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陈伟民副主任医师 上海德济医院 神经内科 神经病学俱乐部 以下文章来源于脱髓鞘及自免脑二三事 ，作者zyx整理脱髓鞘及自免脑二三事.神经病学俱乐部旗下子平台，以神经免疫和神经感染为特色，涵盖多发性硬化、视神经脊髓炎谱系疾病、自身免疫性脑炎、重症肌无力、吉兰-巴雷综合征、病毒性脑炎等，旨在介绍该领域的最新研究进展，探讨典型疑难病例，分享疾病诊治经验，更好的服务临床实践。概述视神经脊髓炎（NMO）的特征是急性视神经炎（ON）和横贯性脊髓炎（TM）同时或连续发作。≥80%的NMO病例是由针对水通道蛋白4（aquaporin4，AQP4）的致病性免疫球蛋白G（IgG）自身抗体所致，前者为中枢神经系统（CNS）中最丰富的水通道蛋白。在AQP4-IgG阴性的NMO患者中，约有10-40%的患者存在髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）IgG自身抗体；值得注意的是，MOG-IgG也可见于急性播散性脑脊髓炎（ADEM）的患者亚群（主要是儿童）。AQP4-IgG阳性的NMO主要是一种自身免疫性星形胶质细胞病（autoimmuneastrocytopathy），少突胶质细胞和神经元的继发性损害是星形胶质细胞功能障碍，丢失以及很可能的旁观者炎症（bystanderinflammation）的结果。相比之下，MOG-IgG阳性患者可出现原发性脱髓鞘。NMO也可见于结节病、感染性疾病、结缔组织疾病（CTDs）和副肿瘤性神经系统疾病的患者，尽管病例数较少。在一小部分患者中，病因尚不清楚（称为特发性NMO）。AQP4-IgG阳性和MOG-IgG阳性的NMO通常为复发病程，在两次发作之间没有重大疾病进展，尽管也有单相型MOG-IgG阳性病例的报道。未经治疗的NMO可导致严重、持续的视觉和运动功能障碍，因急性发作后不完全恢复；然而，过去数年治疗的进步意味着多数NMO患者病情可以得到控制。大剂量糖皮质激素和血浆置换（PEX）或免疫吸附（IA）是急性发作期的主要治疗手段，而利妥昔单抗、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯（MMF）和其他免疫抑制剂用于维持长期稳定。依库珠单抗（eculizumab）、萨法利珠单抗（satralizumab）和依那利珠单抗（inebilizumab）的批准，极大地扩展了AQP4-IgG阳性患者可用药物的范围。NMO存在许多尚未解决的疾病分类学和术语问题，这是由于NMO与其他神经免疫综合症共有的异质性发病机制，以及事实上某些患者并未表现出完全的临床综合征（至少在最初起病时），而是孤立的ON，TM，或更罕见的脑干或脑部炎症。实际上，后者导致引入了术语“视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）”，用于指代NMO及其不完全表型（formesfrustes）。MOG-IgG相关疾病患者中，孤立的ON可能比在NMO中更常见，虽然同时有ON和脊髓炎病史的患者比例会随着时间的推移而增加。流行病学发病率和患病率（incidenceandprevalence）NMO患者遍布世界各地，可见于所有种族。但据报道，发病率和患病率存在明显的地区差异，非白种人的患病率和发病率更高（图1-2）。这一发现表明，遗传和/或环境因素可能在NMO病因和发病机制中发挥作用。一项基于人群的研究发现，马提尼克岛（拉丁美洲向风群岛中部法属岛屿，其中90％的人口为黑人）的NMOSD患病率是美国奥尔姆斯特德县（其中82％的人口为白人）的2.6倍，来自澳大利亚和新西兰的一项研究发现，亚洲人群的患病率是非亚洲人群的3倍，尽管同一国家内不同的亚洲族裔之间也有显著差异。因此，不同种族和地区的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病（IDD）患者中NMO患者的比例有显著差异。虽然只有1-2%的成年白人IDD患者为AQP4-IgG相关或MOG-IgG相关疾病，但在亚洲的一些研究中，这些抗体阳性的患者占所有IDD成人患者的25-45%。除了报道的非白种人NMOSD的高患病率，这种差异可能也反映了众所周知的亚洲人群中典型多发性硬化（MS）的低患病率。有两项研究未发现如MS中观察到的发病率和患病率呈纬度梯度变化的证据；然而，需要更多和更大样本量的研究来更好地明确这个问题。图1：各研究报道的估计患病率，各国之间AQP4-IgG血清阳性率和性别比各不相同；每项研究中使用的诊断标准以地区名称后的年份表示；a：AQP4抗体采用基于细胞底物的实验（cell-basedassay，CBA）检测；b：AQP4抗体采用免疫沉淀法检测；c：AQP4抗体采用基于组织底物的实验通过免疫荧光法检测；d：AQP4抗体采用酶联免疫吸附试验（enzyme-linkedimmunosorbentassay，ELISA）检测；e：未描述AQP4抗体检测的方法图2：各国报道的估计年发病率（每100000人每年）各不相同；每项研究中使用的诊断标准以地区名称后的年份表示值得注意的是，在IDD儿童中，MOG-IgG血清阳性率高于AQP4-IgG，而在成人中则相反。的确，3项大样本儿童研究发现，MOG-IgG阳性率较AQP4-IgG高5-8倍，而在4项仅纳入IDD成人的研究中，AQP4-IgG阳性率较MOG-IgG高3-8倍 （纳入这些研究报告的所有病例，汇总分析结果显示高出4倍）。评估AQP4-IgG相关和MOG-IgG相关疾病发病率的全国性研究很少。一项全国范围的研究发现，荷兰MOG-IgG相关疾病的发病率为0.16例/每10万人每年，儿童发病率（0.31例/10万人每年）高于成人（0.13例/10万人每年）。在丹麦和奥地利，AQP4-IgG相关疾病的全国发病率分别为0.02例/每10万人每年和0.054例/每10万人每年。总的来说，由于对疾病的认识不断提高，对其模拟病进行更好的鉴别而改进诊断，以及对AQP4-IgG和MOG-IgG的检测更为普及，NMO的发病率和患病率预计在未来会增加。此外，由于早期诊断和治疗改善而导致的死亡率降低也可使得估计患病率增加。除了遗传和环境因素外，研究之间估计患病率和发病率中观察到的异质性可能在一定程度上反映了数据来源，病例确诊，诊断标准和所用抗体检测方法的差异。此外，在一些研究中，置信区间很宽泛，一些报告了年龄调整后的患病率和发病率数据，而另一些则没有。因此，应谨慎解释可用的流行病学数据。人口学NMO可以发生于任何年龄。在2个主要由成人患者组成的大型欧洲队列中，AQP4-IgG阳性患者的中位起病年龄为40岁，MOG-IgG患者的中位起病年龄为31岁，但亚洲人群和黑人AQP4-IgG阳性患者的中位起病年龄可能更小。女性比男性更常见，尤其是AQP4-IgG阳性NMO患者（男女比例为1:9-1:10）。血清阴性NMO患者和MOG-IgG患者的女性优势并不明显（图1）。危险因素NMO最强的危险因素是女性，尤其是AQP4-IgG阳性的NMOSD。几项研究发现，人类白细胞抗原（HLA）等位基因与NMO之间（与MS或与健康对照相比）存在明显关联，例如HLA-DRB103。值得注意的是，在一些人群中发现了不同的HLA相关性，例如中国南方汉族AQP4-IgG阳性人群中发现了HLA-DPB10501，在日本AQP4-IgG阳性的患者中发现了HLA-DPB10501和HLA-DRB11602（但在阴性人群中没有发现）。与HLA关联一致，一项全基因组关联研究表明，MHC区域的遗传变异可能为欧洲裔AQP4-IgG阳性NMO患者的病因。相比之下，只有1项研究分析了MOG-IgG患者的HLA等位基因，但没有发现相关性。这一发现可能表明独立于T细胞的B细胞活化的作用；或者，多种HLAII类/肽复合物可能在MOG-IgG相关的自身免疫中触发CD4+T细胞应答。但是，在得出任何明确的结论之前，需要进行更多和更大样本的研究。已有研究讨论了NMO的其他一些危险或保护因素。IL17A的多态性被认为会影响NMO的患病风险。此外，有假说认为与其他幼儿的接触是预防NMO的保护性因素，与早期感染在降低疾病风险方面的潜在作用相一致。其他一些环境（如饮食）风险因素也被提出，但缺乏独立的证实。吸烟已被认为对疾病进展和严重程度有不利影响，并且与NMO患者AQP4-IgG血清阳性相关。多项研究发现NMO患者的维生素D水平较低，一些研究发现25-羟基维生素D血清水平与发作严重程度，疾病进展和/或治疗反应呈反相关，尽管有相互矛盾的数据报道。然而，目前还不完全清楚维生素D水平低是否易患NMO或是继发于神经功能残疾。在AQP4-IgG阳性和MOG-IgG阳性患者中，多数病例在急性发感染作（包括首次发作）之前有急性（主要是呼吸道感染）。但是，还没有确凿的证据表明特定的感染与NMO的诱发或复发有关联。有一些疫苗接种后发病的NMO的报道，但总体发病率低。发病机制/病理生理学AQP4-IgG相关疾病抗原AQP4是双向渗透驱动的水通道，阴离子和甘油（丙三醇）不可渗透，在血管周围和软脑膜周围星形胶质细胞终足（endfeet）（分别与内皮细胞基板[basallamina]和软脑膜直接接触）中浓度最高。AQP4也存在于室管膜细胞膜中，但不见于少突胶质细胞，神经元或脉络膜上皮细胞。已报道了5种AQP4异构体（isoform），但尚不清楚是否全部在人类中表达。与人类相关的2种异构体是a异构体（M1-AQP4）和c异构体（M23-AQP4）AQP4M1和M23单体可在膜中形成异四聚体和同四聚体，每种单体均包含水选择性孔。M23同四聚体和M1/M23异四聚体进一步组装成正交的颗粒阵列。每个单体由6个跨膜的α螺旋和2个孔螺旋组成。来自NMO患者的重组AQP4-IgG与水通道的细胞外环结合，并需要环C和环E中特定的保守氨基酸才能结合。组织病理学AQP4-IgG阳性患者CNS病变的特征是血管中心性IgG和IgM沉积，在血管周围最为突出（与胶质界膜[glialimitans]内AQP4高表达相对应），以及补体沉积和由巨噬细胞/小胶质，中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、B细胞和一些T细胞组成的细胞浸润（图3）。