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刘敏主任医师 上海市同仁医院 泌尿外科 目的探讨pT3a期肾非透明细胞癌(nccRCC)的临床病理特征和预后。方法回顾性分析2013年3月至2023年3月北京大学第三医院行手术治疗的438例pT3a期肾细胞癌患者的临床资料。根据术后不同病理类型分组，nccRCC组58例，肾透明细胞癌(ccRCC)组380例，两组的年龄、美国麻醉医师协会(ASA)评分、合并症差异有统计学意义(均P <0.05)，故采用倾向性评分法匹配两组术前基线数据。匹配后nccRCC组58例，ccRCC组232例，两组性别(男/女：34/24例与165/67例)、年龄［(53.3±16.8)岁与(56.6±11.6)岁］、ASA评分(1/2/3/4分：19/34/5/0例与60/163/8/1例)、合并症(有/无：16/42例与76/156例)、肿瘤最大径［6.7(5.3，8.4)cm与5.8(4.6，7.8)cm］、行保留肾单位手术(是/否：4/54例与15/217例)的差异均无统计学意义(P >0.05)。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，采用log-rank检验比较不同病理类型患者的总生存率(OS)和无进展生存率(PFS)。采用Cox比例风险回归模型分析nccRCC组中不同pT3a期病理特征与PFS的关系。结果匹配队列中，nccRCC组和ccRCC组的中位随访时间分别为28.0(16.3，45.3)个月和31.0(18.0，57.0)个月。nccRCC组的病理类型包括肾嫌色细胞癌(20例，34.5%),乳头状肾细胞癌(20例，34.5%),Xp11.2易位性肾细胞癌(8例，13.8%),黏液小管和梭形细胞癌(3例，5.2%),其他或未分类肾细胞癌(7例，12.1%)。nccRCC组与ccRCC组侵犯肾静脉但未侵犯肾静脉壁(有/无：5/53例与41/191例)、侵犯脉管(有/无：18/40例与52/180例)、侵犯肾周脂肪(有/无：15/43例与39/193例)、侵犯肾盂肾窦(有/无：51/7例与200/32例)、肉瘤样分化(有/无：2/56例与4/228例)的差异均无统计学意义(P>0.05)，淋巴结阳性(是/否：9/49例与3/229例，P<0.01)差异有统计学意义。nccRCC组和ccRCC组的5年PFS分别为67%(95%CI 52%~86%)和78%(95%CI 70%~86%)，5年OS分别为70%(95%CI 55%~89%)和87%(95%CI 81%~93%)，两组PFS差异无统计学意义(P>0.05)，OS差异有统计学意义(P<0.01)。肾嫌色细胞癌、乳头状肾细胞癌、Xp11.2易位性肾细胞癌患者的5年PFS分别为88%(95%CI 67%~100%)、55%(95%CI 33%~91%)、38%(95%CI 9%~100%)，5年OS分别为86%(95%CI 63%~100%)、65%(95%CI 44%~97%)、43%(95%CI 10%~100%)。ccRCC、肾嫌色细胞癌、乳头状肾细胞癌、Xp11.2易位性肾细胞癌4种病理类型患者PFS和OS比较，差异均有统计学意义(P<0.01)。多因素Cox回归分析结果显示，侵犯肾静脉而未侵犯静脉壁是nccRCC患者PFS的独立危险因素(HR=8.0,95%CI 1.8~36.2, P<0.01)。结论pT3a期nccRCC相较于ccRCC更易发生淋巴结转移，其中乳头状肾细胞癌、Xp11.2易位性肾细胞癌患者预后差。在不同T3a期病理特征中，侵犯肾静脉而未侵犯静脉壁是nccRCC患者PFS的独立危险因素。肾细胞癌是最常见的泌尿系统恶性肿瘤之一，主要病理类型为肾透明细胞癌(clearcellrenalcellcarcinoma，ccRCC)，约占75%，其余可归类为肾非透明细胞癌(non-clearcellrenalcellcarcinoma，nccRCC)［1］。根据2016年世界卫生组织(WHO)对肾肿瘤的分类，最常见的nccRCC亚型是乳头状肾细胞癌，占10%~15%，其次是肾嫌色细胞癌，约占5%［1］。早期nccRCC首选手术治疗，而转移性nccRCC因缺乏有效的系统治疗方案，患者总体预后较差。