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秦伟主任医师 北京朝阳医院 神经内科 概述 视神经脊髓炎（Optical neuromyelitis，NMO）是一种免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，由Devic（1894）首次描述，故亦称为Devic病。近年来，越来越多研究显示NMO临床也可能出现较局限的或较广泛的中枢神经系统受累，因此，2015年国际NMO诊断小组对NMO的命名和诊断标准进行了修订，确定应用视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optic spectrum disorder，NMOSD）这一术语代替过去的 NMO。病因和流行病学 病因及发病机制尚不清楚。 目前认为与特异性水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）抗体（AQP4-IgG）相关。该抗体的靶抗原为AQP4，位于星形胶质细胞足突，抗原抗体结合后，在补体参与下激活补体依赖和抗体依赖的细胞毒途径，进而造成星形胶质细胞坏死、炎症介质释放和炎症反应浸润，最终导致少突胶质细胞损伤和髓鞘脱失。在中枢神经系统，AQP4的高分布区主要位于室管膜周围，包括延髓最后区、丘脑、下丘脑、第三和第四脑室周围、胼胝体、视神经等，以上均为脱髓鞘病灶的好发部位。目前尚缺乏准确的流行病学数据。小样本流行病学资料显示，NMOSD的患病率全球各地区接近，为1/100 000～5/100 000，非白种人群（亚洲、拉丁美洲、非洲、西班牙裔和美国原住民）更为易感。临床表现 好发年龄5～50岁，中位发病年龄39岁。女性患病率明显高于男性，女：男比例为（9～11）：1。多急性/亚急性起病，临床表现包括 6 组核心症候群：① 视神经炎；② 急性脊髓炎；③ 极后区综合征；④ 急性脑干综合征；⑤ 症状性睡眠发作或急性间脑临床综合征伴NMOSD 典型的间脑 MRI病灶；⑥ 症状性大脑综合征伴NMOSD典型的脑部病变。NMOSD为高复发、高致残性疾病， 90％以上的患者为复发性病程，多数患者遗留较为严重的神经功能残疾。辅助检查1. 实验室检查 血清AQP4-IgG是一种特异性生物学标记物，具有诊断价值。推荐以细胞为基础的方法进行检测，血清标本优于脑脊液。我国患者血清AQP4-IgG诊断NMOSD的敏感性和特异性分别为84.4％和97.3％。由于部分患者免疫抑制治疗后血清AQP4-IgG可由阳性转为阴性，建议在疾病发作期和免疫抑制治疗开始前进行检测，以避免假阴性结果出现。对于血清 AQP4-IgG 阴性但临床高度提示NMOSD的患者应进行再次检测。脑脊液指标无特殊提示，细胞数正常或轻度增高，脑脊液蛋白正常或轻中度增高，寡克隆区带可阳性，但阳性率明显低于多发性硬化。2. MRI 脊髓MRI的特征性表现为脊髓长节段病灶，连续长度一般≥3个椎体节段，轴位像上病灶多位于脊髓中央，累及大部分灰质和部分白质。病灶主要位于颈髓和胸髓，急性期病灶处脊髓肿胀，严重者可见空洞样改变，增强扫描后病灶可强化。颈髓病灶可向上延伸至延髓下部，恢复期病变处脊髓可萎缩。视神经MRI提示受累视神经肿胀增粗，T2 加权像呈“轨道样”高信号。增强扫描可见受累视神经有小条状强化表现。与脊髓病变的长节段性相似，视神经病变也多为长节段。超过半数患者最初脑MRI检查正常，随病程进展，复查MRI可发现脑内脱髓鞘病灶，多位于皮质下区、下丘脑、丘脑、三脑室、四脑室周围、大脑脚等部位，这些病灶不符合MS的影像诊断标准。3. 视觉诱发电位 P100 潜伏期显著延长，有的波幅降低或引不出波形。4. OCT 检查 多出现较为明显的视网膜神经纤维层变薄。诊断诊断需以客观病史、核心临床症候和影像特征为依据，在充分结合实验室检查（血清 AQP4-IgG）并排除其他疾病后方可确诊。