-
王成伟主任医师 山东大学第二医院 神经外科 颅内室管膜瘤通常发生在第四脑室，其次是侧脑室和第三脑室。在成人人群中，幕下室管膜瘤和脊髓室管膜瘤的诊断频率几乎相同，而幕下室管膜瘤在儿科人群中占优势。1室管膜瘤在组织学上相当于世界卫生组织（WHO）2级，间变性室管膜瘤相当于WHO3级。室管膜瘤的标准治疗方案是切除后进行外束分次放射治疗（RT）。肿瘤不完全切除和间变性组织学特征是不良预后因素。3首次手术和RT失败后复发的室管膜瘤很难处理。局部和远处复发都需要进一步手术或化疗。立体定向放射外科（SRS）已被用作微创的辅助或补救治疗方案，用于颅内室管膜瘤手术切除或手术后RT复发的治疗。一项国际伽玛刀研究基金会（IGKRF）国际多中心研究提示：SRS为初次手术和放疗失败的残留或复发性进行性颅内室管膜瘤患者提供了另一种治疗选择。该研究中，参与国际伽玛刀研究基金会的七个中心确定了89名接受SRS的颅内室管膜瘤患者（113个肿瘤）。患者中位年龄为16.3岁（2.9-80岁）。所有患者均接受过其室管膜瘤的手术切除和放射治疗(RT)，其中40名患者接受过化疗。42名患者（52个肿瘤）存在2级室管膜瘤，48名患者（61个肿瘤）存在3级室管膜瘤。中位肿瘤体积为2.2cc(0.03-36.8)，中位边缘剂量为15Gy(9-24)。末次随访时，47例(53%)患者存活，42例(47%)患者死亡。SRS后1年的总生存率为86%，3年为50%，5年为44%，10年时为34%。较小的总肿瘤体积与较长的总生存期相关（P=.006）。22名患者（2级：n=9，3级：n=13）在颅脊髓轴发生了额外的复发性室管膜瘤。SRS后1年的无进展生存率为71%，3年为56%，5年为48%。成人年龄、女性和较小的肿瘤体积表明无进展生存期明显更好。7名患者(8%)出现有症状的不良放射反应。具体情况：病人群体共有29名男性和60名女性。SRS时的中位年龄为16.3岁（范围为2.9-80岁）。所有患者都曾接受过手术切除，并对其室管膜瘤进行了RT分割，并经组织病理学证实。目前WHO室管膜瘤分类用于病理分级。WHO分级41例，室管膜瘤患者2例，肿瘤52个；WHO分级48例，室管膜瘤患者3例，肿瘤61个。66例患者接受了包括原始肿瘤位置在内的局部放疗，23例患者接受了颅脊髓放疗。总剂量中位数为54Gy（范围23.4-72Gy），RT和SRS之间的中位数间隔为37.5个月（范围2.6-214个月），行大体全切除（GTR）的患者为14.0个月（范围1-158个月），行次全切除（STR）的患者为14.0个月。89名患者中有56名（63%）进行了GTR。之前接受过GTR的患者更可能更年轻（GTR与STR：中位年龄=14岁与29岁，P=0.015），从之前的手术到SRS的时间间隔更长（GTR的中位时间=40.3个月与STR后的13.0个月，P=0.003），从最初诊断到SRS的时间间隔更长（GTR与STR：中位时间35.0与6个月，P=0.005）。40名患者也接受了化疗。病人生存率在最后一次评估时，47名（53%）患者存活，42名（47%）患者死亡。SRS后的中位随访时间为18.0个月（范围为2.9-219个月）。在整个系列中，SRS后的总体生存率在1年时为86%，3年时为50%，5年时为44%，10年时为34%。41例2级室管膜瘤患者中有18例在最后一次评估时死亡。2级室管膜瘤患者SRS后的总生存率在1年时为92%，3年时为54%，5年时为45%，10年时为33%。在最后一次评估时，48例3级室管膜瘤患者中有24例死亡。3级室管膜瘤患者SRS后的总生存率在1年时为80%，3年时为47%，5年时为43%，10年时为34%。室管膜瘤分级与总生存率无关（P=0.519）。SRS时较小的肿瘤总体积与较长的总生存期显著相关（单变量分析：P=.006，多变量分析：P=.006，危险比（HR）=1.058，95%置信区间（CI）：1.016-1.102）。远处肿瘤复发22名患者（2级：n=9，3级：n=13）在颅神经或脊髓神经轴内出现了新的未经治疗的肿瘤。