标志性的组织病理学诊断特征包括大量星形胶质细胞的丢失，少突胶质细胞和神经元的保留或继发性丢失取决于病变的阶段和发作的严重程度。神经元和少突胶质细胞的继发性丢失是由于星形胶质细胞功能障碍和/或旁观者炎症损伤所致。图3：AQP4-IgG阳性患者的致病机制；AQP4-IgG相关视神经脊髓炎谱系疾病的病变特征是IgG和补体沉积（主要在星形胶质细胞终足）伴星形胶质细胞的丢失，以及继发性少突胶质细胞和神经元丢失；补体沉积物包括C9neo，这表明终端补体途径的激活导致了膜攻击复合物（MAC）的形成；病变内存在各种类型的免疫细胞浸润，包括巨噬细胞/小胶质细胞，中性粒细胞，嗜酸性粒细胞，B细胞和T细胞；严重的炎症可能会导致坏死空洞病变；BBB：血脑屏障；CNS：中枢神经系统；MHC：主要组织相容性复合体；TCR：T细胞受体在某些病变中，AQP4丢失，但其他星形胶质细胞标记物仍可检测到，例如胶质纤维酸性蛋白（GFAP），这表明AQP4的消失先于星形胶质细胞的丢失。一些研究表明，最初的（潜在可逆的）AQP4丢失可能是AQP4内化和内溶酶体降解的结果，尽管有矛盾的数据报道。有趣的是，一项研究发现，在补体激活缺失的情况下，视网膜Müller细胞中的AQP4反应性丧失。严重病例可出现大面积坏死和空洞化，活动期和非活动期病变均可见壁增厚和透明化。AQP4-IgG阳性患者的病变分布和严重程度可能反映了AQP4表达水平（视神经，脊髓，间脑和极后区高于其他中枢神经系统区域），脑区间超分子AQP4聚集的比例（脊髓和视神经高）和血脑屏障（BBB）通透性（脑室周围器官，包括极后区，通透性更大）的差异。尽管在一些组织和器官（例如肾脏）中AQP4高表达，但CNS外炎症相对缺乏，认为部分原因是补体激活调节因子（即CD46、CD55和CD59）在外周的共表达比在中枢神经系统中更多。此外，尽管在培养的人星形胶质细胞中有AQP4和补体激活调节因子共定位的报道，但在与内皮细胞接触的星形胶质细胞终足，细胞培养以及正常人脑和脊髓中似乎基本不存在，致使BBB的终足特别容易受到补体介导的损害。补体激活表达调节因子对星形胶质细胞-内皮细胞接触的依赖性还可解释在动物模型极后区中观察到的轻度病理改变，其相对缺乏固有的血脑屏障，以及AQP4-IgG阳性NMOSD患者的可逆性MRI病变和因极后区病变引起的顽固性恶心，呕吐或呃逆（所谓的极后区综合征）。病理生理学除了组织病理学，其他一些间接证据也支持AQP4-IgG在NMO发病机理中的作用。例如，AQP4-IgG的存在对NMO及其不完全表型具有高度特异性，而AQP4-IgG和生成AQP4-IgG的浆母细胞血清浓度与NMO疾病活动大致相关。事实上，血清AQP4-IgG水平通常在复发前不久就升高，而在缓解期则下降（尽管并非总是如此，例如接受免疫抑制剂的患者）。因此，在急性发作期，发现中位AQP4-IgG血清浓度较高。在日本AQP4-IgG阳性患者中，血清抗体高滴度与完全性失明和MRI上广泛或大的脑部病变有关，且滴度与MRI上脊髓病变长度呈正相关。值得注意的是，复发期间AQP4-IgG水平的增加与其他自身免疫抗体的增加是不平行的。此外，AQP4-IgG的存在可预示最初表现为孤立性ON，TM或脑干脑炎的患者将来会出现复发以及后期转化为NMO。支持AQP4-IgG致病作用的进一步证据是，其属于补体激活IgG1亚类，并且在临床发作时出现伴随着脑脊液中补体C5a浓度的增加。与缓解期相比，AQP4-IgG在复发期也更常出现于脑脊液中。此外，消除血清抗体水平（例如PEX或IA），靶向B细胞，浆母细胞和浆细胞以及抑制终末补体级联反应的治疗对AQP4-IgG阳性NMOSD有效。接受利妥昔单抗治疗的患者中B细胞的再出现与AQP4-IgG水平升高和突破性发作（breakthroughattacks）有关。最后，NMO中MRI病变的好发部位与AQP4高表达部位相关。AQP4-IgG致病作用的更直接证据来自动物实验，其中静脉或腹腔注射或脑内注射患者IgG和人补体导致AQP4表达下降，随后出现星形胶质细胞丢失，补体沉积，脱髓鞘和坏死，这可以通过补体抑制剂预防。同样的，AQP4-IgG阳性患者血清与人补体结合使用可在体外破坏小鼠原代星形胶质细胞和AQP4转染的人细胞，并可在野生型小鼠（而非AQP4缺失[AQP4-null]小鼠）脊髓切片培养中重现NMOSD典型病变病理。空间阻断AQP4-IgG和AQP4之间的相互作用或与工程化的非致病性AQP4抗体预孵育可以在AQP4-IgG转染的细胞，离体脊髓切片模型和小鼠模型中抑制体外的致病过程。AQP4-IgG的Fc区的修饰对于免疫细胞受体和补体蛋白的结合必不可少，也可阻断致病过程，进一步支持抗体依赖和补体依赖的细胞毒性作用。有趣的是，不同的个体AQP4-IgG抗体表位特异性的差异可能导致C1q结合或激活的差异，从而使得补体依赖性细胞毒性反应程度的不同。尽管其他因素（例如BBB功能和抗体亲和力）也可能在此过程中起作用，但这可以帮助解释为什么低滴度AQP4-IgG可以在某些患者中引起急性发作，而在其他患者中却不能。此外，这表明可能需要监测AQP4-IgG亚群（而不是总IgG滴度）才能进行可靠的复发预测。AQP4-IgG激活的补体被认为通过BBB吸引粒细胞；事实上，NMOSD患者脑脊液中的中性粒细胞和嗜酸性粒细胞均增加。此外，在NMOSD患者和暴露于AQP4-IgG的动物中，AQP4-IgG的星形胶质细胞结合Fc区可能激活巨噬细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞，所有这些都存在于伴一定脱颗粒（degranulation）迹象的病变中。为了支持粒细胞的致病作用，在动物模型中，粒细胞（毒素）抑制剂和嗜酸性粒细胞耗竭可降低病变的严重程度，而嗜酸性粒细胞增多或使用粒细胞集落刺激因子治疗可导致疾病加剧。中性粒细胞被认为是通过分泌中性粒细胞弹性蛋白酶而使疾病恶化，而嗜酸性粒细胞则通过促进抗体或补体依赖的细胞毒性反应而推动疾病发展。嗜酸性粒细胞分泌IL-4，其可促进2型T辅助（TH2）细胞反应，从而利于自身抗体的合成。NMO发病机制中涉及的其他细胞类型还包括B细胞和浆细胞，其存在是由B细胞友好环境（即脑脊液中BAFF，APRIL和CXCL13水平升高）促进的，可能是脑内星形胶质细胞和免疫细胞激活和TH细胞共同作用的结果，为B细胞同型转换和亲和力成熟所必需。由于缺乏调节性B细胞或IL-10表达降低以及大量活化的鞘内B细胞而导致的B细胞调节特性受损，也可能促进发病。同样，由于免疫细胞和星形胶质细胞过多产生IL-6，FOXP3+调节性T细胞的生成可能会受到干扰，其可促进分泌IL-17的TH17细胞的生成，从而驱动中性粒细胞的募集。事实上，在NMOSD患者的脑脊液和血清中，TH17细胞的比例和TH17相关细胞因子的浓度都有所增加。NMOSD病变中还包含一些细胞毒性CD3+和CD8+T细胞。T细胞对发病机制贡献的进一步证据是基于NMOSD与HLA等位基因的关联，有报道称其可增强B细胞和T细胞的协同作用。此外，AQP4反应性T细胞足以在小鼠模型中诱导出NMOSD表型。这些模型还表明，对AQP4耐受性的丧失是针对这种自身蛋白的自身反应性疾病发展过程中的关键步骤。CNS抗原特异性T细胞还可以通过开放BBB帮助AQP4-IgG进入CNS。事实上，在几种被动转移动物模型中，循环的AQP4-IgG仅在CNS抗原特异性T细胞存在的情况下才会诱导CNS损伤。但是，这一理论受到另一项研究的挑战，该研究表明在没有致脑炎的T细胞的情况下，用弗氏完全佐剂（completeFreund’sadjuvant）进行预处理后，会形成NMO样病变。而且，IgG可以通过伴有孔毛细血管的脑室周围器官、脑膜或脑实质血管自行进入中枢神经系统。虽然相对少量的AQP4-IgG通过完整的血脑屏障进入中枢神经系统可能不会引起主要的组织损伤，但可导致屏障破坏（因作为AQP4-IgG主要靶点的星形胶质细胞终足形成了BBB的基本元素），致使产生自我放大过程。因此，在较新的被动转移大鼠模型中，当使用具有高亲和力和致病性的物种特异性重组抗体和延长暴露时间时，不需要CNS抗原特异性T细胞引发AQP4-IgG诱导的损伤。然而，值得注意的是，致脑炎的T细胞应答的存在显着增强了病变的形成。似乎合理的认为在NMOSD中观察到的扩增的CNS/AQP4特异性T细胞在人类疾病中发挥类似作用。已经讨论了自然杀伤细胞和抗体依赖性细胞毒性反应在NMOSD发病机制中的潜在作用，但仍存在争议。其他可能与NMOSD有关的发病机制包括谷氨酸介导的兴奋性毒性反应、旁观者炎症损伤以及由于内化导致AQP4阻滞或丢失而引起的水平衡失调。一些研究组提出，主要的效应机制可能在脑区之间有所不同，例如，取决于M1和M23AQP4的局部比例的差异。这可能部分解释了AQP4-IgG阳性NMO的多种病理特征，也可说明尽管存在脑膜炎症，皮质小胶质细胞活化和皮质神经元丢失的证据，但皮质中无脱髓鞘性病变。一项研究表明，在AQP4-IgG阳性NMOSD中，中枢和外周B细胞耐受性检查点均存在缺陷，导致多反应性和自反应性的新迁移/过渡和成熟的幼稚B细胞过多，这也可见于重症肌无力，系统性红斑狼疮（SLE）和其他自身免疫性疾病。这些细胞可能提供了更易于发生抗原驱动的B细胞体细胞突变的细胞池，从而导致AQP4反应性细胞，并可解释AQP4-IgG阳性NMOSD的两个基本方面：存在抗原特异性AQP4-IgG和过度的系统性自身免疫。MOG-IgG相关疾病抗原MOG属于免疫球蛋白超家族，是一种固有（内源性，intrinsic）膜糖蛋白，具有2个跨膜结构域，2个胞外结构域和1个胞质结构域。MOG在少突胶质细胞表面和髓鞘最外层表面表达，但仅占所有髓鞘蛋白的一小部分。尽管尚未完全阐明其确切功能，但推测其在细胞粘附，少突胶质细胞稳定性，髓鞘/免疫系统相互作用以及作为神经生长因子（NGF）的结合伴侣中发挥作用。组织病理学MOG-IgG患者的病变特征为伴MOG明显丢失的脱髓鞘（与其他髓鞘蛋白，例如髓鞘碱性蛋白和髓鞘相关糖蛋白[MAG]相比），轴索和少突胶质细胞相对保留（尽管描述有轴索球样变，表明一些轴索损伤可能是继发于脱髓鞘或炎症，偶尔也可见少突胶质细胞凋亡）。