推荐使用2015年国际NMO小组制定的NMOSD诊断标准（表 81-1）， 但以往2006年Wingerchuk等制定的NMO 诊断标准同样适用（表 81-2）。鉴别诊断 需要鉴别的疾病有：① 其他中枢神经系统脱髓鞘病，多发性硬化（表81-3）、急性播散性脑脊髓炎、假瘤型脱髓鞘病等；② 血管性疾病，缺血性视神经病、 脊髓血管畸形、亚急性坏死性脊髓病等；③ 感染性疾病，结核、艾滋病、梅毒、 布氏杆菌感染、热带痉挛性截瘫等；④ 代谢中毒性疾病，中毒性视神经病、亚急性联合变性、肝性脊髓病、Wernicke脑病、缺血缺氧性脑病等；⑤ 遗传性疾病，Leber视神经病、遗传性痉挛性截瘫、肾上腺脑白质营养不良等；⑥ 肿瘤及副肿瘤相关疾病，脊髓胶质瘤、室管膜瘤、脊髓副肿瘤综合征等；⑦ 其他，颅底畸形、脊髓压迫症等。风湿免疫性疾病如干燥综合征、系统性红斑狼疮、白塞病、结节病、系统性血管炎等可与NMOSD伴发，亦需仔细鉴别。治疗1. 特异性治疗 包括急性期治疗和缓解期治疗。（1）急性期治疗：以减轻急性期症状、缩短病程、改善残疾程度和防治并发症为主要目标。主要治疗方法有糖皮质激素、血浆置换以及静脉滴注免疫球蛋白，对合并其他自身免疫疾病的患者，可选择激素联合其他免疫抑制剂如环磷酰胺治疗。1）糖皮质类固醇激素：首选大剂量甲泼尼龙冲击并序贯口服激素治疗。推荐方法1g/d开始，静脉滴注3～4小时，共3～5天，后改为口服泼尼松60～80mg（通常根据体重按照1mg/kg计算），每日1次，酌情逐渐减量，激素减量过程要慢，每周减5mg，小剂量激素7.5～15mg/d长时间维持。2）静脉滴注免疫球蛋白（IVIG）：无血浆置换条件的患者，可使用静脉滴注免疫球蛋白（IVIG）治疗，用量为0.4g/（kg·d），静脉滴注，一般连续用5天为一个疗程。3）血浆置换：对大剂量甲泼尼龙冲击疗法反应较差的患者，应用血浆置换疗法可能有一定效果。一般建议置换3～5次，每次用血浆2～3L，多数置换1～2次后奏效。既往对激素治疗不敏感、有激素治疗禁忌或伴有严重脊髓侵袭的患者，血浆置换可作为首选治疗。4）激素联合其他免疫抑制剂：在激素冲击治疗收效不佳时，尤其是合并其他自身免疫疾病的患者，可选择激素联合其他免疫抑制剂治疗。（2） 缓解期治疗：以减少复发、延缓残疾进展为主要目标。一线治疗包括硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤和利妥昔单抗等。 二线治疗包括环磷酰胺、米托蒽醌和他克莫司等。此外，定期静脉滴注免疫球蛋白也可能有预防复发的作用。具体用法见表81-4。2. 综合治疗 对伴有肢体、语言、吞咽等功能障碍的患者，应早期在专业医生的指导下进行相应的功能康复锻炼。在对疾病的认识上，应对患者及家属宣教 “与疾病共存” 理念，重视患者及家庭成员的心理健康。此外，医务工作者还应在遗传、婚姻、妊娠和饮食等生活的各个方面提供合理建议，包括尽可能避免接种活疫苗、避免长时间过热的热水澡、避免强烈阳光下高温暴晒、不吸烟、适量运动和适当补充维生素D等。3. 并发症治疗 以缓解痛性痉挛、呃逆、慢性疼痛、膀胱直肠功能障碍、性功能障碍等为主要目标，根据情况选择适当药物，并配合行为干预。参考文献[1] Wingerchuk DM, Banwell B, Bennett JL, et al. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders. Neurology, 2015, 85 (2): 177-189.[2] 中国免疫学会神经免疫分会,中华医学会神经病学分会神经免疫学组,中国医师协会神经内科分会神经免疫专业委员会. 中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南. 中国神经免疫学和神经病学杂志，2016.5,49:499-501.