外)。腹膜外高分化脂肪肉瘤建议肿瘤外完整切除,但不建议切除相邻的正常脏器。对肾脏周围的肿瘤,可以切除肾脏包膜。对复发的患者,可再次彻底切除或减瘤手术,目的是减轻患者症状。4、放疗的作用对不同亚型的作用不同,且不同部位的脂肪肉瘤对放疗的要求也不同。对肢体的高分化脂肪肉瘤,由于局部复发率低,复发后再手术的机会大,一般不建议放疗;腹膜后的高分化脂肪肉瘤,由于发展缓慢,且没有压迫症状,也不建议放疗。但对腹膜后的去分化脂肪肉瘤,由于术后复发率在90%以上,因此放疗应早期应用。粘液性脂肪肉瘤对放疗相对敏感,且术后复发的风险相对较高,因此建议围手术期尽早开始放疗治疗,尤其是发生在脊柱、骨盆等手术难以彻底切除的部位,放疗意义更加显著。 对多形性脂肪肉瘤,放疗的作用也是毋容置疑的。5、化疗的作用高分化脂肪肉瘤和去分化脂肪肉瘤对阿霉素-异环磷酰胺(AI)的化疗方案基本无效,因此不建议化疗;多形性脂肪肉瘤的肿瘤学特性与多形性未分化肉瘤(UPS)比较接近,因此建议给予AI辅助化疗;国内外研究表明,新辅助化疗和辅助化疗对粘液性脂肪肉瘤有效。由于粘液性脂肪肉瘤更容易发生肺、淋巴结、骨等转移,因此对于青年、具有高危因素(直径大于5cm、筋膜下、病理分级G3)的粘液性/圆细胞型脂肪肉瘤,目前强烈建议给予术前新辅助及术后辅助化疗。对转移性脂肪肉瘤,首选阿霉素、异环磷酰胺单药或联合的化疗方案,有效率在50%左右。如果前期化疗耐药,可以使用新型化疗药——曲贝替定、艾瑞布林等。既往研究表明,后两种药物可以不同程度增加患者的PFS和OS。但吉西他滨和多西他赛对脂肪肉瘤效果欠佳,不建议使用。虽然高分化/去分化脂肪肉瘤的CDK4和MDM2表达阳性率较高,但临床应用CDK4抑制剂和MDM2抑制剂的有效率在10%以下,而且MDM2抑制剂对骨髓抑制显著,因此目前并不做常规推荐使用。6、脂肪肉瘤的预后脂肪肉瘤的预后与组织亚型、肿瘤的病理分级、肿瘤生长部位相关。肢体部位的高分化脂肪肉瘤容易彻底切除,因此获得根治的机会较多。相反,腹膜后的去分化脂肪肉瘤难以彻底切除,辅助放化疗效果欠佳,因此预后相对较差。粘液性脂肪肉瘤对放化疗相对敏感,因此配合手术治疗尽早应用可以提高肿瘤的局控率,减少远隔转移率。高分化/去分化脂肪肉瘤目前手段匮乏,对放化疗敏感性差。但肿瘤突变载荷大(高TMB)、微卫星结果不稳(MSSI),因此后续的免疫治疗可能会有效果。 参考文献1、Yang,L.,Chen,S.,Luo,P.,Yan,W.&Wang,C.Liposarcoma:AdvancesinCellularandMolecularGeneticsAlterationsandCorrespondingClinicalTreatment. JCancer 11,100–107(2020).2、Tfayli,Y.,Baydoun,A.,Naja,A.S.&Saghieh,S.Managementofmyxoidliposarcomaoftheextremity. OncolLett 22,596(2021)3、Chamberlain,F. etal. Pharmacotherapyforliposarcoma:currentandemergingsynthetictreatments. FutureOncol 17,2659–2670(2021)4、Nishio,J.,Nakayama,S.,Nabeshima,K.&Yamamoto,T.BiologyandManagementofDedifferentiatedLiposarcoma:StateoftheArtandPerspectives. JClinMedicine 10,3230(2021)5、Anderson,W.J.&Jo,V.Y.PleomorphicLiposarcoma:UpdatesandCurrentDifferentialDiagnosis. SeminDiagnPathol 36,122–128(2019)2022年03月14日 3823 1 3