此外，病变中细胞浸润，包括巨噬细胞/小胶质细胞，T细胞（CD4+T细胞为主]，粒细胞和相对较少的B细胞，以及IgG和补体沉积（图4）。与MS不同，MOG-IgG患者病变中AQP4保留甚至增加，没有营养不良性星形胶质细胞，而为肥大的反应性星形胶质细胞（包括偶可见Creutzfeldt–Peters细胞），以及致密的GFAP阳性网络。图4：MOG-IgG阳性患者的推测疾病机制；MOG-IgG阳性患者的细胞浸润主要包括小胶质细胞/巨噬细胞（某些含有MOG阳性髓鞘降解产物），T细胞（主要是CD4+而非CD8+，与多发性硬化相反）和粒细胞（中性粒细胞和可能有的嗜酸性粒细胞）；病变内B细胞的数量较T细胞少；免疫球蛋白沉积物典型的为IgG（通常不是IgM），在巨噬细胞内和活动性脱髓鞘区域中沿髓鞘可检测到补体（包括C9neo），但不是像AQP4-IgG阳性NMOSD中观察到的那样血管中心性表现；与AQP4-IgG阳性患者相比，MOG-IgG阳性患者中IgG和补体沉积均较不明显，且出现率较低；在AQP4-IgG相关病变中描述的血管壁增厚现象在MOG-IgG阳性患者中未被发现；有趣的是，部分区域MOG染色缺失，但吞噬性巨噬细胞未见明显浸润，提示有可能存在其他病理机制，如MOG的内化或下调或参与了发病；BBB：血脑屏障；CNS：中枢神经系统；MAC：膜攻击复合物；MHC：主要组织相容性复合体；TCR：T细胞受体尽管与所谓的II型MS病变存在大量重叠，但类似于ADEM中观察到的血管周围脱髓鞘似乎是一个特征性发现，可将MOG-IgG患者的病变与典型的融合性MS病变区分开来。然而，由于研究之间结果不一致，额外融合性脱髓鞘的出现率仍存在争议；为了解释这种差异，推测融合模式可能只在疾病的后期阶段形成。此外，MOG-IgG阳性患者的融合病变被认为是由相邻静脉周围病变交融所致，而非在MS所见的辐射状扩散（radialdiffusion）。有趣的是，在一部分ADEM患者中也观察到了血管周围脱髓鞘和融合脱髓鞘并存，在某些病例中，ADEM也与MOG-IgG相关。与AQP4-IgG阳性NMOSD相似，在MOG-IgG相关疾病中，视神经和脊髓外的CNS病变并不少见，且儿童均比成人更容易出现脑部病变。后一种现象的确切原因尚不清楚，但可能与空间表达模式、BBB构型、抗体（表位）特异性，构象敏感性和亲和力方面的差异有关。需要强调的是，皮质脱髓鞘，在AQP4-IgG阳性NMOSD中几乎不存在，但在累及脑部的MOG-IgG阳性患者中较为常见，通常与脑膜炎症相关。在一些MOG-IgG阳性患者中已经观察到了软脑膜下病变，这在MS中常见（特征性的为广泛受累），在ADEM患者中偶可见，但在其他炎症性CNS疾病中大多不存在。此外，与病程相似的MS患者相比，严格的（完全的）皮质内病变似乎更为突出和常见。病理生理学将NMO患者的MOG-IgG注射到小鼠大脑已被证明会导致髓鞘碱性蛋白表达的改变，以及接触蛋白相关蛋白1和锚蛋白（ankyrin）3的表达降低，而后者是Ranvier结完整性和动作电位触发所必需的轴突蛋白；这些效应与人类补体无关，或仅与微弱的C5b-9免疫反应有关。与人MOG-IgG相关疾病类似（但与AQP4-IgG阳性NMOSD相反），病变病理较轻，无少突胶质细胞、星形胶质细胞或神经元死亡，无轴索变性，病变在2周内可逆。这一发现与临床观察结果一致，MOG-IgG阳性疾病往往导致一些患者的可逆性中枢神经系统损伤，但不像其他疾病患者那样导致严重和永久的残疾。在这种动物模型中发生轻微变化的原因之一可能是，基于细胞底物的实验（CBA）和免疫组织化学证实，人MOG-IgG中只有一小部分与啮齿动物MOG有反应。此外，本研究中用于检测人血清中MOG-IgG的检测方法未使用人全长MOG作为抗原底物（推荐如此），并且在小鼠中未观察到白细胞浸润。在另一项研究中，从高滴度MOG-IgG患者中纯化出的IgG对啮齿类MOG有反应，导致明显的和人补体依赖性的髓鞘降解，在体外小鼠模型中表现为髓鞘碱性蛋白丢失，以及轴索功能紊乱和肿胀的征象。然而，这些结果无法在其他对啮齿类MOG有反应的血清中重现。推测表位特异性、滴度和IgG亚类组成的差异可确定补体激活的程度，从而解释动物模型中观察到的来自不同患者的IgG的不同作用。这些差异还可能潜在影响人类疾病的表型，病程和严重程度，更重要的是，在许多患者中发现表位识别随着时间的推移趋于稳定。值得注意的是，大多数患者的MOG-IgG对CC´环状结构中脯氨酸42的免疫优势区域有反应性，但15%儿童患者和25%成人患者的MOG-IgG可以识别其他表位。除了抗体本身之外，其他因素，如BBB破坏或T细胞激活，可能是人类疾病病变形成所必需的。与AQP4-IgG类似，MOG-IgG在缓解期仍可检测到，部分滴度相对较高，这支持了后一种假说。一项研究强调了与T细胞的相互作用，其中来自MOG-ON患者的亲和纯化抗体可识别CC´和MOG的FG环状结构上的表位，引起脱髓鞘伴C9neo沉积，并可见当与髓鞘反应性T细胞共转移时，体内T细胞和巨噬细胞的浸润增加。在队列水平上，疾病活动期中位MOG-IgG水平高于缓解期，并且高滴度与成人ON的更严重表型有关。这些发现与该抗体在人类疾病中的直接致病作用一致。MOG抗体可以多种方式影响细胞功能或生存能力。在一项使用MOG转染的HEK293细胞的体外研究中，IgG同人全长MOG反应导致IgG与MOG-EmGFP共定位的表面结合，膜攻击复合物的形成，抗体内化和补体介导的细胞溶解。提出的其他致病机制包括阻断NGF与MOG的结合，从而导致轴索的生长和存活受损；MOG的调理作用，即被髓样抗原呈递细胞识别，内化，加工和呈递，随后导致MOG反应性，致脑炎的T细胞活化（称为自身抗体增强T细胞活化）。尽管MOG-IgG主要在鞘外产生，但MOG蛋白仅在CNS中表达。这一发现导致了这样的假设，即通过脑脊液引流到外周淋巴结的MOG可能触发了这一过程；然后，在CNS驻留的吞噬细胞上进行MOG呈递可促进CNS内T细胞的重新激活。在血清AQP4-IgG和MOG-IgG均阴性的患者中，NMO的病理生理学仍有待阐明，可能是异质性的。疼痛的机制已经提出各种机制作为NMO中神经病理性疼痛的基础。例如，AQP4-IgG介导的兴奋性氨基酸转运蛋白2（与AQP4共定位）的丢失可能导致由细胞外谷氨酸积累引起的疼痛通路的兴奋和抑制之间的失衡。MOG-IgG介导的MOG丢失可能使得NGF耗竭，并可引起局部NGF浓度升高，导致无髓鞘TrkA表达的疼痛性脊髓纤维异常发芽，包括在脊髓后外侧束。此外，炎性病变可影响脑干中的疼痛产生通路，而脑干在AQP4-IgG阳性患者和MOG-IgG阳性患者中常有累及。诊断，筛查和预防临床表现如前所述，NMO主要出现ON和TM的发作，但在某些患者中可有大脑和脑干病变（图5）。NMO相关的ON通常会导致视物模糊（hazyvision）和高对比度视敏度（visualacuity，VA）（根据Snellen表评估）下降，尽管在一些患者中只有低对比度VA或色觉（导致色彩饱和度降低）受到影响。此外，无论是AQP4-IgG阳性患者还是MOG-IgG阳性患者，NMO常导致暗点（VA减弱的视野区域）。在AQP4-IgG阳性患者和MOG-IgG阳性患者急性发作期，表现为急性ON的单眼或双眼的视力丧失可以是轻微的，也可进展为完全性（但大部分是暂时性的）功能性失明（定义为VA≤0.1）。ON起病通常在眼痛和/或眼球运动疼痛之前或伴随出现，尤其是在视神经球后部受累的情况下。与MS患者相比，NMO患者双眼同时出现ON的情况更常见，且MOG-IgG阳性患者可能比AQP4-IgG阳性患者更易出现。从长远来看，大多数AQP4-IgG阳性和MOG-IgG阳性患者的右眼和左眼都会受到影响。图5：NMO临床表现；视神经炎和横贯性脊髓炎是NMO的主要症状，尽管有些患者也可有大脑或脑干受累，并可能出现多种不同的症状；在2项欧洲研究中，50％的AQP4-IgG阳性患者和74％的MOG-IgG阳性患者起病时表现为视神经炎（单独或合并其他症状），而52％的AQP4-IgG阳性患者和34％的MOG-IgG阳性患者起病时表现为横贯性脊髓炎；CNS：中枢神经系统；SIADH：抗利尿激素分泌不当综合征与TM相关的症状范围从轻度的感觉异常到非常严重的感觉运动痉挛性四肢瘫痪。症状通常会从足上升到躯干的“感觉平面”，并且多以病变部位的疼痛为先兆。TM还可以引起膀胱，直肠和/或勃起功能障碍，其症状包括膀胱过度活动和尿潴留（常需留置导尿），生活质量（QOL）下降和生活方式需要改变。Lhermitte征（短暂的电击或异常样感觉沿脊柱[四肢偶见]向下放射，由颈部屈曲诱发，是因脊髓丘脑柱中的脱髓鞘纤维拉伸所致），其并非MS特有的，也可见于AQP4-IgG阳性或MOG-IgG阳性的TM患者。症状性脑部受累比以往认为的更常见，在MOG-IgG阳性患者和AQP4-IgG阳性患者中均可见。MOG-IgG阳性幼儿常为ADEM样表现，其特征是脑病（意识障碍，行为改变，癫痫发作）和多灶性神经系统症状，与多发且通常较大的脑部炎症性病变有关；约9岁以上的儿童和成人更多出现ON和脊髓炎，常不伴有脑病。在AQP4-IgG阳性NMOSD中，儿童大脑症状被认为比成人更普遍。脑干在AQP4-IgG阳性和MOG-IgG阳性疾病中均可受累，脊髓病变常延伸至延髓。与脑部受累相关的常见症状包括癫痫发作（AQP4-IgG阳性儿童比成人更常见，而MOG-IgG阳性患者比AQP4-IgG阳性患者更多见），精神症状（例如抑郁和脑病表现），神经心理缺陷（例如在急性发作和长期病程中出现注意力和记忆力下降）。其他提示脑部受累的常见症状包括头痛，由于延髓背侧病变累及极后区所致的顽固性呕吐或呃逆（通常见于AQP4-IgG阳性患者，但也可在2-5％的MOG-IgG阳性患者中出现），以及症状性发作性睡病以及归因于间脑炎的其他症状（通常见于AQP4-IgG阳性患者），例如抗利尿激素异常分泌，甲状腺功能减退，高泌乳素血症，继发性闭经，溢乳，低体温，低血压，肥胖和行为改变。此外，脑部受累还可出现因大脑半球白质病变所致的偏瘫，小脑脚或更罕见的小脑半球病变所致的小脑性共济失调以及嗅觉缺失。脑干和/或上颈髓病变可导致呼吸功能不全，如果不尽早和有效治疗，可能会危及生命。疼痛和触物感痛（dysesthesia，令人不快的异常感觉）常见，可能成为很大的负担。在一项研究中，表现为ON的MOG-IgG阳性患者中，有86%在ON发病前有头痛，在起病时伴有眼球活动疼痛。