[3] Xu Y, Wang Q, Ren HT, et al. Comparison of efficacy and tolerability of azathioprine, mycophenolate mofetil, and cyclophosphamide among patients with neuromyelitis optica spectrum disorder: A prospective cohort study. J Neurol Sci, 2016, 370: 224-228.[4] 徐雁,任海涛,李文涵等. 不同基质的间接免疫荧光法同时检测血清和脑脊液水通道蛋白4抗体在视神经脊髓炎诊断中的应用.中华神经科杂志,2014,47(10): 676-679.[5] 徐雁,王维治. 视神经脊髓炎谱系疾病 2015 新诊断标准解读. 中华神经科杂志,2016, 49:499-501.2021年02月16日
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袁云主任医师 北京大学第一医院 神经内科 1.什么表现？起病年龄多在5~50岁，平均年龄39岁， 多数患者呈现反复发作病程，病变区域包括中枢神经系统中水通道蛋白-4表达最丰富的区域，如脊髓、视神经、延髓、脑干和丘脑/下丘脑。发病急，通常在一周内达到高峰。横贯性脊髓炎是该病最特殊的表现，通常影响中央灰质的炎症组成，累及三个或三个以上脊髓节段，导致四肢瘫痪。部分患者出现剧烈瘙痒和强直性痉挛。患者的视神经炎也具有典型的纵向广泛性。双眼同时受累、疼痛、严重视力丧失、恢复差。极后区综合征导致顽固性恶心、呕吐和/或呃逆，继发于位于第四脑室菱形窝的呕吐反射中枢的炎症。急性脑干综合征可以与极后区综合征重叠，也包括出现眼球运动功能障碍(如复视和眼球震颤)或其他脑神经麻痹的患者。发作性睡病，并伴有间脑损害和低脑脊液下丘脑泌素水平。60%的患者可以看到非特异性脑部受累，可导致脑病、癫痫发作和偏瘫。水通道蛋白-4在脑室系统的室管膜周围区域高密度表达，可见累及该区域的特征性病变。2.是什么病？视神经脊髓炎是主要累及视神经和脊髓的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病。国际共识的诊断标准提出了视神经脊髓炎谱系障碍，包括典型视神经脊髓炎、视神经炎、急性脊髓炎、脑综合征及其重叠疾病，分为抗水通道蛋白-4抗体阳性和血清阴性二大类。3.怎样确诊？患者出现上述临床表现，结合脑和脊髓MRI、诱发电位、脑脊液以及水通道蛋白4抗体以及髓鞘少突细胞糖蛋白抗体血清学检测结果可以诊断。在血清阴性的病例中，必须满足MRI的诊断要求。4.怎么治疗？急性期治疗包括大剂量类固醇，通常是每天1克静脉注射甲基强的松龙，连续5天；然后口服强的松龙1毫克/公斤，持续数周，然后在几个月内逐渐减少。如果在治疗开始几天内没有改善，应该开始血浆置换(5个周期)，可以作为复发患者特别是脊髓炎的一线治疗。对所有首次发作的水通道蛋白-4抗体阳性患者进行长期免疫抑制治疗。最常用的一线免疫抑制剂是霉酚酸酯和硫唑嘌呤(2.5-3 mg/kg)，前者效果更好，是妊娠期的禁忌症，有精子毒性作用，硫唑嘌呤通常用于年轻女性患者。长期联合口服强的松龙(5-10毫克)更有保护作用。利妥昔单抗被用作一线急诊和预防复发的药物。5.如何就诊？可以到儿科、神经内科找专家看病。北大医院神经内科专家为张巍、郑艺明、高枫、袁云，北大医院可以通过以下方式预约门诊：①“北京大学第一医院服务号”微信公众号；②支付宝生活号关注“北京大学第一医院”；③网络预约请登录北京市预约挂号统一平台114网上预约挂号-北京市预约挂号统一平台www.114yygh.com，实名注册后预约2020年12月04日2778