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刘欣副主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科 炎性肌纤维母细胞瘤(inflammatorymyofibroblastictumor,IMT)是一类罕见而独立的中间型软组织肿瘤,由肌纤维母细胞组成,伴有炎症细胞(主要是淋巴细胞和浆细胞)浸润。过去认为该病是一种反应性炎性增生性病变,以往曾被称为浆细胞肉芽肿、纤维黄色肉芽肿、肌纤维母细胞瘤、粘液样错构瘤、炎症性纤维肉瘤、炎性假瘤等。后来人们认识到这是一种真性肿瘤,2002年世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)将IMT定义为“由分化的肌纤维母细胞性梭形细胞组成的,常伴大量浆细胞和(或)淋巴细胞的一种肿瘤”。IMT主要发生于儿童和青少年,平均发病年龄为10岁左右,但在任何年龄都可能发生。女性略多见。IMT可发生于全身各处,最常见的部位为肺、腹膜后和腹盆腔。发生在腹盆腔的肿瘤多位于大网膜、肠系膜、腹膜等,常为多发。 对于病变局限的IMT患者,完整的手术切除是最重要的治疗方法。然而,术后能出现局部复发,少数可出现远处转移。对于不能手术的患者,传统的细胞毒化疗和放疗通常是无效的。引起IMT的确切病因仍不清楚,可能的因素有手术、创伤、炎症、异常修复、感染等。近年来研究证实大约50%的IMT患者有位于染色体2p23的间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase,ALK)基因重排和表达。在其余的IMT患者中,还观察到非经典通路引起的ALK基因融合、ROS基因融合、NTRK基因融合等。对于不能手术的IMT患者,ALK抑制剂(克唑替尼、色瑞替尼等)治疗具有非常好的效果。本中心统计的病例中,克唑替尼治疗ALK融合IMT患者的缓解率高达86%。2022年03月10日 2560 3 8
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付来华副主任医师 中国医学科学院肿瘤医院深圳医院 骨科 软组织肉瘤规范的手术方式包括(1)间室切除;(2)广泛切除;(3)截肢(4)间隙切除。积极推荐间室切除和广泛切除,可能保留肢体的全部或部分功能。如果肿瘤侵犯多个间室或主要血管、神经,不能达到间室切除或广泛切除,保肢手术不可能获得满意的外科边界,截肢手术将使患者获益。截肢的适应证:(1)重要血管、神经束受累(人工血管的置换、已不是绝对指征);(2)缺乏保肢后骨或软组织重建条件;(3)预计假肢功能优于保肢;(4)患者要求截肢。区域或远处转移不是截肢手术的禁忌证。而对于间隙切除属于比较新的概念,源于部分肉瘤生长或者起源位于肢体或躯干的腔隙内,如腹膜后腔隙,固有的管道如股管、腘窝等结构疏松的潜在腔隙,此部位的手术要求从腔隙的每个毗邻面完整切除肿瘤,必要时准备整段血管的切除+人工血管的重建。2022年03月04日 438 0 1
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陈勇主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 骨软组织外科 软组织肉瘤的靶向治疗是什么?是指在肿瘤细胞分子水平上,针对已经明确的致癌位点,设计相应药物,药物进入体内后会特异性地选择该致癌位点来发挥作用,杀伤肿瘤细胞,而不会波及正常组织细胞,也被称为"生物导弹"。靶向治疗是针对于肿瘤突变基因的一种治疗方案,软组织肉瘤靶向治疗前需要先行基因检测,如果有基因突变就可以口服针对相应的突变基因的靶向药物。 靶向治疗副作用有哪些?软组织肉瘤靶向治疗目前主要使用安罗替尼或阿帕替尼,在使用过程中可能会出现一些副作用,比较常见的副作用是高血压、乏力、手足皮肤反应、胃肠道反应、肝功能异常、甲状腺功能异常、高血脂和蛋白尿,这个药物也可能会导致患者出现出血反应,如出现鼻出血、下消化道出血、支气管出血。