SRS后远处肿瘤复发率在1年时为15%，3年时为26%，5年时为39%，10年时为43%。在单变量分析中，肿瘤分级与远处肿瘤复发无关。肿瘤位于幕上与更高的远处肿瘤复发率显著相关（单变量分析：P=0.022，多变量分析：P=0.027，HR=2.605，95%可信区间：1.113-6.100）。局部肿瘤控制在最后一次评估时，后续影像学研究显示113个肿瘤中有71个（63%）局部肿瘤控制。42个肿瘤（2级：n=16，3级：n=26）在SRS后有进展。SRS术后无进展生存率（PFS）在1年时为71%，3年时为56%，5年时为48%，10年时为40%。SRS后肿瘤分级与PFS无关（P=0.428）。在单变量分析中，与PFS恶化显著相关的因素包括年龄较小（＜18岁；P=0.014）、男性（P=0.017）和肿瘤体积＞1.5cc（P=0.038；表3）。在多变量分析中，与PFS恶化显著相关的因素包括年龄较小（P=0.003，HR=0.965，95%CI:0.942-0.988）、男性（P=0.008，HR=2.399，95%CI:1.262-4.557）和肿瘤体积较大（P=0.038，HR=1.052，95%CI:1.003-1.103；表4）。年龄＜18岁的患者SRS后的PFS在1年时为64%，3年时为41%，5年时为29%。年龄＞18岁的患者SRS后的PFS在1年时为77%，3年时为70%，5年时为65%。肿瘤体积＜1.5cc的患者SRS后的PFS在1年时为84%，3年时为70%，5年时为63%。肿瘤体积＞1.5cc的患者SRS后的PFS在1年时为64%，3年时为47%，5年时为39%。不良辐射反应9名患者（10%）在SRS术后中位数为5.5个月（范围1-36个月）时，在没有肿瘤进展的情况下出现了不良辐射效应（ARE）的影像学证据。有ARE影像学证据的9名患者中有7名（8%）出现症状，包括头痛和共济失调。所有患者均成功接受口服皮质类固醇治疗。放射外科术后的额外管理SRS治疗后的肿瘤进展包括重复SRS（n=5）、附加手术切除（n=5）、重复SRS加局部分割放射治疗（n=2）、重复SRS后附加化疗（n=1）、重复手术切除后局部分割放射治疗（n=2），重复SRS，然后进行颅脊髓放疗（n=1）。远处复发的肿瘤采用SRS（n=10）、手术切除（n=3）、手术切除后局部分割放疗（n=1）、手术切除后化疗（n=2）和局部放疗（n=1）、WBRT后化疗（n=1）进行治疗。1名患者在SRS术后15个月需要行脑室腹腔分流术，1名患者在SRS术后18个月需要行内窥镜下第三脑室造瘘术治疗脑积水。讨论尽管室管膜瘤的发病率被认为在男性和女性中大致相等，但目前的研究发现，女性的发病率高于男性（60:29）。Rodriguez等人回顾了监测、流行病学和最终结果数据库，发现男性与较差的患者生存率显著相关。在目前的研究中，我们可以假设更多的女性患者有资格接受SRS，因为她们对常规手术和放射治疗有更好的初始反应。外科手术手术切除颅内室管膜瘤被认为是最初的治疗方式。手术切除的程度已被证明影响生存和肿瘤控制。Periongo等在92个儿科室管膜瘤系列中报道，与次全切除术相比，完全切除显著提高了总生存率（10年总生存率：分别为69.8%和32.5%）。Case等人报道，无论肿瘤位置或病理分级如何，次全切除术与患者的最高生存率显著相关。Rodriguez等18报道，成功接受手术的患者切除术后总生存率显著延长（5年总生存率：72.4%对52.6%，P＜0.001）。在目前的研究中，全切除术患者的5年总生存率为48%，而次全切除术患者的5年总生存率为37%（P=0.639）。本研究的结果并非如此有利，但可能代表了选择偏差，因为所有接受SRS治疗的患者都有复发的局部或远处肿瘤，并且首次手术切除和放疗失败。在目前的系列研究中，56名患者（63%）在首次手术时进行了完全切除，33名患者（37%）进行了次全切除或部分切除。