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杨振东主治医师 武汉市中西医结合医院 神经内科 一、概述 视神经脊髓炎（neuromylitis optica, NMO）是一种免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统（CNS）炎性脱髓鞘疾病。NMO的病因主要与水通道蛋白４抗体（AQP4-IgG）相关，是不同于多发性硬化（multiple sclerosis ,MS）的独立疾病实体。NMO临床上多以严重的视神经炎（optic neuritis, ON）和纵向延伸的长节段横贯性脊髓炎（longitudinally extensive transversemyelitis, LETM）为特征表现，常于青壮年起病，女性居多，复发率及致残率高。它包括一些非视神经和脊髓表现，这些病变多分布于室管膜周围AQP4高表达区域，如延髓最后区、丘脑、下丘脑、第三和第四脑室周围、脑室旁、胼胝体、大脑半球白质等。临床上有一组尚不能满足NMO诊断标准的局限形式的脱髓鞘疾病，可伴随或不伴随AQP4-IgG阳性，例如单发或复发性ON（ON／r-ON）、单发或复发性LETM（LETM／r-LETM）、伴有风湿免疫疾病或风湿免疫相关自身免疫抗体阳性的ON或LETM 等，它们具有与NMO相似的发病机制及临床特征，部分病例最终演变为NMO。2007年Wingerchuk等把上述疾病统一命名为视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis opticaspectrum disorders, NMOSD），它是一组主要由体液免疫参与的抗原-抗体介导的CNS炎性脱髓鞘疾病谱。鉴于AQP4-IgG具有高度的特异性和较高的敏感性，可分为AQP4-IgG 阳性组和AQP4-IgG 阴性组。2020年10月21日4004
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高枫主任医师 北京大学第一医院 神经内科 Differentiate of diagnosis and treatment at early stages in neuromyelitis optica and multiple sclerosis 吴卫平作者单位：100853，北京，解放军总医院南楼神经内科Department of Nan-lou Neurology，Chinese PLA general hospital.Email：wuwp@vip.sina.com视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是主要累及视神经和脊髓的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病。1884 年首先由Eugène Devic报告，故又称为Devic病。视神经脊髓炎在亚洲人中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病中较为多见，而欧美人则以经典型多发性硬化（multiple sclerosis，多发性硬化）较多。近年研究发现，中枢神经系统水通道蛋白aquaporin-4（AQP4）抗体（NMO-IgG）为视神经脊髓炎较为特异性的免疫学标志物，对视神经脊髓炎和多发性硬化具有鉴别诊断价值〔1.2〕。不论在种族分布、免疫学机制、病理改变、临床表现和影像改变，以及治疗和预后等方面，视神经脊髓炎均与多发性硬化不同，应在疾病早期进行鉴别，并区别治疗视神经脊髓炎和多发性硬化。一、临床表现和预后不同我国绝大多数视神经脊髓炎为复发型，此型患者女性远高于男性，女男比例可高达10∶1，笔者的研究资料约为12.50∶1，远高于多发性硬化女男比例（2∶1）。视神经脊髓炎患者临床主要表现为视力障碍和脊髓炎，其神经功能障碍程度显著重于多发性硬化，视力急剧下降甚至失明，双侧下肢瘫痪和尿潴留及感觉障碍，不但发病时神经功能障碍严重，且预后较差，许多患者遗留显著视力障碍甚至失明，以及双侧下肢功能障碍。视神经脊髓炎患者的视力障碍对大剂量甲泼尼龙冲击治疗的效果较多发性硬化差。约15%视神经脊髓炎患者存在视神经和脊髓以外的症状，如脑病表现、下丘脑和脑干症状。虽然，大多数视神经脊髓炎患者预后不如多发性硬化，但较少进展为继发进展型。