一旦出现相关不良反应,必须密切关注,如果严重的不良反应要根据情况停药处理。 靶向治疗期间注意哪些事项?密切关注药物副作用,如高血压、乏力、手足皮肤反应、胃肠道反应、肝功能异常、甲状腺功能异常、高血脂和蛋白尿等。需做到:1.每日监测血压;2.若有皮肤反应,皮肤科就诊;3.胃肠道不适给予止酸护胃治疗;4.肝功能异常保肝治疗;5.甲状腺功能异常需内分泌科就诊;6.高血脂需低脂饮食,必要时口服降脂药物;7.蛋白尿,肾内科就诊。一般每1-2月至少需全面复查一次:血常规、肝肾功能、空腹血糖、甲状腺功能、血脂和尿常规等。出现重度不良反应需停药。2022年02月15日 855 0 8
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陈勇主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 骨软组织外科 软组织肉瘤需要进行穿刺活检吗? 术前获得病理对于指导软组织肉瘤治疗具有重要价值,为必要检查。同时软组织肉瘤的病理形态和组织细胞结构是临床诊断的依据,也是临床制定治疗方案的先决条件。并为一些治疗(如截肢、化疗、放疗)提供依据。因此认为活检术在肉瘤诊治过程中占有重要地位。 那么什么样的软组织肉瘤可以手术治疗? 1.对于没有转移的软组织肉瘤推荐以手术为主的综合治疗,手术是患者获得根治机会的重要手段; 2.对于只有寡转移的病灶,经系统治疗未出现新病灶,且转移灶控制可,可行转移灶切除术。外科手术是软组织肉瘤治疗的最主要手段,合适足够的外科手术切缘是防止局部复发的关键,切缘应包括正常组织中的筋膜或肌肉,再切除的复发病例同样也要求包括足够的外科手术切缘。? 那么什么样的软组织肉瘤不需要手术治疗? 1.肿瘤局部病变广泛,手术难以切除,或经评估采用非手术治疗可能比手术治疗更加适合患者,对患者更有利; 2.远处多发转移。对于不能切除的肿瘤,化疗可作为姑息性治疗而延长病人生命。但目前为止,只有少数几种药物如阿霉素、异磷酰胺、氨烯咪胺等表现出具有一定的抗肿瘤能力,ADM的有效率在15%-35%。IFO的疗效与ADM相似,与ADM无交叉耐药性。 因此,得了软组织肉瘤一定要专家医院找专家就诊,避免病情延误而追悔莫及。2022年01月27日 1163 0 8
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刘佳勇主任医师 北京肿瘤医院 骨与软组织肿瘤科 啊,这个其实是,呃,没有啊,过内气功也可以练啊,就是说你不能把它当成一个,就是一个救命稻草,但是呢,你去练练气功是没有问题的,因为这一类的话呢,其实他的都是就是对于缓解这个患者的这个情绪啊,以及他的这个心理状态都是有帮助的,我觉得其实是没有没有坏处的啊,嗯,你不能说就是只练气功不做治疗,那肯定是不行的,但是你在保证,嗯,必要的这个治疗的基础上去做做这种气功啊,这个都没有坏处。 那么腺破状卵子肉瘤肺上肺转多大才上免疫治疗,嗯,对于这个问题的话,其实是没有,呃,没有一个明确的一个指标的,我认为因为心冠状自瘤我这边接触的非常多啊,这个呢,可能啊,还要看很多的因素啊,一般我们认为是超过两公分以上的呢,嗯,我会更加积极的治疗啊,否则,呃,因为先发转完组织瘤,他跟其他肿瘤会很不一样,首先我要跟群里的,嗯,其他的病人说一声啊,我这这个问题只针对腺抛转卵组织肿瘤啊,因为腺抛转素是一个非常有特点的肿瘤,他有一小部分患者,他是他有一部分患者吧,啊,也不是一小部分,他的肿瘤病情啊,是可以维持,嗯,就是有比较长的一个稳定期的,那么在这个稳定期呢,我们可以先观察啊,那么有一些病人甚至观察好几个月,甚至一年两2022年01月16日 717 0 7