之前接受过完全切除的患者明显更年轻（P=0.015）。由于本研究中的患者初步治疗均失败，因此先前的完全切除与总生存率或远处复发率无关。外照射放射治疗最近，欧洲神经肿瘤学协会室管膜瘤工作组建议WHO2级或3级颅内室管膜瘤患儿接受手术切除，然后进行局部放射治疗，无论残余肿瘤体积如何。在成人患者中，WHO3级室管膜瘤和不完全切除后的2级室管膜瘤通常建议进行放疗。尽管早期研究表明，患者可能受益于颅脊神经轴照射，但最近的研究表明，局部野放射治疗可实现良好的局部控制，且脊柱播散的风险较低。由于目前的研究时间较长，患者接受了各种初始放射治疗。化疗复发性或进行性室管膜瘤的治疗没有很好的标准化，进一步手术切除、放疗或化疗后的多次复发很常见。6当检测到复发时，尽管仅有少量证据表明生存率有所改善，但仍使用了以铂、亚硝脲或替莫唑胺为基础的化疗。26在目前的研究中，13名2级室管膜瘤患者（32%）接受了化疗，27名3级室管膜瘤患者（56%）接受了化疗。3级室管膜瘤患者比2级室管膜瘤患者更有可能接受化疗（P=0.032，表1）。化疗更多地用于年轻患者，而不是RT，但在目前的研究中，所有患者都接受了之前的RT。之前的化疗与总生存率和远处肿瘤控制无关。立体定向放射外科SRS已被用作室管膜瘤手术切除后再行RT的辅助治疗或挽救治疗。只有少数报告称SRS可作为室管膜瘤术后进展或复发的治疗选择。Stauder等27报道了26例室管膜瘤患者（2级：n=15，3-4级：n=11），其中49个肿瘤接受伽玛刀SRS（ElektaAB）治疗。他们报告，2级室管膜瘤与总体生存率和PFS的改善显著相关。Cage等人23在对儿科室管膜瘤系列的系统性回顾中报告，2级室管膜瘤与总生存率和PFS的改善显著相关。在本研究中，病理分级与总生存率、远处肿瘤控制和PFS无关。几项研究表明，年轻患者的生存率降低。在目前的研究中，患者年龄与总生存率和远处肿瘤控制无关。但儿科患者的PFS显著恶化（P=0.010）。儿童患者的3年PFS为41%，成人为70%。Cage等人报道，幕上肿瘤位置与总生存率和PFS的改善显著相关。Kano等人之前曾报道幕上2级室管膜瘤与更好的PFS显著相关。在目前的研究中，幕上肿瘤位置与远处肿瘤控制显著相关（P=0.027，HR=2.605，95%可信区间：1.113-6.100；表3和表4）。Kano等报道肿瘤体积在SRS后的PFS中起作用。Stauder等报道，治疗后肿瘤体积＞1.5cc与较差的总体生存率相关。我们发现，较小的肿瘤体积与更好的患者生存率和PFS显著相关（表4）。在目前的研究中，女性性别与PFS的改善显著相关。女性患者的肿瘤体积往往小于男性患者，尽管无统计学意义（肿瘤体积中位数：女性vs男性=1.8ccvs3.0cc，P=0.213）。这可能导致了这个结果。分子亚型最近，室管膜瘤的新分子分类可能会影响预后。九个不同的室管膜肿瘤亚组已被确定具有不同的遗传和表观遗传学改变，并具有不同的结果。v-rel禽网织内皮增生症病毒癌基因同源物A（RELA）的核免疫反应性和L1细胞粘附分子的表达可能有助于识别RELA融合阳性室管膜瘤。RELA融合阳性室管膜瘤占儿科患者幕上室管膜瘤的大多数，与不良预后相关。这些分子亚型可能受益于独特的个性化治疗。当前研究中没有一名患者进行了遗传或表观亚组分析。未来的工作应该将分子亚型纳入结果分析。KanoH,SuYH,WuHM,SimonovaG,LiscakR,Cohen-InbarO,SheehanJP,MeolaA,SharmaM,BarnettGH,MathieuD,VasasLT,KaufmannAM,JacobsRC,LunsfordLD.StereotacticRadiosurgeryforIntracranialEpendymomas:AnInternationalMulticenterStudy.Neurosurgery.2019Jan1;84(1):227-234.doi:10.1093/neuros/nyy082.2022年01月31日
686
0