视神经脊髓炎复发频率显著高于经典多发性硬化，部分患者在疾病早期即呈丛集性复发，1年复发率约为60、3年复发率可达90%[3]，如何防治视神经脊髓炎复发是神经科医师需要面对的严重挑战。视神经脊髓炎在妊娠期间更易复发，而多发性硬化则易在分娩后复发。西方国家的部分视神经脊髓炎患者为单时相病程，一般双侧视神经炎和脊髓炎同时或相继发病，男女比例相似[3]。单时相视神经脊髓炎患者的神经功能障碍较复发型患者更严重，约50%单时相视神经脊髓炎患者遗留至少单眼盲，另一眼视力显著下降，而复发型患者约28%遗留单眼盲[3]。约50%复发型视神经脊髓炎患者发病5年后不能独立行走[3，4]。部分视神经脊髓炎患者可伴发其他自身免疫性疾病，例如系统性红斑狼疮、干燥综合征、混合结缔组织病、重症肌无力、甲状腺功能亢进、桥本病、结节性多动脉炎、恶性贫血、溃疡性结肠炎、原发性硬化性胆管炎、特发性血小板减少性紫癜等。视神经脊髓炎亦可伴有血清其他自身免疫抗体水平升高，如抗核抗体（antinuclear antibodies，ANAs）、抗SSA及抗SSB抗体、抗心磷脂抗体、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）、抗甲状腺过氧化物酶抗体阳性等。部分视神经脊髓炎还可伴有内分泌功能紊乱（Vernant综合征）。1997年首先由Vernant等[5]报告8例女性复发型视神经脊髓炎患者，其中7例在视神经脊髓炎复发时闭经、3例血清泌乳素水平升高并异常泌乳、1例发生尿崩症、3例可能因下丘脑功能障碍而引起肥胖和贪食；头部增强MRI检查发现3例下丘脑和垂体呈部分强化。另有文献报道2例复发型视神经脊髓炎患者嗜睡、低血钠和低体温，MRI检查提示下丘脑病灶[6]。二、MRI表现不同视神经脊髓炎患者MRI表现为长脊髓炎性脱髓鞘病灶，长度一般大于3个椎体节段，多位于颈髓和胸髓，横断面成像病灶多位于脊髓中央，累及大部分灰质和部分白质。急性期病灶部位脊髓肿胀，严重者可见空洞样改变，增强扫描后病灶可强化，颈髓病灶可向上延伸至延髓下部；恢复期病灶部位脊髓可萎缩。这种长脊髓脱髓鞘改变的患者，其血清NMO-IgG抗体阳性检出率较高。近年的MRI研究发现，视神经脊髓炎患者可存在脑内病灶，但这种病灶不符合多发性硬化病灶的特点。约半数患者发病初期头部MRI检查无异常，但在以后的复查过程中可发现异常病灶，这些病灶多为非特异性病变，其中少部分位于大脑半球，融合至皮质下区，另一些病灶分布于下丘脑、丘脑、第三或第四脑室周围、大脑脚等；与多发性硬化不同的是，增强MRI扫描这些脑内病灶不强化。但下丘脑、第三或第四脑室周围病灶可高表达AQP4，提示这些病变可能与水通道有关。图1 多发性硬化和视神经脊髓炎脊髓MRI所见 上图为多发性硬化。横断面扫描T2加权像显示病灶位于脊髓周围，较局限，矢状位示病灶小于2个椎体节段 下图为视神经脊髓炎。横断面扫描T2加权像显示病灶位于脊髓中央，矢状位示病灶较长，大于3个椎体节段Fig 1 Spinal cord MRI findings of MS and NMO. (up) MS. Axial T2WI MR showed that lessons located in periphery of spinal cord and sagital T2WI MR showed that lessons were less than 2 segments of vertebral body.(lower) NMO. Axial T2WI MR showed that lessons located in centrol of spinal cord and sagital T2WI MR showed that lessons were longer than 3 segments of vertebral body三、实验室检查结果不同1 血清学检测 （1）NMO-IgG：为视神经脊髓炎的特异性自身抗体标志物，多于血-脑脊液屏障的星形胶质细胞足突处表达。