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刘斌副主任医师 广西医科大学附属肿瘤医院 骨软组织外科 脂肪肉瘤是一种常见的软组织肉瘤,约占所有成人肉瘤的20% 。脂肪肉瘤多发生于下肢深部软组织和腹膜后部,分别占肢体肉瘤和腹膜后软组织肉瘤的24% 和45% 。根据脂肪细胞分化不同阶段的典型形态学特征和生化特征,将脂肪肉瘤分为3组5型: 高分化/去分化脂肪肉瘤、粘液样/圆细胞脂肪肉瘤和多形性脂肪肉瘤。这种分类试图根据脂肪肉瘤的临床特征、形态特征、免疫表型和遗传特征等确定其不同的亚型,使脂肪肉瘤成为一种独立的疾病种类,有利于临床、病理、遗传资料和分子发病机制的研究和比较。本研究回顾了脂肪肉瘤的细胞和分子遗传学改变及相应的临床治疗。 高分化/去分化脂肪肉瘤 高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤 是最常见的脂肪肉瘤类型,约占脂肪肉瘤的40% -45% 。表浅型 高分化脂肪肉瘤 也称为非典型脂肪瘤(ALT)。组织学上,高分化脂肪肉瘤 主要由成熟脂肪细胞、非典型基质细胞和少量散在的脂肪母细胞组成,与正常脂肪组织和成熟的良性脂肪瘤组织相似。细胞遗传学研究表明,高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤 是由12号5号染色体 q13-15区的扩增产物组成的拥有属性超数环染色体和/或巨大标记染色体。MDM2、 CDK4、 HMGA2、 CPM、 SAS/TSPAN31、 DYRK2、 yeats4等基因与 高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤一起扩增。 研究表明,在高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤 细胞系的12q12-21和10p11-14区域存在基因扩增。其中 mdm2和 cdk4不断被扩增和表达。这两种基因都是原癌基因,编码的蛋白质参与细胞周期的调控。Mdm2表达产物也是 p53的转录激活抑制剂,抑制 p53的转录,导致细胞增殖。Hmga2表达产物可以通过 DNA 结构修饰和与其他增殖体蛋白的交联来调控转录,这些蛋白通常在胚胎发育过程中表达,而不是正常体细胞。而对于 高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤,mdm2扩增存在 hmga2失调,表现为致瘤性。CPM 位于 mdm2的下游位置,编码的蛋白与脂肪组织分化、成骨分化、炎症和凝血等多种功能有关。Frs2表达产物可被激活成 FGFR 信号,该信号的异常激活可导致肿瘤形成、肿瘤血管生成和转移。研究发现,在 高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤 中 frs2的扩增率为93.2% (132/146) ,且在 去分化脂肪肉瘤 中 FRS2/cep12的扩增率明显高于 高分化脂肪肉瘤 (p = 0.0005)。 高分化脂肪肉瘤是一种分化良好的脂肪肉瘤,侵袭能力相对较弱,基本无转移。然而,高分化脂肪肉瘤可以被去分化转化为去分化脂肪肉瘤,从而获得更强的侵袭能力和潜在的局部复发和远处转移。这种脱分化发生在约10% 的高分化脂肪肉瘤。去分化脂肪肉瘤的形态结构包括高分化脂肪肉瘤和突然转移的非脂肪组织肉瘤区。因此,不难理解 去分化脂肪肉瘤具有与高分化脂肪肉瘤相同的细胞和分子遗传特征。 不同之处在于去分化脂肪肉瘤有额外的遗传变化,尤其是在染色体6q23和1p32区域的基因共扩增,如 JUN 和 ASK1/map3k5。两种基因编码产物都能参与 c-Jun 氨基末端蛋白激酶(JNK)信号通路的传导。JUN 表达产物可调节脂肪细胞转录相关因子的活性,ASK1/map3k5可在 JUN. 的上游位置编码该激酶。JUN 或 ASK1/map3k5的扩增与高分化脂肪肉瘤脱分化导致组织类型转变为 去分化脂肪肉瘤有关。然而,在 II 期临床试验中,通过激活 JUN 通路诱导细胞凋亡的松果体蛋白在治疗晚期去分化脂肪肉瘤患者中并没有显示出理想的临床效果。