0
-
张俊平主任医师 医生集团-北京 首都医科大学三博脑科医院 简 介 室管膜瘤（Ependymoma，EPN）是中枢神经系统（CNS）神经上皮肿瘤，占所有CNS恶性肿瘤的10%；多沿着神经轴生长。好发于各年龄段；在儿童，30%发生在3岁以下患儿。 脊髓室管膜肿瘤占中枢神经系统恶性肿瘤的3-6%，分别占儿童与成人原发性脊髓肿瘤的21.5%与18.3%。脊髓室管膜肿瘤分为三个分子亚型：脊髓室管膜下瘤（spinal subependymoma，SP-SE）、脊髓黏液乳头状室管膜瘤（spinal myxopapillary ependymoma，SP-MPE）和脊髓室管膜瘤（spinal ependymoma，SP-EPN）。SP-SE和SP-EPN通常发生在髓内，而SP-MPE在髓外，几乎全部位于终丝或脊髓圆锥。脊髓室管膜瘤通常生长缓慢，界限清楚，临床预后普遍优于颅内室管膜瘤，其5年OS为60%-90%。但部分脊髓室管膜瘤预后较差，表现有侵袭性生物学行为，肿瘤难以全切除，缺乏既定的治疗方案，放射治疗的疗效不确定。对这些肿瘤患者的治疗仍然具有挑战性。 研 究 方 法 该研究纳入德国多个中心的13例脊髓室管膜肿瘤的患者(2003年至2018年)，回顾性分析患者的病理、组织学、临床和放射学数据，并对所有病例进行DNA甲基化和CNV拷贝数变异分析，使用FISH进行验证。 结 果 及 讨 论 DNA甲基化和拷贝数变异研究分析结果显示，该13例肿瘤形成了一个独特而稳定的集群。与500个室管膜瘤确定的9个主要分子亚组进行比较(图a)，该13例肿瘤不与任何其他先前描述的室管膜瘤亚组聚集。将其定义为脊髓室管膜瘤的一类新分子亚型。 图1：t-SNE分析显示SP-EPN-MYCN队列(n = 13)和500个室管膜瘤9个主要分子亚群的DNA甲基化聚类。与其他分子室管膜亚群相比，SP-EPN-MYCN（紫色）显示出不同的甲基化模式。(参考队列所用数据集:Pajtler et al, Cancer Cell, 2015)。 MYCN扩增是其遗传学特征，多伴有不同比例的染色体畸变，如10号染色体丢失（3/13）或11q染色体局部丢失（5/13）。在可获得FFPE组织的病例中（n=5个原发肿瘤，n=7个复发肿瘤），使用荧光原位杂交（FISH）验证MYCN扩增。在所有可用样品中都证实了高水平的MYCN扩增。病灶局限于脊髓，因此有别于其他MYCN扩增的实体肿瘤。 图2：SP-EPN-MYCN病例中检测到的最常见CNAs。 组织学诊断为，10例脊髓间变性室管膜瘤（WHO Ⅲ级），3例脊髓典型室管膜瘤（WHO Ⅱ级）。所有肿瘤均表现出室管膜肿瘤的特征性组织学改变，即血管周围假菊形团、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和上皮膜抗原（EMA）阳性，常见微血管增生（图3a-d）。大多数肿瘤有丝分裂活跃，Ki-67指数高（图3e和g）。肿瘤坏死多见（图3e-g）。所有肿瘤均广泛表达MYCN（图3h）。MYCN扩增是肿瘤发生的早期事件，恶性进展与MYCN蛋白水平的进一步升高有关。 图3：a：血管周围假菊形团，b：微血管增生，c：血管周围GFAP表达增强，d：点样EMA阳性，e：活跃的有丝分裂，f：肿瘤坏死，g ：Ki-67指数高，h：广泛的核MYCN表达。 发病的中位年龄为32岁（12-56岁），低于先前关于脊柱室管膜肿瘤的研究（中位年龄约为40岁）（图4a）。患者性别在整个队列中平均分布（7名女性和6名男性）（图4b）。SP-EPN-MYCN主要集中在胸椎和颈椎的硬膜内和髓外，弥漫性软脑膜扩散及整个中枢神经系统，并浸润性侵犯脊髓。在100%的病例中观察到播散。（图4c、d）。 图4：a：首次诊断时发病年龄。红线表示中位数(32岁)。b：性别分布均匀，男性6例，女性7例。c：脊髓横断面图显示7例患者肿瘤定位于髓外、硬膜内。d：原发肿瘤和中枢神经系统转移的定位。 播散并不局限于软脑膜，也包括结节性病变。