多发性硬化患者血清NMO-IgG多呈阴性，因此血清NMO-IgG阳性为视神经脊髓炎与多发性硬化鉴别的重要依据。此外，视神经脊髓炎患者血清NMO-IgG强阳性提示其复发可能性较大，应予以免疫抑制剂进行预防治疗。NMO-IgG检测方法有多种，以细胞转染间接免疫荧光法检测的灵敏度和特异性较高。（2）胶质纤维酸性蛋白：该标志物对鉴别视神经脊髓炎和多发性硬化有一定临床意义，视神经脊髓炎急性期血清胶质纤维酸性蛋白（GFAP）表达水平明显升高，而多发性硬化患者急性期大多正常。因此，血清GFAP也可能是视神经脊髓炎的生物学标志。（3）其他自身免疫性抗体：我们的一项临床研究表明，视神经脊髓炎患者血清ANAs阳性检出率为44.44%（36/81），其中ANA、抗dsDNA、抗着丝粒抗体（ACA）、抗SSA抗体、抗SSB抗体的阳性检出率分别为35.80%（29/81）、6.17%（5/81）、1.23%（1/81）、24.69%（20/81）和8.64%（7/81），而多发性硬化组仅1例患者ANAs阳性（1/49）。2 脑脊液检查 大多数视神经脊髓炎患者脑脊液指标呈现异常变化，约79%患者脑脊液白细胞总数＞50×106/L,据文献报道视神经脊髓炎患者脑脊液白细胞总数甚至可达2000×106/L。视神经脊髓炎患者脑脊液常可见中性粒细胞，甚至嗜酸性粒细胞；而多发性硬化患者复发期脑脊液白细胞总数多于正常值范围，最高者一般＜50×106/ L。但视神经脊髓炎患者脑脊液寡克窿区带阳性检出率（＜20%）显著低于多发性硬化（西方国家约为85%）。此外，多发性硬化患者脑脊液IgG指数常增高，而视神经脊髓炎患者一般于正常范围。视神经脊髓炎患者脑脊液的这些变化，可与多发性硬化相鉴别。表1 视神经脊髓炎与多发性硬化临床及实验室鉴别特点Table 1 characteristics of clinical and laboratory in NMO and MS鉴别点视神经脊髓炎多发性硬化种族以亚洲人群高发西方人群高发前驱感染或预防接种史多无多有，可为诱发因素发病年龄任何年龄，以壮年高发儿童和＞50岁人群少见，青年好发性别（女：男）（5～10）︰12︰1严重程度中至重度多见轻至中度多见发病遗留障碍可致盲或严重视力障碍不致盲临床病程＞85％为复发型，较少进展为继发进展型，少数为单时相型85％为复发缓解型，大多进展为继发进展型，15％为原发进展型血清NMO-IgG通常阳性通常阴性脑脊液细胞数约4/5患者白细胞总数＞5×106/L；1/3患者白细胞＞50×106/L；中性粒细胞较常见，甚至可见嗜酸细胞大多数正常，白细胞总数一般＜50×106/ L，以淋巴细胞为主脑脊液寡克隆区带阳性约20％约85％IgG指数多正常多升高脊髓MRI长脊髓病灶＞3个椎体节段，MRI横断面成像脊髓病灶多位于脊髓中央，可强化脊髓病灶＜2个椎体节段，多位于白质，可强化头部MRI多无异常或病灶呈点片状，位于皮质下、下丘脑、丘脑、导水管周围，无明显强化病灶位于侧脑室旁白质、皮质下白质、小脑及脑干，可强化四、诊断标准不同视神经脊髓炎的诊断应参考Wingerchuk 2006年版的视神经脊髓炎诊断标准[7]。新版的视神经脊髓炎诊断标准删除了“无除视神经和脊髓以外的中枢神经系统受累的证据”的必要条件，增加了血清学NMO-IgG检测阳性的支持条件。对相同的视神经脊髓炎患者，老版诊断标准的敏感度为85%、特异度仅48%，而新版诊断标准的敏感度为94%、特异度96%。多发性硬化的诊断应参考2010年公布的McDonald 多发性硬化诊断标准[8]。