这两个基因的扩增和去分化脂肪肉瘤 发生的系统联系还没有得到充分的证实。 此外,DDIT3、 PTPRQ、 yap1和 c/EBPα 也有不同程度的扩增。这四个基因的拷贝数和 mRNA 水平与 JUN 的表达水平相关。转录因子,c/EBPα,参与细胞周期调节和细胞分化,被研究的更加频繁。其缺乏表达是去分化脂肪肉瘤 维持细胞分化和抑制凋亡的重要因素。此外,与高分化脂肪肉瘤 和脂肪组织相比,抗衰老蛋白 Klotho 在 去分化脂肪肉瘤 中的表达下调,这与预后不良有关,此外,它还能通过抑制 ERK1/2信号转导调节 thapsiggargin 和吉西他滨的药物敏感性,为去分化脂肪肉瘤的治疗提供了新的策略。 粘液样物质与圆细胞脂肪肉瘤 粘液样/圆细胞脂肪肉瘤 是脂肪肉瘤的第二大类型。组织形态学上通常由圆形细胞脂肪肉瘤(RCL)和粘液样脂肪肉瘤(MLS)组成。一般来说,RCL 比 MLS 更具侵袭性,且 RCL 所占比例越高,预后越差。粘液样/圆细胞脂肪肉瘤 最突出的细胞遗传学特征是95% 21例有特异性 t (12; 16)(q13; p11)染色体易位,产生 fus-ddit3融合蛋白(又称 TLS-CHOP 融合蛋白) ,而约5% 22例有 t (12; 22)(q13; q12)染色体易位,产生 ewsr1-ddit3融合蛋白。 Fus-ddit3和 ewsr1-ddit3具有较高的特异性,可作为特征性的诊断指标。这些融合蛋白是肉瘤发生和抑制脂肪生成的重要分子,在粘液样/圆细胞脂肪肉瘤 的发病机制中起着重要作用。融合蛋白的表达水平也与细胞分化23呈正相关。另外,研究表明,fus-ddit3融合基因可通过激活 SRC/FAK/RHO/ROCK 信号轴增强 粘液样/圆细胞脂肪肉瘤 的侵袭能力,FAK 的表达水平与肿瘤的恶性程度及级有关。 有趣的是,对大多数粘液样/圆细胞脂肪肉瘤而言,tp53没有突变,能产生功能正常的 p53,一旦突变,粘液样/圆细胞脂肪肉瘤的侵袭能力也将增强。 研究表明,粘液样/圆细胞脂肪肉瘤 可通过自分泌/旁分泌环和受体酪氨酸激酶(RTK)相互作用引起 EGFR、 PDGFRB、 RET、 MET 和 vegfr1基因突变,继续激活下游 PI3K/Akt 的信号通路,导致生长因子受体 RET 和 IGF1R 的过度表达,这与 MLS 向 RCL 转化有关,增加侵袭性,预后差。 粘液样/圆细胞脂肪肉瘤中圆形细胞占5% 以上,预后不良。为了进一步研究 MLS 转化为 RCL 的过程,Cecco 等人利用基因表达谱、免疫组织化学、生化分析和其他技术分别研究了两组仅含有 MLS 和 RCL 的样品,并发现在这个过程中,dlk1-dio3基因组区域在14q32处的沉默导致了 YY1/C-MYC/hdac2等基因的过度表达,促进了细胞周期的快速进展。MKNK2、 msx1和 trim71编码的细胞增殖和干细胞形成,也高表达。通过穿越表观遗传沉默限制点,重新排列其干细胞样本分化标记,MLS 发育成 RCL。 Nezu 等人使用 miRNA 芯片分析来探索转化过程,发现 miR-135b 在 RCL 中有较高水平的表达,可以用作致癌性 miRNA。miR-135b 通过miR-135b/THBS2/mmp2轴增强 MLS 的生长、侵袭和转移能力。同时,MLS 细胞密度增加,细胞外胶原基质减少,导致 MLS 组织病理学改变,最终转化为 RCL。 多态性脂肪肉瘤(多形性脂肪肉瘤) 脂肪肉瘤是最罕见的一种类型,多形性脂肪肉瘤 占脂肪肉瘤的5% 32以下。多形性脂肪肉瘤具有较高的局部复发率和远处转移率,较其他类型的脂肪肉瘤侵袭性大,对常规治疗不敏感。组织学上,多形性脂肪肉瘤 由许多不规则的细胞群和大量分离的非粘附细胞组成,具有明显的多态性和奇异的多形性单形或多形成脂肪细胞的共同特征片段。 多形性脂肪肉瘤的细胞遗传学特征是复杂的非整倍体核型,具有复杂的基因组扩增和缺失。Barretina et al. 