图5显示1名46岁女性SP-EPN-MYCN患者代表性影像表现和术中照片。 图5：a：矢状位颈椎MRI-T2扫描，红色星号标记硬膜内髓外肿瘤（C7）；b：矢状位颈椎增强MRI-T1扫描；c：矢状位MRI-T2扫描，椎管内充满广泛播散的肿瘤肿块；d和e ：F-18-FDG PET-CT（横断面，C7（d）和矢状位，全脊柱（e）显示C7水平对应的代谢增高。 收集详细的临床资料并对13例中的12例进行分析。SP-EPN-MYCN队列显示了侵袭性行为，包括早期转移，复发后的快速进展，在整个中枢神经系统的传播，以及对常见治疗策略的耐药性。仅有1例(1/12)患者成功完成了原发肿瘤的总体全切除，其他患者未能实现(11/12)，因为在诊断时已转移扩散(9/12)或可能导致无法接受的手术副作用(2/12)。在大多数病例中，手术是最初的治疗步骤。 所有患者在疾病过程中的某一时刻复发或进展，通常伴有转移性扩散。尽管采用了多次手术、放疗、不同的化疗方案和靶向治疗等高强度的治疗方案，但在收集数据时仍有6例患者死亡，1例患者处于疾病晚期。其余6例中，有2例是在2018年底确诊的，因此，随访数据有限。 化疗采用单药或联合治疗，包括替莫唑胺、卡铂、依托泊苷/环磷酰胺、依托泊苷/卡铂、长春新碱/环磷酰胺、异环磷酰胺。在1例患者中，由于肿瘤细胞c-Kit表达高，使用伊马替尼。目前MYCN仍被认为是不可用药的靶点，但正在研究几种抑制MYCN的策略。其中，HDAC抑制剂、PARP抑制剂、Aurora A-激酶抑制剂和BET-溴结构域抑制剂被认为是有希望转化为mycn扩增肿瘤治疗的候选药物。也有证据表明MYCN可以通过免疫治疗。这些策略中是否有一种适合治疗SP-EPN-MYCN肿瘤仍有待观察，并应在未来的临床试验中进行研究。 尽管进行了高强度治疗，SP-EPN-MYCN组的中位无进展生存期(PFS)(17个月)和中位总生存期(OS)(87个月)明显低于先前描述的所有其他分子类型脊髓室管膜瘤亚组。OS和PFS与ST-EPN-RELA和PF-EPN-A相似，进一步突出了这个独特的新亚群的侵袭性（图6）。因此，我们建议将SP-EPN-MYCN作为室管膜瘤的一个新的分子亚群，并提倡对新诊断的脊髓室管膜瘤进行MYCN扩增检测。 图6：将SP-EPN-MYCN的PFS和OS与所有其他脊髓室管膜分子亚组以及ST-EPN-RELA和PF-EPN-A进行比较。ns = p ＞ 0.05, *=p ＜ 0.05, * * = p≤0.01,* * * = p≤0.001。 对于SP-EPN-MYCN的破坏性后果，迫切需要为这些患者提供创新的治疗理念。由于患者队列较小，治疗策略范围广泛，本研究无法得出关于SP-EPN-MYCN最佳治疗的结论。 敬请注意： 本文仅供相关专业人员学习参考之用，文中的所有信息均不作为诊断和治疗疾病的依据。 如出现文中描述的症状，请及时就医。 另外，本文仅节选原文的一部分，内容可能不完整或与原文存在偏差，若需更完整的信息请参阅原文。 参考资料： Ghasemi DR et al.MYCN amplification drives an aggressive form of spinal ependymoma. Acta Neuropathol. 2019 Dec;138(6):1075-1089. 编译：薛凤君 审校：张俊平 温馨提示： 了解脑肿瘤化疗诊疗相关知识，可关注脑肿瘤化疗张俊平医生微信公众号：nzlhl-zjp 出诊时间：周二上午、周四上午 门诊预约电话：010-62856916 010-628567882021年12月24日627
0
0
室管膜瘤相关科普号
李水帝医生的科普号
李水帝 主管技师
广东省妇幼保健院
康复医学科（小儿神经内科）
827粉丝43.1万阅读
叶伟医生的科普号
叶伟 主任医师
哈尔滨医科大学附属第二医院
神经外科
110粉丝2.4万阅读
秦智勇医生的科普号
秦智勇 主任医师
复旦大学附属华山医院
神经外科
1.7万粉丝58.6万阅读