NMO的脊髓炎通常伴有或随后出现痛性强直性痉挛（tonicspasms），可能被误认为是痉挛状态（spasticity）。值得注意的是，在AQP4-IgG阳性和MOG-IgG阳性患者中，通过MRI，光学相干断层扫描（OCT）或诱发电位（视觉诱发电位[VEP]/体感诱发电位）发现视神经或脊髓的无症状损害并不少见。由于CNS外的AQP4的表达，已有肌炎，内耳炎（internalotitis），胃炎和维生素B12缺乏症的报道，这可能是AQP4-IgG相关自身免疫性CNS外并发症。此外，AQP4-IgG阳性NMOSD常伴随其他自身免疫性疾病，包括结缔组织疾病，例如系统性红斑狼疮，干燥综合征，抗磷脂综合征，类风湿性关节炎，重症肌无力，乳糜泻等，在罕见病例中，可合并其他CNS自身免疫性疾病如抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体脑炎。共患病的存在会使得临床表现有所变化，在对NMO患者做出治疗决定时也需要考虑到这些。病程在大多数病例中，NMO始于一次ON（约占AQP4-IgG阳性患者的45％，MOG-IgG阳性患者的64％）或TM（约占AQP4-IgG阳性患者的47％，MOG-IgG阳性患者的24％）的急性发作。起病时同时出现ON和TM相对较少（见于4.4％的AQP4-IgG阳性患者和10％的MOG-IgG阳性患者）。双侧ON在NMO起病时并不少见，在MOG-IgG阳性患者中更常见。首次发作有时伴有脑部或脑干病变，可能没有临床症状。少数病例起病时可以表现为孤立性脑部或脑干病变。复发率如果不治疗，几乎所有AQP4-IgG阳性患者都会复发，但在一部分MOG-IgG阳性患者中描述了单相病程。第一次发作与第二次发作的时间间隔因患者而异；在一项研究中，AQP4-IgG阳性患者的中位间隔时间为9个月，在另一项研究中，MOG-IgG阳性患者的中位时间间隔为5个月，但在2项研究中，部分患者的第二次发作均发生在第一次发作数年后。因此，应谨慎诊断“单相型”疾病（并因此决定长期治疗）。类似地，在孤立性ON或TM起病的患者中，转化为NMO的时间可能从不到一周到数年不等。因此，在给定的队列中，MOG-IgG相关疾病复发患者的比例取决于观察时间；在一项研究中，60%的患者在12个月后复发，近80%在48个月后复发，93%在≥8年复发。同样，在北美队列中有80％在60个月后复发。在2项大型的欧洲研究中，发现MOG-IgG阳性患者的中位年复发率（ARR）比AQP4-IgG阳性患者高，其中中位ARR在MOG-IgG阳性患者伴复发性病程以及有ON和脊髓炎病史中最高。这些研究中，在AQP4-IgG阳性患者的中位时间60个月，MOG-IgG阳性患者的中位时间52个月后，分别有66％和44％的患者经历了至少1次ON发作和TM发作。急性发作后的恢复尽管急性发作后症状可以完全缓解，尤其是如果早期治疗的话，但2项欧洲研究报告称，AQP4-IgG阳性患者中，66％的ON发作后和>80％的TM发作后，症状没有恢复或不完全恢复；而在MOG-IgG阳性患者中，48％的ON发作后和65％（至少所有患者都可部分恢复）的TM发作后，症状无法完全恢复。尽管这些数据表明MOG-IgG阳性疾病的总体发作严重程度较低，但应考虑到2次研究之间的严重程度定义和观察时间有所不同。此外，OCT研究表明，MOG-IgG阳性队列中较高的ON发作率可能抵消了每次发作所承受的整体较低的组织损伤程度。此外，在MOG-IgG患者中，静脉注射甲泼尼龙（IVMP）治疗后的发作以及类固醇激素依赖症状（包括慢性复发性炎症性视神经病）也很常见。如果考虑患者而不是发作，34%的AQP4-IgG阳性患者至少发作一次而无恢复，46%的MOG-IgG阳性患者至少发作一次而无恢复或很少恢复。在这2项研究中，第一次发作后完全恢复是最常见的，而在更多的随后发作后恢复率较低。与病程相关的因素血清抗体状态，遗传背景和起病年龄可决定NMO临床表现，发作严重程度和预后的差异。一些研究表明，黑人患者比亚洲和白人患者发生严重发作的频率更高，而白人患者的脑部或脑干受累的发生率低于亚洲和黑人患者。脑部受累在儿童中更为多见，起病较晚（>50岁）与更多的运动残疾和可能更高的死亡率趋势相关。随时间累积的残疾急性发作后的不完全恢复导致随着时间的推移残疾的累积，通常使用扩大残疾状态量表（EDSS）来评估，该量表最初是为MS开发的。但是，EDSS的局限性在于其主要着重于行走障碍，而不能充分反映视觉缺损；即使存在完全性双侧视力丧失，孤立性ON患者也无法达到高于4分的EDSS评分。在对AQP4-IgG阳性，病程≥12个月的欧洲患者进行的一项研究中，EDSS评分中位年增长0.65，在最后一次随访检查（中位病程为60个月，范围为0-390个月）时中位EDSS评分为5（也就是说，残疾严重到足以影响完整的日常活动，独立行走约200米而不休息）。在病程≥100个月的患者中，中位EDSS评分为6.5（也就是说，需要持续双侧辅助下可行走20米而不休息）；值得注意的是，仍有20％的患者行走不受限（EDSS<4）。纯感觉症状与较好的长期预后相关，而四肢瘫痪与脊髓炎起病的患者较差的长期预后相关。在最后一次随访中，起病后6-284个月，有4％的患者死于NMO相关原因（包括呼吸困难和与急性疾病相关的心脏骤停）。也可能是由于VA在EDSS中的代表性不足，MOG-IgG患者的ON/TM发作率较高，以及研究组观察时间的差异，欧洲MOG-IgG阳性患者在最后一次随访时的EDSS评分（中位评分为2.5[相当于累及两个功能系统的轻度残疾]）较AQP4-IgG阳性队列中低。在观察期≥100个月的患者中，EDSS中位评分为3（即行走不受限，累及1个功能系统的中度残疾或累及3-4个功能系统的轻度残疾）。MOG-IgG阳性患者的主要长期后遗症是视觉障碍。在一个欧洲队列中，有ON病史的患者中约有1/4至少有1只眼存在功能性失明（80%的患者经历过>3次的ON发作），而另外10％的患者则存在严重的视觉缺陷。而在中位时间50个月后，所有MOG-IgG患者中有大约50%出现了一定程度的视力丧失。在>80％的患者中，至少有1次双眼因ON受累。相比之下，在北美队列中，只有6％的患者在最后一次就诊时VA≤20/200，符合法定盲（legalblindness）。造成这种不同的确切原因尚不清楚，但可能包括观察时间、纳入儿童的比例、临床环境和治疗的差异。在欧洲队列中位时间50个月后，约30％的MOG-IgG患者出现了一定程度的瘫痪。在最后一次随访中，25%有脊髓炎病史的患者由于瘫痪和/或步态共济失调导致行走功能受损，但严重的瘫痪罕见（4%）。此外，在最后一次随访中，有69％的患者存在膀胱，直肠和/或勃起功能障碍。在北美一个大型队列中（中位随访时间为24个月），在最后一次就诊时，有6％的患者需要行走辅助，而膀胱或直肠功能障碍（44％）和勃起功能障碍（33％）相对常见。在欧洲研究的最后一次随访时，50例MOG-IgG患者中，只有1例死于脑干脑炎。诊断标准2015年，国际NMO诊断小组（IPND）提出了新的诊断标准，其将NMO纳入NMOSD统一命名，以AQP4-IgG作为分层，阳性和阴性情况其诊断要求不同（参见：中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南）。由于抗体检测的可靠性有限，因此除了AQP4-IgG血清学检查外，上述标准还考虑了临床症状和MRI发现，并附有“红旗征”列表，如果存在，应警惕其他疾病的可能（参见：中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南）。附框1 疑似NMOSD患者的“红旗征”新标准中包括了AQP4-IgG阴性或未知状态的情况。但是，这些标准是基于AQP4-IgG介导疾病的典型临床和放射学特征，因此不能完全适用于所有具有不同潜在病理的患者。因此，大多数专家都认为应将MOG-IgG阳性患者诊断为MOG-IgG相关的NMO（或MOG-IgG相关的ON或MOG-IgG相关的TM等），或更普遍的是诊断为“MOG-IgG阳性脑脊髓炎（EM）”或“MOG-IgG相关的自身免疫性疾病”，而不是“AQP4-IgG血清阴性或状态未知的NMOSD”。鉴于MOG-IgG患者的治疗需求和预后可能有所不同，这一点很重要。因此，2018年，专家们提出了关于MOG-IgG检测和MOG-EM（或MOG-IgG相关自身免疫性疾病）诊断标准的国际推荐（参见：MOG脑脊髓炎：诊断和抗体检测的国际推荐）。血清学专家们普遍认为，应使用全长人蛋白作为抗原底物和Fcγ特异性或IgG1特异性二抗的CBA来进行AQP4-IgG和MOG-IgG的检测，血清是首选标本。在3项研究中，活细胞CBA对AQP4-IgG和MOG-IgG检测的敏感性高于2种商业化的福尔马林固定细胞检测；然而，在一项研究中发现的MOG-IgG的显著差异在3项多中心研究中未被观察到。尽管看起来有较高的敏感性，但由于相对较高的技术要求，活细胞CBA在世界范围内只有少数中心提供，而固定细胞CBA很容易获得，也更容易标准化。一些专家建议，鉴于阳性检测结果对于治疗和预后意义较大，应使用第2种不同的检测方法来确认AQP4-IgG阳性，特别是对于MOG-IgG阳性检测结果。如果临床和辅助检查发现仍提示NMO，最好是在急性发作和/或未治疗期间，对AQP4-IgG和MOG-IgG均阴性的患者进行重新检测，以确保这些患者确实是“阴性的”。如果有疑问，理想情况下，应使用Fcγ特异性或IgG1特异性二抗的活体CBA进行复核。目前认为ELISA不适用于检测MOG-IgG，且临床也不推荐其检测AQP4-IgG。部分患者血清中存在AQP4-IgM或MOG-IgM抗体，然而，其致病相关性是未知的。诊断血清阳性的NMOSD或MOG相关疾病严格要求分别存在针对AQP4或MOG的IgG抗体；仅存在AQP4-IgM或MOG-IgM抗体是不够的。广泛、非选择性地筛查AQP4和MOG自身抗体具有相当大的风险，因为AQP4-IgG和MOG-IgG相关的NMO罕见，而且没有一种免疫检测法具备完美的特异性。因此，对疑似CNS自身免疫性疾病患者不加筛选可能导致不可接受的误诊和误治率。