对于pT3a期肾癌，由于定义条件多样，因此不同pT3a期特征的肾癌预后存在差异［2-3］。然而，目前缺少对于pT3a期nccRCC临床病理特征及预后的研究。本研究回顾性分析北京大学第三医院2013年3月至2023年3月手术治疗的pT3a期患者的临床病理资料，分析pT3a期nccRCC的临床病理特征及预后。对象与方法一、一般资料本研究所有患者均行手术治疗且术后病理确诊为T3a期肾细胞癌。除外以下患者：术前远处转移；2022年WHO肾脏肿瘤分类中为交界性或恶性潜能未定的肾细胞癌病理类型［4］，如低度恶性潜能多房囊性肾肿瘤、透明乳头状肾肿瘤；缺失随访数据。本研究共纳入438例，根据术后不同病理类型分组，nccRCC组58例，ccRCC组380例，两组一般资料见表1。由于两组年龄(P<0.01)、美国麻醉医师协会（AmericanSocietyofAnesthesiologists，ASA）评分(P<0.05)、合并症(P<0.05)差异有统计学意义。故采用倾向性评分匹配基线资料。最终nccRCC组58例，ccRCC组232例，匹配后两组的基线特征差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究遵循的程序符合2013年修订的《赫尔辛基宣言》要求。二、统计学方法采用R4.2.3统计软件处理数据。符合正态分布的计量资料采用±s表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料采用M(Q1,Q3)表示，组间比较采用Wilcoxon符号秩检验。计数资料采用频数(%)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。采用倾向性评分匹配法将nccRCC组患者以1∶4的比例与ccRCC组患者进行匹配。以患者分组为应变量，各协变量为自变量，通过logistic回归估计倾向性评分值，匹配因素包括年龄、ASA分级、合并症。以总体生存率(overallsurvival，OS)作为主要研究终点，无进展生存率(progressfreesurvival，PFS)作为次要研究终点。采用Kaplan-Meier生存曲线评估生存率，组间生存差异的比较采用log-rank检验。采用多因素Cox回归模型分析不同pT3a期病理特征与预后的关系。以P＜0.05为差异有统计学意义。结 果一、病理学结果比较nccRCC组的病理类型包括肾嫌色细胞癌(20例，34.5%),乳头状肾细胞癌(20例，34.5%,其中2型乳头状肾细胞癌13例)，Xp11.2易位性肾细胞癌(8例，13.8%),黏液小管和梭形细胞癌(3例，5.2%),其他或未分类肾细胞癌(7例，12.1%)。肾嫌色细胞癌等25例nccRCC病理未报Fuhrman分级；33例有Fuhrman分级的nccRCC中，2级12例(20.7%)，3级18例(31.0%)，4级3例(5.2%)。nccRCC组与ccRCC组患者淋巴结阳性率差异有统计学意义(15.5%与1.3%，P<0.01，表2)，其中nccRCC组中淋巴结阳性患者包括6例2型乳头状肾细胞癌，2例Xp11.2易位性肾细胞癌，1例黏液小管和梭形细胞癌。两组肿瘤侵犯肾静脉而未侵犯静脉壁、侵犯脉管、侵犯肾周脂肪、侵犯肾盂肾窦及伴肉瘤样分化比例的差异均无统计学意义(P>0.05，表2)。两组共19例行保留肾单位手术，均未见阳性切缘。术后部分复发高危患者予抗血管生成靶向药物辅助治疗，其中nccRCC组7例，ccRCC组35例，两组接受辅助治疗的患者比例差异无统计学意义(P＞0.05)。二、肿瘤学结局比较nccRCC组和ccRCC组患者中位随访时间分别为28.0(16.3，45.3)、31.0(18.0，57.0)个月。nccRCC组与ccRCC组患者的病死率(19.0%与7.8%，P <0.05)和术后新发淋巴结转移率(10.3%与2.6%，P <0.05)差异有统计学意义(表3)。nccRCC组死亡11例，其中5例为2型乳头状肾细胞癌，2例为Xp11.2易位性肾细胞癌，1例为肾嫌色细胞癌，1例为黏液小管和梭形细胞癌，2例为其他或未分类肾细胞癌；其中肾嫌色细胞癌、黏液小管和梭形细胞癌患者为非肿瘤特异性死亡。