通过 DNA 测序发现 多形性脂肪肉瘤 中 TP53、 rb1和 nf1等基因突变,而 Ghadimi et al. 通过 DNA 测序发现许多生物标志物,如过氧化物酶体增殖物活化受体γ 蛋白(PPAR-γ)、血管内皮生长因子(VEGF)、生存素蛋白(survivin)、 b 细胞白血病2和基质金属蛋白酶2在 多形性脂肪肉瘤 中高表达,此外,他们还观察到 多形性脂肪肉瘤 中存在视网膜母细胞瘤蛋白高频缺失和 tp53高频基因突变(约60%)。 一般来说,虽然在 多形性脂肪肉瘤 中发现了许多染色体结构和基因表达异常,但并没有发现特征性的或持续的染色体畸变或分子改变。 诊断和鉴别诊断 在高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤中,连续扩增的 CPM 可以在所有组织中检测到,可作为诊断的新指标。肿瘤睾丸抗原 ny-eso-1由于其高灵敏度和特异度,似乎是支持粘液样/圆细胞脂肪肉瘤诊断的一个有用的免疫组化标记物。 就鉴别诊断而言,仅从高分化脂肪肉瘤和去分化脂肪肉瘤 的组织形态学表现很难诊断。目前的诊断方法是以 mdm2和 cdk4免疫组织化学为指导,通过相应基因的扩增来确定。最近,p16免疫组织化学已被认为是一个有效的诊断生物标志物。研究表明,68% 的 高分化脂肪肉瘤 和72% 的 去分化脂肪肉瘤 可以表达上述三种蛋白,而所有的 高分化脂肪肉瘤 和93% 的 去分化脂肪肉瘤 至少表达其中两种蛋白。通过对两者进行 mdm2免疫组织化学检测,他们发现灵敏度和特异度蛋白的阳性率分别为86% 和74% ,而 cdk4的阳性率分别为86% 和89% ,p16的阳性率分别为93% 和92% ,灵敏度和特异度蛋白的阳性率分别为71% 和98% 。结论: MDM2、cdk4和 p16免疫组化检测是鉴别高分化脂肪肉瘤和去分化脂肪肉瘤与其他类型脂肪肉瘤的有效辅助手段。 P16是 CDKN2A 编码的基因,通过与 cdk4结合抑制细胞周期的进程,是检测 高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤 最敏感、最特异的标志物。但 Kang 等人认为,鉴别腹膜后 去分化脂肪肉瘤 与其他常见的腹膜后肿瘤,尤其是平滑肌肉瘤和硬纤维瘤,p16的特异性较低,不如 mdm2和 cdk4实用。 一些研究人员进一步分析了上述三种蛋白,发现 MDM2 +/p16 + 均为 高分化脂肪肉瘤,MDM2-/p16-为良性脂肪瘤,MDM2/CDK4/p16为 去分化脂肪肉瘤,MDM2-/CDK4-/p16-为未分化肉瘤。结果表明,三种蛋白质联合检测可以有效地鉴定高分化脂肪肉瘤和去分化脂肪肉瘤。 寻找合适的治疗靶点 临床上,局限性疾病的治疗方法是手术切除,联合放疗或不联合放疗。化疗和分子靶向治疗是晚期或转移性疾病的主要治疗方式之一。随着对脂肪肉瘤发病机制的分子基础研究的不断深入和新的治疗靶点的不断出现,脂肪肉瘤的治疗效果必将大大提高。 CDK4/6抑制剂 palbociclib 对 CDK4 + 高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤 治疗有一定疗效,12周时无进展生存率为66% ,中位数为18周。随后的研究也逐步展开。一些研究人员发现,palbociclib 联合重组蛋氨酸酶在抗阿霉素病人源性原位异种移植物模型中具有良好的抗肿瘤活性。一项研究报道,CDK4/6抑制剂对 MDL/去分化脂肪肉瘤 的治疗效果需要通过 pdlim7和 cdh1844下调 mdm2蛋白的表达来实现。 2012年报道了 mdm2作为 高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤治疗靶点的临床研究。Ray-Coquard 等人用 mdm2拮抗剂(RG7112)治疗20例,其中1例有完全缓解(CR) ,14例病情稳定(SD) ,显示出一定的临床疗效。但其不良反应严重,限制了其临床应用。