为了降低这些风险，必须使用高度特异的检测方法以及仔细选择患者进行血清学检测。附框2 MOG-IgG检测推荐指征注：参见：MOG脑脊髓炎：诊断和抗体检测的国际推荐虽然尚无关于AQP4-IgG检测的共识推荐，但普遍认为以下患者应进行AQP4-IgG的检测：纵向广泛性横贯性脊髓炎（LETM），复发性或严重的TM，极后区综合征或上述任何组合，以及具有2015年IPND推荐标准中任何认为典型的NMOSD临床放射学特征的患者。是否应该对所有孤立性ON患者进行AQP4-IgG检测仍有争议，部分原因是研究之间报道的此类个体中AQP4-IgG的患病率不一致，但对于纵向广泛性ON，累及视交叉的ON，或严重（包括双侧）或反复发作的ON，AQP4-IgG检测似乎是有正当理由的。无局限于CSF的寡克隆带（OCB）和不符合MS的Paty标准的脑部MRI进一步支持检测AQP4-IgG的决定。此外，2018年国际推荐针对MOG-IgG给出的大多数方法学建议也适用于AQP4-IgG检测，并且在滴度低或存在框1中的红旗征时，建议进行复核检测。附框3 关于方法学，检测参数，标本取样和数据解释的推荐注：参见：MOG脑脊髓炎：诊断和抗体检测的国际推荐附框4 疑似MOG-IgG血清阳性患者的“红旗征”注：参见：MOG脑脊髓炎：诊断和抗体检测的国际推荐由于在急性发作期AQP4-IgG和MOG-IgG水平在同一个体内和个体之间存在很大差异，因此不常规进行抗体水平监测以预测复发。而且，抗体水平的升高并不总是导致急性加重，一些复发与滴度的显著升高无关，例如在免疫抑制治疗时。此外，由于AQP4-IgG水平仅在发作前较短时间内升高，因此需要非常接近的监测间隔，这进一步挑战了血清学监测的可行性。对存储样本的回顾性研究表明，AQP4-IgG可能在临床症状发作数年前就已经存在；但是，2015年IPND标准并不包括无症状的AQP4-IgG阳性患者。如果在第二次检测中确认抗体阳性状态，应密切关注这类患者，并在出现提示NMO症状时立即前往医院就诊。MRIMRI用于识别和描述疑似NMO患者的病变特征，并有助于区分NMO和MS。脊髓MRI特征中可以最高准确性区分NMO和MS的是LETM病变。然而，约15％的AQP4-IgG阳性患者和44-52％的MOG-IgG阳性脊髓炎患者至少有一次出现较短的病变。轴位和矢状位图像都应该用来判断脊髓病变的范围。在极罕见病例中，尽管存在符合脊髓炎的症状，但常规MRI仍未发现明显病变。在这种情况下，应重复进行抗体检测以排除假阳性结果。另一方面，病程较长的MS患者的非连续但融合的短节段病变可能貌似LETM。AQP4-IgG阳性患者病变主要累及灰质，而MOG-IgG阳性患者病变通常局限于灰质（所谓的轴位H征，通常无强化），而MS患者的病变主要是累及白质。AQP4-IgG阳性NMOSD可引起炎症性水肿（MRI上可见脊髓扩张或肿胀），坏死和空洞。因此，在AQP4-IgG阳性NMOSD中，T1低信号脊髓病变并不罕见。MRI还可见（通常为纵向广泛性）脊髓萎缩或上颈髓平均面积减少，AQP4-IgG阳性患者较MOG-IgG阳性患者更多见。颈脊髓病变常延伸至脑干。圆锥受累在MOG-IgG患者中更常见，但也可在AQP4-IgG阳性NMOSD和MS中出现，尽管罕见。在AQP4-IgG阳性和MOG-IgG阳性患者中偶有柔脊膜强化的报道。图6：NMO的MRI发现；AQP4-IgG阳性（a）和MOG-IgG阳性（b）患者脊髓病变常为纵向广泛受累（MOG-IgG阳性患者较AQP4-IgG阳性患者相对少见），并且可以延伸至脑干（a）；AQP4-IgG阳性患者的视神经炎通常累及视神经后部（c），而MOG-IgG阳性患者的视神经炎通常累及视神经前部（d）；病变主要累及脊髓中央部位（e；AQP4-IgG），在MOG-IgG患者中病变通常呈H形（f）；视交叉病变在AQP4-IgG阳性NMOSD中更为常见，但在MOG-IgG相关疾病中也可出现（如g所示）；视神经周围钆（Gd）增强是MOG-IgG阳性视神经炎的常见特征（h）；严重和/或复发性脊髓炎可能导致（通常为纵向广泛受累）脊髓萎缩，特别是在AQP4-IgG阳性患者中（i），而在MOG-IgG阳性患者中罕见（j）；圆锥受累多见于MOG-IgG相关脊髓炎（k）；背侧延髓病变导致极后区综合征（APS）是AQP4-IgG阳性NMOSD中的典型表现（l），但也可见于MOG-IgG阳性疾病（尽管罕见）（m）；纵向广泛的胼胝体病变（n）；沿锥体束的纵向病变（o）；空洞的锥体病变（p）；与第四脑室相邻的室管膜周高信号（q）；与第三脑室相邻的间脑病变累及下丘脑（r）；侧脑室后角和前角的室管膜周病变（s）；大的白质病变（t）；见于伴癫痫的MOG-IgG阳性患者的皮质病变（u）；柔脑膜Gd增强（v，w）；铅笔样（pencil-thin）室管膜Gd增强（x）；片状，“云雾状”Gd增强（y）；n-t和w-x均为AQP4-IgG阳性患者的典型发现视神经AQP4-IgG阳性和MOG-IgG阳性ON通常以纵向广泛性病变为特征。这种模式在MS中罕见，因MS主要为短节段病变。与MS类似，AQP4-ON多累及视神经的后部（但通常包括视交叉），而MOG-ON则更多累及前部；但是，MOG-ON偶尔也会出现后部病变（或较长病变累及后部，包括视交叉）。NMOSD的当前标准将纵向广泛性ON定义为急性ON伴T2或T1增强病变延伸长度超过1/2眼眶到视交叉的距离。不过，也提出了其他几种定义。一项研究表明，累及>6/12视神经节段可以区分MOG-ON和MS-ON。有趣的是，在一些MOG-ON患者中描述了通常在MS中不常见的视神经周围钆增强。起病时同时出现双侧ON在MOG-ON中更常见（相比AQP4-ON），在MS中相对罕见。脑室管膜周病变是AQP4-NMOSD的典型特征（图6），可广泛出现并伴强化。其可见于侧脑室和第三或第四脑室。相比之下，脑室周围MS病变通常是卵圆形或垂直的（Dawson手指征）。MS中的白质病变通常相对较小且边界清楚，而较大的，融合的，单侧或双侧皮质下或深部白质病变（常伴“云雾状”强化）多为AQP4-NMOSD典型表现。脑室周围器官病变（最常见于极后区）也提示AQP4-IgG阳性NMOSD，但在MOG-IgG或MS患者中偶有出现。AQP4-IgG阳性和MOG-IgG阳性患者脑干病变都很常见，并且经常是连续的，特别是AQP4-IgG阳性伴上颈髓病变的患者。在AQP4-IgG阳性NMOSD中，脑部和脑干病变均可双侧出现，且脑部病变倾向于纵向广泛延伸，包括皮质脊髓束病变和胼胝体病变。AQP4-NMOSD患者通常不存在皮质病变，但在MS中很常见。相比之下，MOG脑炎伴癫痫（已建议使用首字母缩写，即FLAMES）患者中，FLAIR可发现皮质受累，已成为其一个特征。MS病变主要在中央小静脉周围形成，这种情况在AQP4-NMOSD中较少见（但确实也可出现），且有助于将MS与包括NMOSD在内的鉴别诊断区别开来。尽管既往认为脑部病变在NMO中很少见，尤其是在起病时，但近期研究发现，在首次MRI时，多达48％的AQP4-IgG阳性患者存在脑部病变，只有少数符合MS的BarkhofMRI标准；值得注意的是，这些病变大多数无临床症状，这在MS中也是很常见的发现。在极少数病例中，MS起病时仅累及脊髓，但急性ON或脊髓炎患者伴正常脑MRI通常提示NMOSD或MOG-EM。弥散张量成像可能显示AQP4-NMOSD中T2病变以外的组织改变，这可能是顺行和逆行神经元变性的替代标志，基于体素的形态测量分析已经证实感觉运动皮质和视觉皮质的密度和体积的减少。MS是否存在看似正常的白质的广泛损害和（深部）灰质体积的减少仍有争议。肌醇和N-乙酰天门冬氨酸可能是星形胶质细胞和髓鞘损害有希望的标志物。与NMOSD患者相比，MOG-IgG患者的脑部病变分布不典型。然而，与MS相比，以下脑MRI特征的组合已被提出可以显著增加诊断MOG-EM的概率：没有邻接侧脑室或下颞叶的卵圆形/圆形病变，没有Dawson手指征，没有近皮质的U纤维病变（Matthews-Jurynczyk标准）。值得注意的是，多达40%的AQP4-IgG阳性患者和大约15%的MOG-IgG阳性患者在疾病过程中至少有1次MS的Barkhof标准。腰椎穿刺脑脊液检查并非诊断NMO的所必需，但对于明确CNS炎症、识别非MS相关的CNS脱髓鞘患者和排除重要的鉴别诊断是有帮助的。虽然局限于脑脊液的OCB是MS的诊断支柱，但在大多数NMO患者中却不存在，这与AQP4-IgG和MOG-IgG主要在CNS外产生的事实一致。但是，OCB阳性不能排除诊断。此外，对麻疹病毒、风疹病毒和水痘-带状疱疹病毒的多特异性、寡克隆体液免疫应答（所谓MRZ反应）在约70%的成人MS中可检测到，但在几乎所有AQP4-IgG阳性或MOG-IgG阳性患者中不存在。通过等电聚焦，有时可以检测到鞘内产生的低水平IgG，特别是在急性发作时，甚至可以通过IgG脑脊液/血清比计算，并在少数患者脑脊液中发现了产生AQP4-IgG的浆细胞克隆。与MS不同，如果存在，OCB可能随疾病活动而出现或消失。MS中脑脊液白细胞计数>50个/μl极为罕见，应促使临床医生对诊断提出质疑，但在AQP4-IgG相关性或MOG-IgG相关性急性脊髓炎患者中>100个/μl并不少见。重要的是，几乎一半的AQP4-IgG阳性和MOG-IgG阳性患者中发现粒细胞，但在MS患者中几乎从未见到过。类似的，MS患者中大多数不存在嗜酸性粒细胞（在MOG-EM中罕见），但在AQP4-IgG阳性NMOSD患者中，约10%的脑脊液样本可见嗜酸性粒细胞，这也表现为脑脊液嗜酸性粒细胞引诱剂（eosinophilattractants）水平升高。脑脊液白蛋白与血清比值（QAlb）升高，表明血液-脑脊液屏障功能障碍，在MS中非常罕见（<10%），几乎从未超过12×10^-3，但可见于约50%的AQP4-IgG阳性和MOG-IgG阳性的患者样本，约25%超过12×10^-3。因此，NMO中的脑脊液总蛋白值通常也比MS高。此外，在一些AQP4-IgG阳性或MOG-IgG阳性患者的急性发作期间，脑脊液L-乳酸水平（不依赖血液-脑脊液屏障功能）升高，但在MS患者中不升高，且与急性TM患者脊髓病变负荷累积相关。但是，无论是AQP4-IgG阳性患者还是MOG-IgG阳性患者，脑脊液白细胞计数都可正常或类似MS，特别是表现为孤立性ON的患者和缓解期取样的患者。