Kaplan-Meier生存曲线显示，nccRCC组和ccRCC组的5年PFS分别为67%(95%CI 52%~86%)和78%(95%CI 70%~86%)，5年OS分别为70%(95%CI 55%~89%)和87%(95%CI 81%~93%)；log-rank检验结果示两组PFS差异无统计学意义(P >0.05，图1A)，两组OS差异有统计学意义(P <0.01，图1B)。肾嫌色细胞癌、乳头状肾细胞癌、Xp11.2易位性肾细胞癌患者的5年PFS分别为88%(95%CI 67%~100%)、55%(95%CI 33%~91%)、38%(95%CI 9%~100%)，5年OS分别为86%(95%CI 63%~100%)、65%(95%CI 44%~97%)、43%(95%CI 10%~100%)。ccRCC、肾嫌色细胞癌、乳头状肾细胞癌、Xp11.2易位性肾细胞癌4种病理类型患者PFS和OS比较，差异均有统计学意义(P<0.01，图1C、D)。三、nccRCC患者不同pT3a期病理特征与PFS的关系多因素Cox回归分析结果显示，侵犯肾静脉而未侵犯静脉壁是nccRCC患者PFS的独立危险因素(HR=8.0,95%CI 1.8~36.2,P <0.01)，而侵犯肾周脂肪(HR=1.6,95%CI 0.3~9.3, P=0.585)和侵犯肾盂肾窦(HR=1.5,95%CI 0.3~8.9, P=0.622)不是PFS的独立危险因素。讨 论nccRCC是一类少见且异质性明显的肾细胞癌。本研究中，nccRCC组与ccRCC组的年龄差异有统计学意义［(53.3±16.8)岁与(59.7±11.0)岁，P<0.01］，提示nccRCC的发病年龄可能更早。一项大型回顾性研究结果表明，亚裔人群中早发性肾癌(≤46岁)具有肾嫌色细胞癌比例高、Xp11.2易位性肾细胞癌发病率高的特点［5］。总体而言，肾嫌色细胞癌、1型乳头状肾细胞癌的预后良好，而2型乳头状肾细胞癌、Xp11.2易位性肾细胞癌、集合管癌、髓样癌等nccRCC预后较ccRCC差［6-7］，本研究结果与文献报道一致。本研究中，pT3a期nccRCC组与ccRCC组的OS差异有统计学意义，与pT3a期nccRCC组中2型乳头状肾细胞癌(22.4%)、Xp11.2易位性肾细胞癌(13.8%)比例较高有关，其中Xp11.2易位性肾细胞癌预后最差。另一方面，本研究中nccRCC组与ccRCC组相比淋巴结阳性比例更高(15.5%与1.3%，P<0.01)，其中46%(6/13)的2型乳头状肾细胞癌和25%(2/8)的Xp11.2易位性肾细胞癌合并淋巴结阳性。在nccRCC组术后进展的患者中，我们观察到术后局部复发的比例较低(3.4%)，与ccRCC相似，但术后发生淋巴结转移比例明显高于ccRCC(10.3%与2.6%，P<0.05)，提示不同病理类型可能有不同的转移倾向模式，如Xp11.2易位性肾细胞癌似乎具有淋巴结转移倾向。一项国内研究报道了18例Xp11.2易位性肾细胞癌患者的资料，其中5例在术后出现区域淋巴结转移［8］。国外一项回顾性研究结果显示，已出现远处转移的Xp11.2易位性肾细胞癌中83%(5/6)合并淋巴结转移，而不合并远处转移的Xp11.2易位性肾细胞癌仍有14%(14/98)合并淋巴结转移［9］。因此，nccRCC整体的淋巴结转移倾向和较差预后与特定的病理类型密切相关。根据2017年AJCC的TNM分期和基于TNM分期系统的肾癌临床分期，pT3a期肾癌包括以下3种病理特征：肿瘤侵及肾段静脉分支或肾静脉，侵犯肾盂肾盏，侵犯肾周围脂肪和(或)肾窦脂肪但未超过肾周筋膜。然而，上述pT3a期病理特征的预后意义具有明显差异。既往研究结果表明，侵犯肾周脂肪与较低的肿瘤特异性生存率相关(HR =2.82,95%CI 1.19~6.69, P =0.02)［2］。此外，部分患者同时合并多种上述病理特征。多项研究结果提示，与上述一种pT3a期特征相比，同时存在多种pT3a期特征的患者预后更差［2-3］。然而，上述研究缺乏对nccRCC患者群体进行评估。本研究结果显示，侵犯肾静脉而未侵犯静脉壁是nccRCC患者PFS的独立危险因素(HR =8.0,95%CI 1.8~36.2,P<0.01)。一项大型回顾性研究结果显示，在病理亚型为乳头状肾细胞癌和肾嫌色细胞癌的pT3a期nccRCC患者中，单纯肾静脉受累的患者肿瘤特异性生存率明显较差，但在其他病理亚型的pT3a 期nccRCC患者中未观察到不同pT3a期病理特征存在显著的预后差异［10］。