表2 2006年改版的Wingerchuck 视神经脊髓炎诊断标准必要条件视神经炎急性脊髓炎支持条件至少满足2条脊髓MRI病灶长于3个椎体节段头颅MRI不符合多发性硬化诊断标准NMO-IgG血清学检测阳性表3 2010年McDonald 多发性硬化诊断标准临床表现诊断多发性硬化所需附加资料≥2次发作a；具有≥2个以上客观临床证据的病变或者存在1个客观临床证据的病变同时伴有既往发作b合理的病史证据无c≥2次发作a；具有1个病变的客观临床证据 具有以下证明病变空间多发（DIS）的证据： 在CNS的4个多发性硬化典型区域（脑室周围、近皮质、幕下和脊髓）d中至少2个区域有≥1个T2病变；或者等待以后涉及CNS不同部位病变的临床发作a1次发作a；具有≥2个病变的客观临床证据 具有以下证明病变时间多发（DIT）的证据： 在任何时间同时存在无症状的钆增强的与非增强的病变；或者在随后的MRI检查可见新的T2和/或钆增强病变（一或多个），不考虑参考基线MRI的时间性；或者等待第二次临床发作a有1次发作a；存在1个病变的客观临床证据（临床孤立综合征）具有以下证明病变空间及时间多发的证据：空间多发的证据；同前DIS；时间多发的证据；同前DIT；提示多发性硬化的隐匿神经功能障碍进展（原发进展型多发性硬化） 疾病进展1年（回顾性或前瞻性确定）同时具有下列三项标准的两项d： 1. 脑病变的空间多发证据；根据多发性硬化特征性的病变区域（脑室周围围、近皮质或幕下）≥1个T2病变； 2. 脊髓病变的空间多发证据：脊髓≥2个T2病变； 3. 脑脊液阳性（等电聚焦电泳的寡克隆带证据和／或IgG指数增高）多发性硬化：完全符合标准，其他疾病不能更好的解释临床表现。可能多发性硬化（Possible 多发性硬化）：不完全符合标准，临床表现怀疑多发性硬化。非多发性硬化（Not 多发性硬化）：在随访和评估过程中发现其他能更好解释临床表现的疾病诊断。a. 一次发作（复发；恶化）：系指由患者描述或客观观察到的一次CNS急性炎性脱髓鞘典型事件，现在或既往的发作，至少持续24小时，且无发热或感染。临床发作要有同时期客观的神经系统检查记录，这对于某些符合多发性硬化症状和演变的过去事件，但无客观的神经系统检查所见记载，能提供一个先前脱髓鞘事件的合理证据。然而，有关发作性症状（既往或现在）的报告应该由至少24小时以上的多次发作组成。在做出多发性硬化确诊前，必须至少要有一次发作由客观检查所证实，包括神经系统检查所证实，在自述先前有视力功能障碍的患者由视觉诱发电位反应所证实，或MRI检查发现CNS存在能够解释既往神经系统症状的脱髓鞘责任病变。b. 临床诊断：根据2次发作的客观临床所见是最可靠的。一次既往发作的合理病史证据，在缺乏客观的神经系统检查发现的情况下，可以包括症状的病史事件和先前炎性脱髓鞘事件的演变特征等证据；然而，必须至少有一次发作是由客观所见支持。c. 不需要额外的检查。但是，最好任何多发性硬化的诊断都能在影像的协助下基于这些标准而做出。如果影像或其他检测（例如，脑脊液）已实施并呈阴性结果，在做出多发性硬化诊断前需要极为谨慎，并必须考虑其他诊断。客观证据必须存在并支持多发性硬化诊断，同时找不到更合理的疾病解释临床表现。d. 钆增强病变并非必需；症状性病变不包括脑干或脊髓症候者（以除外早期视神经脊髓炎）。五、视神经脊髓炎的治疗原则应与多发性硬化有所区别1 急性期治疗 （1）糖皮质激素：多发性硬化患者糖皮质激素治疗的原则为大剂量、短疗程，不主张小剂量长时间应用，常采用甲泼尼龙冲击疗法。例如：从1g/d开始，静脉滴注3～4h，连续治疗3d，之后剂量呈阶梯式依次减半，每一剂量应用2～3d，直至＜120mg/d，改为维持剂量60～80mg/d口服，1次/d，每一治疗剂量边连用2～3d，继续阶梯式依次减半，直至停药，总疗程＜3～4周。但是，相当一部分视神经脊髓炎患者具有激素依赖性，在减量的过程中或停药速度过快时均可能使病情加重。因此，对激素依赖性患者激素减量过程应缓慢，可每周减5mg，至维持剂量（15～20mg/d），小剂量激素维持时间应较多发性硬化要长一些，可小剂量维持数月。（2）静脉注射大剂量免疫球蛋白（IVIg）：IVIg治疗多发性硬化的总体疗效至今仍不明确，仅适用于对糖皮质激素治疗不能耐受或妊娠或产后患者。IVIg治疗视神经脊髓炎的疗效可能略强于多发性硬化，对激素无效者可试用。（3）血浆置换：对激素治疗无效的视神经脊髓炎患者血浆置换疗法可能有效，特别是复发早期应用，患者可于2次血浆置换后症状明显改善。