一般来说，大多数脑脊液的改变在急性ON时比急性TM时更少见且更不明显。具有鉴别诊断和判断预后潜力的其他脑脊液标记物包括IL-6，GFAP（据报道与脊髓病变长度和6个月后功能结局相关）和神经丝。事实上，AQP4-IgG阳性或MOG-IgG阳性患者通常在临床发作之前有感染，这可能导致发热或白细胞增多，且脑脊液中可能存在粒细胞和L-乳酸水平升高，在某些病例中，可能会导致错误地怀疑是细菌（或早期病毒）感染。然而，在大多数样本中，脑脊液L-乳酸水平和脑脊液白细胞计数远低于典型的细菌性脑膜炎。眼底检查MS和AQP4-IgG阳性NMOSD主要累及球后视神经，而MOG-IgG阳性患者以前部ON常见。因此，尽管许多鉴别诊断需要考虑，视乳头炎/视乳头水肿的存在增加了诊断MOG-IgG相关疾病的概率。值得注意的是，有一些MOG-IgG阳性ON伴视网膜出血和/或黄斑星芒状斑（macularstar）的报道；在这些病例中，CMV相关的机会性视网膜炎，其他感染，副肿瘤性疾病，结缔组织疾病（包括血管炎），白塞病，结节病，淋巴瘤和前部（包括非动脉性）缺血性视神经病变都是需要考虑的鉴别诊断。光学相干断层扫描（Opticalcoherencetomography，OCT）OCT是一种易于应用，快速且非侵入性的技术，可以测量视网膜神经-轴索变性，其表现为视网膜神经纤维层（RNFL）和神经节细胞/内丛状层（GCIPL）变薄（图7）。在AQP4-IgG阳性NMOSD中，ON攻击通常会导致RNFL和GCIPL严重变薄，平均而言，与经典的MS相关ON相比，这种现象更为明显，从而导致较差的视觉功能和视觉QOL受损。与MS相比，AQP4-IgG阳性NMOSD临床未受累的眼在大多数情况下具有正常的OCT值，尽管一些研究称某些患者未受累眼也变薄。虽然MOG-IgG阳性患者单次ON发作似乎比AQP4-IgG相关ON患者引起的视网膜损伤轻，但这两种情况在疾病过程中视网膜变薄的结果似乎是相似的，可能是由于MOG-IgG相关疾病的ON发作频率更高。有趣的是，尽管黄斑部GCIPL变薄的严重程度相似，但MOG-IgG血清阳性患者ON后的视觉结局似乎比AQP4-IgG阳性患者更好。无视神经炎表现的MOG-IgG阳性患者是否存在进行性视网膜变薄需要进一步研究；对于MOG-IgG相关和AQP4-IgG相关疾病患者，在视神经炎发作后内核层微囊性变的诊断和预后意义也有待进一步探索。图7：NMO典型的OCT表现；AQP4-IgG阳性ON患者视乳头周围视网膜神经纤维层（RNFL）严重变薄（a）；有ON病史的MS患者可见RNFL中度变薄（b）；健康对照（HC）中正常的RNFL厚度（c）；与正常设备数据相比，NMO患者的RNFL变薄影响视网膜所有区域，如从环扫描数据中所见（d）；而MS的患者主要累及颞部象限（和乳头黄斑束[papillomacularbundle]），导致鼻（N）/颞（T）比增加（e）；HC中显示正常的环形扫描数据（f）；每段中的数字表示厚度（μm），括号中的数字表示年龄匹配的参照组中的平均厚度；G：全眼球；ILM：内界膜；NI：鼻下；NS：鼻上；OCT：光学相干断层扫描；PMB：乳头黄斑束；TI：颞下；TS：颞上电生理P100潜伏期延长，表明由脱髓鞘所致的视神经传导延迟，是MS中典型的VEP模式，在2项研究中分别可见于42%的NMOSD（主要是AQP4-IgG阳性）患者和72%的MOG-IgG阳性患者。然而，与MS不同，潜伏期延长常伴有波幅降低，提示轴索损伤甚至完全无反应。一项纵向研究发现，在没有ON发作的情况下，NMOSD患者的P100潜伏期平均每年增加1.951µms，P100-N140波幅变化为-2.149µV/年，提示逐渐进展的VEP潜伏期延迟和波幅降低可能独立于ON发生。在另一项结合OCT和VEP的研究中，MS患者眼RNFL厚度与VEP潜伏期之间的负相关性明显强于NMOSD患者；RNFL厚度减少1μm时，MS平均VEP延迟为0.48μms，而NMOSD为0.14μms，提示NMOSD的轴索受累更明显。活检尽管NMO已有一些组织病理学特征描述，但因为可用非侵入性诊断检测方法明确，因此很少进行CNS活检。而且，CNS活检可引发严重的不良反应；例如，有一些报道，患者脊髓活检后出现持续性四肢瘫痪或下肢瘫痪，回顾性发现AQP4-IgG阳性。因此，强烈建议在活检前行AQP4-IgG和MOG-IgG血清学检测和其他非侵入性检查。进行活检的少数指征之一是排除淋巴瘤和其他肿瘤。脑内病变的病理可能比脊髓或视神经病理更容易获得，且能够提供同样有价值的信息（虽然理论上不是容易受累区域）。鉴别诊断同时或连续出现ON和TM也可见于其他神经系统疾病患者中，包括副肿瘤神经综合征（例如，抗Hu或抗CV2/CRMP5相关疾病），神经结节病，神经梅毒和其他感染性疾病。但是，这类病例一定不能归类为“血清阴性NMOSD”，后者需要排除其他能更好地解释患者病情的疾病。一般来说，如果有的话，应该使用专门为这些疾病制定的诊断标准。这也适用于AQP4-IgG阴性NMO伴SLE和其他CTD，但不适用于AQP4-IgG阳性NMO伴CTD。如前所述，AQP4-IgG阳性NMOSD常伴有CTD；但是，尚无伴和不伴CTD的患者之间存在重大差异的报道，在没有NMOSD典型症状的CTD患者中，几乎从未检测到AQP4-IgG。提示伴潜在CTD的NMOSD患者发病主要归因于AQP4-IgG，而不是伴随CTD相关的自身免疫性所致，尽管这两种疾病可能具有共同的自身免疫易感性。因此，应采用AQP4-IgG阳性NMOSD的诊断标准，而不是CTD或神经精神狼疮的诊断标准，共存CTD应作为附加诊断。但是，保险起见以及按照风湿科的建议，CTD相关的血管炎虽然罕见也应当被排除。关于ON和TM的鉴别诊断可以在参考文献中找到一个全面的概述。管理尽管多种药物被认为对NMO有效，但尚无公认的治疗方案。根据IPND标准对NMO急性期和长期治疗进行综述，并就一线治疗和治疗升级提出建议（图8-9）。虽然这些方案试图反映专业中心的普遍做法，但并没有得到强有力的证据支持。德国多发性硬化协作网（GermanCompetenceNetworkMultipleSclerosis）成员已经发表了类似但尚未完全一致的建议。到目前为止，尚无针对MOG-IgG阳性患者的此类推荐。图8：NMOSD患者急性发作的管理流程；此仅反映了作者们的观点，并没有强有力的证据支持；IS：免疫抑制治疗；IVIG：静脉注射免疫球蛋白；IVMP：静脉注射甲基强的松龙；a：抗溃疡，经选择的患者中，使用糖皮质激素和抗血栓联合用药与是可取的；考虑口服减量（尤其MOG-IgG阳性患者）；b：根据德国多发性硬化协作网发布的指南，对于某些先前对血浆置换（PEX）或免疫吸附（IA）反应良好或既往多次对大剂量类固醇激素反应不佳的AQP4-IgG阳性NMOSD患者，血液净化疗法（apheresis）可被视为一线治疗；c：血液净化疗治疗后完全恢复的概率随时间迅速下降；血液净化疗法与更好的临床结局相关，特别是对脊髓炎患者；在一些AQP4-IgG阴性NMOSD患者中也观察到对血液净化疗法有反应；d：如果治疗效果欠佳或症状恶化，应尽快升级图9：建议除MOG-IgG阳性病例外，按IPND标准对NMOSD患者进行长期管理；注意到目前为止还没有共识的治疗指南将最近的III期临床试验考虑在内；所提方案仅反映了作者们的观点，并没有强有力的证据支持；AZA：硫唑嘌呤；ECZ：依库珠单抗；IA：免疫吸附；IBZ：依那利珠单抗；IVIG：静脉注射免疫球蛋白；MMF：吗替麦考酚酯；OS：口服类固醇激素；PEX：血浆置换；RTX：利妥昔单抗；STZ：萨法利珠单抗；TCZ：托珠单抗。a：仅ECZ，IBZ和STZ目前已获得FDA批准；所有其他药物均为超说明书适应症用药（off-label）；b：特别是首次严重发作伴AQP4-IgG阳性；对于计划怀孕的妇女可考虑RTX（必须充分沟通，细致的风险-获益评估）；c：考虑最初与OS（逐渐减量）联合治疗，以防止早期复发；d：批准用于成人；在欧盟，仅批准用于复发性NMOSD；e：仅针对高度活跃（ECZ）或活跃（STZ，IBZ）疾病的患者进行研究（表2），但FDA批准并不限于这些亚组；f：对未接受治疗的患者经验有限；g：美国：已批准用于成人；加拿大：批准包括青少年；日本：批准包括儿童；h：治疗期间和停止治疗后6个月内应采取有效的避孕方法；i：在怀孕前/怀孕期间和希望生育的女性中严禁使用；推荐两种避孕措施；j：主要见于高疾病活动度的患者；k：在关键性试验中，有32％的受试者在纳入前经RTX治疗3个月以上；对治疗≤3个月的患者缺乏换药经验；l：对这些疗法只有非常有限的经验；m：未知是否比单药治疗更好或安全性相当；可能增加机会性感染的风险（包括进行性多灶性白质脑病），可考虑预防性治疗（例如，抗肺孢子虫）；n：理想情况下不与ECZ联合使用，这可能会被PEX/IA清除；如果应用了PEX/IA，ECZ则需加量；PEX/IA也可以清除其他单克隆抗体；o：由于NMOSD通常病程严重，并且神经功能障碍可能会迅速累积，因此在首次发作后就尽早开始治疗是合理的，尤其是AQP4-IgG阳性的情况下；p：仅有非常有限的数据关于治疗顺序，转换治疗的潜在的风险，以及是否需要洗脱期；q：在某些患者中，可以选择从RTX转换为IBZ，例如，RTX治疗期间仍复发，且与B细胞清除不全相关（尽管频繁注射RTX）；但是，需要针对此主题进行更多研究。附框5 NMOSD患者长期治疗的补充信息（根据IPND标准）急性发作的治疗急性期治疗是疾病管理的一个至关重要的方面，因为NMOSD的神经功能障碍是由发作后累积的后遗症造成的。急性发作的初始治疗包括至少连续3–5天IVMP。值得注意的是，开始治疗的时间很重要。当AQP4-ON和MOG-ON起病≤4天时治疗，IVMP可增加视力完全恢复的机会，而起病≥7天时治疗，视力恢复不良的风险升高。此外，在一项研究中发现，早期开始大剂量IVMP治疗对于最大程度减少NMO相关ON的轴索丢失至关重要。尽管缺少系统性数据，但是当恢复不完全或缓慢时，口服类固醇激素逐渐减量持续2-6个月可能是有用的，并可有助于预防早期发作，特别是对于MOG-IgG阳性患者。对于不能通过IVMP充分恢复的患者进行升级治疗或抢救治疗，包括PEX，IA和静脉注射免疫球蛋白（IVIG）；其中，PEX是研究最深入，使用最广泛的，而关于IA的公开数据很少。