随后,mdm2抑制剂也被用于临床试验。Alrn-6924治疗晚期实体肿瘤的 i 期临床试验初步报告显示,其中1例脂肪肉瘤患者接受了部分反应(PR)。类似地,一个去分化脂肪肉瘤患者在一期临床试验中接受了用于 高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤的 DS-3032b 的 PR。结果显示,与 rg7112相比,后两者不良反应较少,更适合临床使用。进一步的详细报告和临床试验值得期待。 值得一提的是,虽然 mdm2和 cdk4都有相应的靶向抑制剂用于临床试验,但体外实验表明,这两种药物对肉瘤细胞株的细胞毒性是相互拮抗的。因此,应慎 在去分化脂肪肉瘤中,许多其他潜在的治疗靶点已被报道。Frs2经常被扩增,其编码蛋白通常不存在于正常脂肪或前脂肪细胞中,因此 frs2可能是这种类型脂肪肉瘤10、11的有效靶点。体外和体内实验表明,泛 fgfr 抑制剂 ly2874455在联合用药中对 frs2扩增49有临床应用价值。另外,去甲基化药物治疗可以恢复 去分化脂肪肉瘤 细胞中 c/EBPα 的表达,从而在体外抑制 去分化脂肪肉瘤 细胞的增殖,促进细胞凋亡,减缓肿瘤的生长。提示去甲基化药物可能是治疗 去分化脂肪肉瘤 的潜在药物。一些研究人员还发现 stat6位于12q13,在 去分化脂肪肉瘤 51中被扩增约11% 。编码产物是 STAT6,属于 STAT 家族,是细胞质内的转录因子。这种转录因子的过度表达与肿瘤的生长密切相关,其抑制剂对这种类型的去分化脂肪肉瘤具有潜在的治疗价值。 免疫检查点抑制剂为去分化脂肪肉瘤的治疗开辟了新的途径。研究表明,pd-l1在去分化脂肪肉瘤 细胞系中高表达,pd-l1表达≥1% 的患者无复发生存率(p = 0.027)和总生存率(p = 0.017)显著降低。他们还发现 pd-l1的表达是通过 IFN-γ 介导的,提示联合治疗 去分化脂肪肉瘤52的可能性。彭布鲁利珠单抗治疗晚期肉瘤的 II 期临床试验已有报道。在10例 去分化脂肪肉瘤 患者中,2例接受 PR,4例接受稳定期疾病(SD) ,PFS 中位数为25周,12周时 PFS 率为60% ,临床应用价值。 在粘液样/圆细胞脂肪肉瘤 中,Pollack 等人使用免疫组织化学和 qPCR 检测了25个样本,发现所有样本中都有 ny-eso-1的表达。他们还发现,用 ny-eso-1特异性 CD8 + t 细胞证实了 粘液样/圆细胞脂肪肉瘤 细胞系对抗原特异性裂解的敏感性,这表明该抗原可作为 粘液样/圆细胞脂肪肉瘤 潜在的治疗靶点。随后,他们回顾了针对 ny-eso-1的治疗性疫苗 cmb305的疗效,表明该疫苗能显著改善 粘液样/圆细胞脂肪肉瘤 患者的 OS 。海明格等人也得到了类似的结论,他们发现 CTAG1B 及其 mRNA 在 粘液样/圆细胞脂肪肉瘤 中高度表达。这些蛋白质对靶向免疫治疗也有潜在的应用价值。 除 ny-eso-1外,其他生物标志物也可作为 粘液样/圆细胞脂肪肉瘤 的治疗靶点。实验表明,IGF-IR 抑制剂可抑制 粘液样/圆细胞脂肪肉瘤 细胞系的生长,IGF-IR/PI3K/Akt 信号通路可作为 粘液样/圆细胞脂肪肉瘤的特异性治疗靶点。Hsp90抑制剂能阻断 粘液样/圆细胞脂肪肉瘤 中 erbb3和 RET 的磷酸化,导致肿瘤组织坏死,这已经在体外和体内实验中得到证实,因此 hsp90抑制剂有望成为治疗 粘液样/圆细胞脂肪肉瘤的药物。在 粘液样/圆细胞脂肪肉瘤 组织中,CD68 + 巨噬细胞浸润表明预后不良,其可能机制可能是肝素结合型表皮生长因子样生长因子(HB-EGF)的分泌结合了表皮生长因子受体(EGFR) ,使 粘液样/圆细胞脂肪肉瘤 侵袭28的能力增强。因此,HB-EGF 和 EGFR 也有可能成为 粘液样/圆细胞脂肪肉瘤 的治疗靶点。 在一个病例中,使用受体蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂 apatinib,靶向 VEGFR-1,VEGFR-2,PDGFRB 等,治疗晚期 RCL,患者达到 PR 。