进一步证实，视神经脊髓炎体液免疫机制的重要性，去除血浆中的抗体、免疫复合物及被激活的补体，可减少中枢神经系统的炎性反应。一般建议置换3～5次，每次用2～3L血浆，大多数患者可于治疗1～2次后见效。但血浆置换对多发性硬化的疗效尚不明确。2 缓解期治疗 旨在预防复发和控制疾病进展。（1）疾病修正治疗（disease modifying therapy，DMT）：多发性硬化患者对DMT有效。迄今为至，美国食品与药品管理局（FDA）已批准7种治疗多发性硬化的DMT药物，其中一线药物包括β-干扰素[干扰素β-1a（Rebif）、干扰素β-1b（Betaseron）、干扰素β-1a（Avonex）]，醋酸格列默（Copaxone ，glatiramer acetate，GA），芬戈莫德（Gilenia ，fingolimod，FTY720）；二线药物有那他珠单抗（natalizumab，Tysabri）和米托蒽醌（mitoxantrone）。目前中国食品药品监督管理局（SFDA）已经批准两种DMT一线药物应用于临床，即2003年批准的干扰素β-1a[商品名：利比（Rebif）]）和2010年批准的干扰素β-1b [商品名：倍泰龙（Betaseron）]。但与多发性硬化不同，干扰素-β预防视神经脊髓炎复发疗效欠佳，不推荐临床应用【9】。我们曾有4例视神经脊髓炎患者以干扰素-β预防复发，与治疗前相比，患者复发次数未减少，甚至复发次数增加，其中1例干扰素-β治疗无效辅助那他珠单抗静脉滴注（1次/月），仍不能预防复发。对于体液免疫介导的抗体依赖性自身免疫性疾病可能不适用干扰素-β和那他珠单抗。（2）免疫抑制剂：适用于视神经脊髓炎，治疗药物包括硫唑嘌呤、麦考酚酸莫酯、环磷酰胺、甲氨喋呤、环孢素A、FK506、来氟米特等。硫唑嘌呤[2～3mg/（kg·d）] 单用或与强的松[（1 mg/（kg·d）]联合应用疾病控制有效时间可超过18个月，对于血清NMO-IgG阳性患者应长期应用免疫抑制剂，防止复发。其他免疫抑制剂可选择莱氟米特、环孢素A、环磷酰胺等。亦有文献报道每月1次静脉滴注米托蒽醌（12mg/m2）连续治疗6个月，然后拟为每3个月1次再治疗3次，对预防视神经脊髓炎复发有效。该药物适用于反复发作且其他治疗方法效果欠佳的患者，但应注意监测米托蒽醌的心脏毒性。（3）利妥昔单抗（rituximab）：为针对B细胞表面CD20的单克隆抗体，国内常用于B细胞淋巴瘤的靶向治疗，对类风湿关节炎等免疫性疾病同样有较好的疗效。应用利妥昔单抗治疗RR多发性硬化和视神经脊髓炎的Ⅱ期临床试验结果显示，B细胞消减治疗具有显著疗效，目前正进行Ⅲ期临床试验。应用方法为，静脉滴注375mg/m2，每周1次。（4）定期IVIG治疗亦适用于视神经脊髓炎：间断静脉滴注大剂量免疫球蛋白是否能预防视神经脊髓炎复发，仅有个案报道有效，尚缺乏大样本随机对照研究。综上所述，早期鉴别视神经脊髓炎和多发性硬化至关重要。对于疑似视神经脊髓炎的患者应及时行血清AQP4抗体检测，早期诊断，避免采用与治疗经典多发性硬化完全相同的方法去治疗视神经脊髓炎。参考文献1 Lennon VA，Wingerchuk DM，Kryzer TJ，et al. 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Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the “McDonald Criteria”. Ann Neurol， 2011，69: 292-302.9 Papeix C，Vidal JS，de Seze J. Immunosuppressive therapy is more effective than interferon in neuromyelitis optica. Mult Scler，2007，13(2):256-259.2012年04月19日17782
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