在仅有的一项针对急性、严重CNS脱髓鞘疾病中PEX治疗的随机、盲法假对照研究中，42%的MS、“特发性”TM或NMO患者（IVMP治疗失败并有严重残留障碍的）在PEX后有中度或更高程度的恢复，而假治疗组的这一比例为6%。多项回顾性和前瞻性研究支持该结果，其中一些明确包括了NMO患者。早期开始PEX，一般在发病5天内，可能比晚治疗有更好的临床结局。有趣的是，在一项多变量广义估计方程分析中（发作主要治疗为PEX，少数为IA），使用血液净化清除抗体作为一线治疗是完全恢复的一个预测指标（OR4.38，P=0.006[与大剂量类固醇激素相比]）。因此，一线PEX/IA可能是先前对PEX或IA反应良好的严重发作患者的一种选择，尤其是在孤立TM的患者中；但是，仍需要进一步确认。此外，一项3-7个周期的IA单独治疗（n=10）的开放标签研究发现，IA对所有患者都有效，其中3例VA改善，5例VEP改善。据报道，一项针对5例患者的11次急性发作的回顾性研究提示IVIG有效，有反应率为45%，但IVIG或细胞耗竭疗法的有效性和作用还需要更多的研究。长期治疗（超说明书适应症用药[off-label]）值得注意的是，以下长期治疗药物缺乏大型III期临床试验的支持证据。硫唑嘌呤硫唑嘌呤是一种干扰嘌呤代谢的免疫抑制剂。1998年，一项非对照病例系列研究发现，7例NMO患者在硫唑嘌呤治疗后无发作，神经功能得到显著改善，这可能是由于疾病稳定的缘故。基于这些数据，硫唑嘌呤已成为10多年来治疗的主要手段，但最近，利妥昔单抗的使用使之发生了转变，其起效更快，且不需要长期使用类固醇激素（但价格明显昂贵）。此外，硫唑嘌呤的使用使得罹患淋巴增生性疾病和其他恶性肿瘤的风险增加。值得注意的是，由于作用潜伏期长，硫唑嘌呤通常在治疗初4-6个月与口服类固醇激素联合使用。支持将硫唑嘌呤应用于NMO的数据来自一个病例系列，37%的接受治疗的患者随访2年无复发，治疗≥1年的患者中有超过60%残疾评分稳定或改善，尽管停药率为38%（表1）。在一项回顾性研究中发现了类似的结果，61%的患者在中位时间18个月后仍无复发，中位复发率从每年1.5下降到0；然而，由于不良事件（占总病例的62％）以及死亡或持续的疾病活动（占总病例的34％）的原因，停药率达46％。两项回顾性研究和一项临床对照试验表明，利妥昔单抗优于硫唑嘌呤，尽管需要更大研究的证据。硫唑嘌呤也广泛用于MOG-IgG阳性患者，具有明显的疗效，尤其是在药物潜伏期与口服类固醇激素联合使用时。然而，目前尚无对照研究，很难评估硫唑嘌呤与其他免疫治疗（如利妥昔单抗或IVIG）比较对MOG-IgG阳性患者的相对疗效。表1 探索NMO/NMOSD治疗结局的回顾性案例研究和开放标签前瞻性试验利妥昔单抗超过50项回顾性和前瞻性研究提供了令人信服的证据，表明利妥昔单抗（一种耗竭CD20+B细胞的单克隆抗体）可降低NMOSD患者的复发率。只要维持B细胞耗竭，可使60-80％的患者避免复发（表1）。利妥昔单抗治疗失败的患者中约有一半存在B细胞重新生成（repletion），可能由于未预料到的早期再增殖（repopulation），或因再给药的问题，这可以通过调整给药计划来纠正。但是，另一半病例在复发时并没有检测到循环B细胞，因此这部分患者应改用其他疗法。近期第一项随机、双盲、安慰剂对照（但样本量相对较小）试验（RIN-1）也证实了利妥昔单抗的疗效（表2）。利妥昔单抗在MOG-IgG阳性患者中也可能有效（表1）；然而，有报道一些患者出现复发。表2 NMO/NMOSD的III期和II/III期多中心，随机，双盲，安慰剂对照试验最常用的治疗方案包括两次初始给药，间隔2周。利妥昔单抗通过补体介导和细胞介导机制在数小时内耗竭几乎所有的循环B细胞。第二次剂量将耗竭在第一次剂量后进入循环的B细胞，随后循环的B细胞将持续维持耗竭平均6-9个月。每6个月或B细胞重新生成时重复注射与最佳结局相关。不良事件包括，除了最初的血清病（serumsickness）和偶尔出现的过敏反应外，可有IgG水平降低（约20％的NMOSD患者中可出现），如果足够严重的话，会导致免疫抑制状态，在极少数病例中，可能会出现早发性或迟发性中性粒细胞减少。与其他免疫抑制剂一样，利妥昔单抗治疗期间可能会发生感染；在开始治疗前，应排除乙肝、活动性肺结核和其他严重感染。利妥昔单抗被认为在妊娠和母乳喂养期间相对安全（参见：视神经脊髓炎谱系疾病和妊娠：治疗注意事项）。吗替麦考酚酯（Mycophenolatemofetil，MMF）MMF已部分取代了硫唑嘌呤，因其有更好的疗效和耐受性。至少有5项观察性和对照试验支持MMF用于预防NMO的复发及其不完全表型；与治疗前的估计值相比，治疗后复发的风险降低了70-93％。一项meta分析表明，MMF的总体耐受性可能优于硫唑嘌呤和环磷酰胺。但是，MMF与流产和致畸有关，要达到所需的绝对淋巴细胞计数下降需要数周或数月，在此期间患者仍然有复发的风险。为了防止在这一脆弱窗口期复发，MMF常与小剂量类固醇激素联合使用。最近的一项研究表明，MMF可能在降低MOG-IgG阳性患者的复发风险方面也有效。托珠单抗（Tocilizumab）关于在AQP4-IgG阳性患者中使用托珠单抗（一种针对IL-6受体的人源化单克隆抗体）的3个病例系列研究已经发表（表1），所有研究都显示ARR降低，在2个研究中EDSS评分下降。此外，一项前瞻性，多中心，随机，开放标签的II期试验显示，使用托珠单抗的复发间隔时间比硫唑嘌呤更长（表1）。该研究仅纳入1例MOG-IgG阳性患者，并接受托珠单抗治疗，该患者在研究期结束时无复发。在另外研究中，对先前治疗无反应的2例MOG-IgG阳性患者使用托珠单抗后临床稳定或改善。静脉注射免疫球蛋白（IVIG）关于IVIG治疗NMOSD和MOG-IgG阳性患者的4个病例系列研究已经发表（表1）。所有研究均报道ARR显著降低，其中两项研究中EDSS评分下降。一项研究报道EDSS分数没有变化。其他药物三项米托蒽醌研究显示，与开始治疗前1-2年的复发率相比，NMO及其不完全表型（其中大多数为AQP4-IgG阳性）的复发率显着降低，并且队列一亚组中EDSS改善或稳定（表1）；然而，一项回顾性队列研究未发现其与干扰素-β（IFNβ）相比复发率降低。由于潜在的严重心脏毒性和骨髓毒性副作用以及可用多种替代疗法，通常不鼓励使用米托蒽醌。只有少数接受米托蒽醌治疗的MOG-IgG阳性患者的报道，在预防复发方面没有令人信服的效果。同样，甲氨蝶呤治疗NMO的数据也很少。三项回顾性研究报道了其对NMOSD患者复发率和疾病稳定的有利作用（表1）。此外，在一项研究中，甲氨蝶呤在某些MOG-IgG阳性患者中也可获益，但在另一项研究中未发现对复发率有影响。其他行评估的治疗方法包括泼尼松龙单药和环磷酰胺。一项针对NMO（根据1999年Wingerchuk标准）患者的小型研究提示，口服泼尼松龙单药治疗对ARR有益。尚未证明环磷酰胺可以预防复发，包括在MOG-IgG阳性患者中，只有当其他药物不可用或无效时才应考虑作为储备治疗（reservetreatment）（表1）。新的长期治疗依库珠单抗依库珠单抗依库珠单抗是一种人源化的治疗性单克隆抗体，可抑制末端补体级联反应。其可防止C5的裂解，从而减少炎症并抑制细胞溶解膜攻击复合物的形成。在一项全球III期研究（PREVENT）中，依库珠单抗在降低NMOSD患者的复发风险方面非常有效（表2），长期治疗作用持续（WingerchukDM,FujiharaK,PalaceJ,BertheleA,LevyM,KimHJ,NakashimaI,Oreja-GuevaraC,WangKC,MillerL,ShangS,SabatellaG,YountzM,PittockSJ;PREVENTStudyGroup.Long-TermSafetyandEfficacyofEculizumabinAquaporin-4IgG-PositiveNMOSD.AnnNeurol.2021Feb14；KimHJ,NakashimaI,ViswanathanS,WangKC,ShangS,MillerL,YountzM,WingerchukDM,PittockSJ,LevyM,BertheleA,TotolyanN,PalaceJ,BarnettMH,FujiharaK;PREVENTStudyGroup.EculizumabinAsianpatientswithanti-aquaporin-IgG-positiveneuromyelitisopticaspectrumdisorder:Asubgroupanalysisfromtherandomizedphase3PREVENTtrialanditsopen-labelextension.MultSclerRelatDisord.2021Feb20;50:102849. ），因此于2019年6月被批准用于治疗美国AQP4-IgG阳性NMOSD成年患者，此后不久又在欧盟和日本获批。依库珠单抗的不良反应包括对容易感染，特别是对于荚膜细菌（encapsulatedbacteria），以及上呼吸道感染。在一项研究中，1例NMOSD患者出现脑膜炎球菌败血症。因此，必须接种脑膜炎球菌疫苗；应第一次注射依库珠单抗前至少2周进行疫苗接种，除非与延迟治疗相关的风险大于发生脑膜炎球菌感染的风险；作为例外，如果在接种疫苗后不到2周就开始治疗，则需要在治疗期间仔细监测脑膜炎球菌感染的早期征象，患者应接受适当抗生素的预防性治疗直到距离注射疫苗时间满2周。此外，在III期研究中，1例死于脓胸（胸膜腔内脓液积聚）发生在依库珠单抗组。在美国，已制定了一项强制性风险评估和缓和策略方案。萨法利珠单抗萨法利珠单抗是一种人源化抗IL-6受体单克隆抗体，半衰期比托珠单抗长，且通过皮下注射给药。两项评估萨法利珠单抗作为添加（SAkuraSky）或单药（SAkuraStar）治疗的疗效和安全性的III期研究均表明，AQP4-IgG阳性NMOSD和活动性疾病患者的复发风险显着降低（表2）。根据这些研究结果，FDA于2020年8月批准该药用于AQP4-IgG阳性NMOSD成人患者的治疗，包括自我注射。两项研究中，治疗组和对照组患者发生严重不良反应的比例相近，无过敏反应、机会性感染或死亡报道。