未来需要进一步研究来验证不同pT3a期特征在nccRCC患者中的预后差异。在治疗方面，nccRCC的治疗尚无统一标准。对于早期nccRCC，手术治疗是首选的治疗方式。对于T1a期肾癌(≤4cm)，通常推荐行保留肾单位手术。但对于部分经过选择的pT3a期患者，行保留肾单位手术可能有潜在获益。多项Meta分析结果表明，对pT3aN0M0期肾癌患者行保留肾单位手术的肿瘤学结局与根治性肾切除术相似，同时能保留更多的肾功能［11-13］，而这些患者多具有肿瘤直径小、cT1期术后升级为pT3a期等特征。对于肿瘤直径≤4cm的pT3aN0M0期肾癌患者，保留肾单位手术似乎与更好的预后相关(P <0.05)。然而，对于pT3a 期nccRCC尤其是恶性程度较高的Xp11.2易位性肾细胞癌，部分学者建议尽可能行根治性肾切除术［14］。因此保留肾单位手术对nccRCC预后的影响还需要更多高质量的研究进一步探索。对于辅助治疗的效果，目前一项多中心临床研究结果显示术后使用舒尼替尼可以改善高危ccRCC患者的PFS，但对nccRCC患者尚无获益证据［15］。在国内一项回顾性研究中，合并静脉癌栓的ccRCC患者术后使用靶向药物辅助治疗未显示出生存获益［16］。因此，对于pT3a期nccRCC患者术后加用辅助治疗仍缺乏高质量证据支持。对于进展为晚期nccRCC的患者，目前系统治疗方案主要参考ccRCC。本研究中nccRCC组与ccRCC组患者的PFS差异无统计学意义(P>0.05),但nccRCC组患者的OS较ccRCC组差，差异有统计学意义(P<0.05),提示nccRCC患者进展后预后更差，可能与缺少有效的系统治疗方案有关。临床试验结果表明，抗血管生成靶向药物或mTOR抑制剂可改善晚期nccRCC患者生存结局，但整体疗效劣于ccRCC［17-18］。近年来，免疫治疗在晚期nccRCC系统治疗中显示了一定的潜力。KEYNOTE427研究(nccRCC队列)中，一线使用帕博利珠单抗客观缓解率可达26.7%，中位OS28.9个月，2年生存率为58.4%［19］。真实世界研究结果显示，与VEGR或mTOR靶向药物相比，一线使用免疫检查点抑制剂可以显著改善nccRCC患者的总生存期(均P<0.01)［20］。未来还需要多中心、大样本、前瞻性研究进一步明确晚期nccRCC的治疗方案，对于不同病理类型的nccRCC还需要从基础转化研究中发掘针对性的治疗靶点。本研究为单中心回顾性研究，存在选择偏倚；研究时间跨度长，治疗策略和病理分型的更新可能会对本研究产生影响。此外，nccRCC组病例数较少，病理类型组成较为复杂。因此，本研究的结论尚待多中心、大样本、前瞻性研究进一步验证。综上所述，pT3a期nccRCC相较于ccRCC更易发生淋巴结转移，其中乳头状肾细胞癌、Xp11.2易位性肾细胞癌预后差，且辅助治疗和进展后的系统治疗方案尚不成熟，因此pT3a期nccRCC患者整体生存期较差。在不同pT3a期病理特征中，侵犯肾静脉而未侵犯静脉壁是nccRCC患者PFS的独立危险因素。原文刊发于《中华泌尿外科杂志》，2023，44（11）：830-8352023年12月19日
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高朋云医师 中站区人民医院 普外科 肾透明细胞癌存活时间是无法确定的，因为每个人的体质不一样，发现的早晚程度不一样，肾透明细胞癌是否远处转移，局部浸润及治疗情况等都是息息相关的，根据自身情况而决定的。 肾小管上皮细胞腺癌85%为肾透明细胞癌，它的恶性程度较高，往往与颗粒细胞癌和梭形细胞癌相混合，鉴别较困难。早期患者大多健康，往往以体检或其他病检查时发现。肉眼血尿腰痛和腹部肿块被称为临床肾癌三联征，往往发现时，患者以为晚期。早期超声，可发现临床无症状性肾癌，这是以根治性肾切除术为主，淋巴结清扫，肾周筋膜及髂血管分叉上输尿管切除等措施，定期复查，两年内没有发现新的转移灶，可考虑痊愈。 肾透明细胞癌晚期可行分子靶向药物物酪氨酸激酶抑制剂治疗可提高晚期肾癌的有效率，增加存活时间。 肾透明细胞癌晚期，可用中药治疗增加机体免疫能力，改善临床症状。 当然放松心情，饮食清淡，避免劳累，积极配合医生治疗，也能增加肾透明细胞癌的存活时间。2020年05月09日7422
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