另有一宗个案报告显示,一名患有严重骨髓基质炎的病人在接受阿帕替尼治疗三个月后,再次出现多发性骨髓基质炎化疗方案,并获得较高的生活质素。阿帕替尼治疗脂肪肉瘤例临床疗效观察。 疗效评价与预后预测 近年来,随着 RNA 文库深度测序技术和 DNA 微阵列技术的广泛应用,miRNA 已成为研究脂肪肉瘤进展和预后的热点。结果表明,mir-143在 高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤的发生发展过程中起着核心作用。Ugras 等人发现 mir-143在正常脂肪细胞中高表达,而在高分化脂肪肉瘤中低表达,如果进一步下调,高分化脂肪肉瘤可发展为去分化脂肪肉瘤,此外,在去分化脂肪肉瘤 中恢复 mir-143的表达可抑制其增殖并诱导凋亡。同样,miRNA-133a 的过度表达可抑制 去分化脂肪肉瘤 细胞的增殖,调节其线粒体功能和糖酵解能力。体内实验表明,外源重组 miRNA-133a 只具有调节细胞代谢的能力,不抑制细胞增殖61。最近,Mazzu 等人发现 miR-193b 在体外通过靶向 PDGFR-β、 smad4和 yap1蛋白调节多种致癌信号通路(如 PDGFR、 TGF 和 Wnt) ,从而在 高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤 细胞系中起到抑制肿瘤的作用。 Borjigin 等人发现,粘液样/圆细胞脂肪肉瘤 中特异性融合蛋白 fus-ddit3可抑制 mir-486的表达,而外源性 mir-486可抑制 粘液样/圆细胞脂肪肉瘤 细胞的生长。同样,miRNA 成员 mir-145和 mir-451在体外过表达,可抑制各类脂肪肉瘤的增殖和分化,诱导细胞凋亡。以上提到的具有肿瘤抑制功能的 miRNA 是良好的疗效评估和预后指标,也是潜在的治疗靶点。 Zhang 等首次报道 mir-155在 高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤 中具有重要的致癌作用,mir-155可通过直接调控酪蛋白激酶1α (CK1α)增强 β-catenin 信号通路的传导,增加 cyclin d1的表达,从而促进 去分化脂肪肉瘤 细胞系的增殖,加速细胞周期的进程。因此,mir-155可作为预测 高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤 疗效和预后的指标,这也在其他研究者的研究中得到进一步证实。 Lee 等68人发现,高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤和粘液样/圆细胞脂肪肉瘤 患者 mir-26a-2的过度表达与预后差有显著相关性(高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤 组 p < 0.05,粘液样/圆细胞脂肪肉瘤组 p < 0.001)。脂肪肉瘤中存在外源性 miR-25-3p 和 miR-92a-3p,它们通过刺激促炎细胞因子 il-6的分泌,促进脂肪肉瘤的增殖、侵袭和转移,并能有效地区分脂肪肉瘤患者和健康人,有可能成为一种新的非侵袭性生物标志物,用于脂肪肉瘤的早期诊断、疗效评价和预后判断。 结论 近十年来,对脂肪肉瘤细胞和分子发病机制的深入研究,为临床诊断、治疗和预后提供了新的思路和方法。虽然这些细胞和分子水平的研究转化为临床应用还处于早期阶段,但是越来越多的新方法和新技术被提出和应用,给患者和医务人员带来了希望。精准医学时代的到来,要求从细胞和分子水平进一步探讨脂肪肉瘤的发病机制,为患者提供个体化、准确的治疗。2022年01月09日 4203 0 3
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