依那利珠单抗依那利珠单抗是一种耗竭CD19+细胞的人源化单克隆抗体，也针对浆母细胞和表达CD19的浆细胞（AQP4-IgG的主要来源）。一项全球性的大型III期研究（N-MOmentum）报道，使用依那利珠单抗治疗的AQP4-IgG阳性亚组的复发风险显着降低（表2）。依那利珠单抗在血清阴性患者中的疗效尚不明确。依那利珠单抗于2020年6月被FDA批准用于成人AQP4-IgG阳性NMOSD的治疗。治疗持续时间免疫治疗需维持多长时间尚未知晓。目前没有数据表明AQP4-IgG阳性NMOSD患者在何种情况下可以安全中断或停止维持治疗。相比之下，有报道称在停用或治疗间隔过长时，接受利妥昔单抗治疗的患者在B细胞再增殖后会迅速再次发作。同样，停止使用其他药物（例如依库珠单抗或托珠单抗）治疗后也会出现复发。需要注意的是，一些MOG-IgG相关疾病患者可能为单相病程，一些患者症状相对较轻。然而，迄今为止，尚无可靠的参数来预测这种病程，也有报道MOG-IgG阳性患者迅速出现严重的视觉和/或运动障碍。对症治疗中枢神经病理性疼痛尚无公认的照护标准，最常用的药物包括抗癫痫药，抗抑郁药和非甾体抗炎药。但是，这些药物并不完全有效，导致阿片类药物频繁使用。值得注意的是，托珠单抗降低了AQP4-IgG阳性NMOSD患者神经病理性疼痛的严重程度。对于痛性强直痉挛，推荐使用卡马西平或托吡酯。氨吡啶（fampridine）或氨吡啶缓释片阻断钾通道对部分TM患者有效，可改善行走。脊髓炎后遗留膀胱功能障碍在NMO患者中很常见，可以使用抗胆碱能药，α受体阻滞剂和抗痉挛药物，5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取阻滞剂，β3-肾上腺素受体激动剂，大麻素，肉毒毒素和去氨加压素，常连同自我间歇导尿，这取决于神经源性膀胱功能障碍的类型。疲劳通常是由多种因素造成的。疲劳的药理和/或心理管理必须考虑到共存的痉挛，与无法控制的疼痛或排尿相关的睡眠障碍，以及对症和其他治疗的不良反应。痉挛可通过单独口服抗痉挛药物或与大麻素联合使用，如为局灶性，可通过肉毒毒素进行治疗。对于严重痉挛的病例，可能需要连续鞘内注射巴氯芬或间歇给予氟羟氢化泼尼松（triamcinolone，曲安西龙）。目前尚无在NMO中证明有效的髓鞘再生疗法。有关对症治疗的更多详细数据，可参见KesslerRA,MealyMA,LevyM.TreatmentofNeuromyelitisOpticaSpectrumDisorder:Acute,Preventive,andSymptomatic.CurrTreatOptionsNeurol.2016Jan;18(1):2。MS批准的药物和NMO大多数批准用于MS预防性治疗的疾病修正药物（disease-modifyingdrug）尚未在NMO中进行系统评估，因此应避免使用。在符合2015年和2006年Wingerchuk标准的2个回顾性队列中，醋酸格拉替雷均未影响复发率。重要的是，已经一致报道了IFNβ会对疾病过程产生有害的影响。芬戈莫德，那他珠单抗，阿仑单抗，富马酸二甲酯和自体造血干细胞移植治疗后，均有NMOSD恶化的病例报道（表3）。如上所述，有限的数据表明米托蒽醌可能在一定程度上有效；然而，由于有其他安全性更好的治疗方案可供选择，该药物在NMO中应该避免使用。同样，现有证据表明，MOG-IgG阳性患者可能无法从MS疾病修正药物中获益，因为使用IFNβ，那他珠单抗，醋酸格拉替雷和阿仑单抗治疗大多失败或恶化（表3）。奥瑞珠单抗（ocrelizumab）尚无相关数据，这是一种耗竭B细胞的单克隆抗体，理论上可能在两种疾病中均有效。表3 MS批准的药物和AHSCT在NMO/NMOSD中的使用社会经济学方面FDA新批准的药物是全球最昂贵的药物之一。由于费用高昂，许多患者可能负担不起这些药物。此外，依库珠单抗和依那利珠单抗均经静脉给药，而萨法利珠单抗皮下给药，可能会妨碍这些疗法在某些地区使用。相比之下，硫唑嘌呤，吗替麦考酚酯和口服类固醇激素均可以片剂给药，在医疗体系欠发达、气候和基础设施条件不利的国家中可能更可行。因此，将来的治疗推荐和方案应该继续覆盖已认可、价格更合理的“超说明书适应症”治疗。生活质量尽管NMO对运动和视觉功能有严重影响，但研究显示AQP4-IgG阳性或MOG-IgG阳性患者中疼痛是最普遍且使人虚弱的症状。NMO患者中有62-91％出现中枢神经病理性疼痛，普遍，严重且难治。中枢神经性疼痛被描述为面部、手臂、躯干和腿部的一种剧烈的灼烧样痛、刺痛、麻刺感或挤压感，疼痛明显，持续并丧失能力。NMO脊髓病变通常较长且严重，与大多数其他神经系统疾病相比，NMO中的疼痛更为普遍和剧烈。NMO持续性疼痛对QOL影响的研究发现，超过一半的严重疼痛患者会出现重度抑郁，临床上有明显抑郁的患者疼痛评分更高，而慢性神经病理性疼痛则与生活乐趣减少、行走困难增加有关。由于对多药治疗危险性的认识日益提高，探索可与药物治疗相结合的非药物干预，拓宽了中枢神经病理性疼痛治疗的选择范围。在NMO中，超说明书适应症药物带来的不良反应（尤其是在大剂量情况下），与较慢的反应时间和疲劳独立相关。NMO患者的中枢神经病理性疼痛常难以治疗，因此，NMO中疼痛的治疗仍是一个巨大的未满足的需求领域。尽管疼痛可能是最强的独立预测因子，但其他常见的症状，特别是运动和视觉障碍、疲劳、抑郁、焦虑和膀胱直肠功能障碍，都与QOL降低相关。尽管如此，抑郁等症状并未得到充分认识和治疗。此外，对治疗选择的不满意和经济负担也与较差的QOL相关。展望诊断标准和基本分类学NMOSD术语的使用可能导致命名上的一些混淆；该术语最初被一些学者用来指代局限型或起始型（limitedorinauguralforms）NMO，而另一些学者则将其指代NMO及其不完全表型（formesfrustes）。2015IPND标准在后一种意义上使用此术语，但重要的是，并未限制对AQP4-IgG阳性病例的应用。有学者提议根据免疫病理学来修改命名，例如，“AQP4-IgG相关性脑脊髓炎”（类似于MOG-EM）或“AQP4-IgG相关性自身免疫性疾病”，并使用术语“NMO”和“NMOSD”分别表示一种综合征或一系列综合征。血清阴性病例将被称为“未知来源（unknownorigin）的NMO（或LETM或ON）”。然而，这种命名法有一个实际限制，并不是所有国家都可以进行AQP4-IgG常规检测，抗体结果也可能呈假阴性。目前的“AQP4-IgG状态不明或阴性的NMOSD”类别涵盖了这些患者，如果临床和放射学特征提示为AQP4-IgG阳性的NMOSD，尽管检测结果为阴性，也可诊断，这有助于选择正确的治疗。因此，未来对NMOSD诊断标准的修订可能不会引入全新的命名法，而是将重点放在加强血清阴性NMOSD与MOG-IgG相关疾病之间的区别上。此外，鉴于抗体阳性结果的诊断意义，修订版本应包括对抗体检测适应症和方法学的严格建议，以进一步降低错误诊断的风险。在制定标准化血清学检测方法和建立诸如定期全国循环试验（roundrobintests）等质量控制措施方面，仍有未满足的需要。治疗第一阶段III期临床试验已于2019年完成，这是向前迈出的重要一步。考虑到缺乏关于旧治疗方法的可靠数据，有人可能会说，在这些III期试验中发现有效的治疗方法应该成为未来所有患者的照护标准。然而仍存在一些局限性，例如，缺乏严格的头对头比较试验来证明新型药物（或联合用药）优于目前已被认可的药物。由于在纳入标准，发作定义，持续时间，联合治疗和比较对象（安慰剂与治疗前）等方面存在差异，因此，通过在研究中使用概括性度量（summarymeasures）直接比较复发抑制来确定优势是有潜在误导性的。虽然非常需要进行大规模的头对头优势研究（其中应包括已被认可的药物），但考虑到NMO的患病率和现有疗法的复发率，可能难以进行。其他局限性包括缺乏可证明其长期疗效的对照数据以及每种新型药物的长期安全性。而且，一些患者在使用旧药物时比较稳定，而转换为一种新的治疗方法的风险和获益的研究尚未开展。此外，符合2015年标准的AQP4-IgG血清阴性患者似乎对萨法利珠单抗无反应，对依那利珠单抗反应的可能性较小，而血清阴性患者未纳入依库珠单抗试验。新型药物是否对MOG-IgG阳性患者有效也尚未知晓的。依库珠单抗是世界上最昂贵的药物之一，而萨法利珠单抗和依那利珠单抗的价格也很高。由于许多患者负担不起这些药物，因此需要公共资助的随机试验来更好地明确目前使用的免疫抑制剂在NMO患者中的有效性和安全性。我们建议未来的试验应评估新的结局，包括临床发作的严重程度和频率，以及亚临床星形胶质细胞损伤的生物标志物，例如GFAP。目前所有的治疗都需要长期用药，而且由于免疫抑制可能存在长期毒性的风险。因此，长期调节NMO中可能存在的免疫耐受性缺陷一直是人们关注的焦点。事实上，在NMO患者中，中枢和外周免疫耐受检查点的缺陷已被证实，并且似乎由这些缺陷引起自身反应性和多反应性B细胞池的扩大（这并非NMO所独有的，也可见于许多其他自身免疫性疾病），提供了必要的细胞底物，其可能会被抗原驱动机制破坏，从而产生AQP4反应性B细胞。一些潜在的诱导免疫耐受的方法已经被提出，可以被探索，并且对于那些目前可用的药物，其可能被证明是有用的辅助治疗或潜在的替代治疗，或对免疫耐受的潜在根本缺陷有长期的影响。然而，这种治疗方法对于NMO和自身免疫都是刚刚起步的。[参考文献]JariusS,PaulF,WeinshenkerBG,LevyM,KimHJ,WildemannB.Neuromyelitisoptica.NatRevDisPrimers.2020Oct22;6(1):85.2022年03月07日
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管阳太主任医师 上海交通大学医学院附属仁济医院（东院） 神经内科 多位患者顺利入组，最长随访时间16个月国内首个脐带源间充质干细胞治疗视神经脊髓炎谱系疾病临床研究进入规范化流程（通讯员 赵楠 姚小英 吴恒趋）近日，上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科病房迎来了一批特殊的患者，他们都是慕名前来参加干细胞治疗视神经脊髓炎谱系疾病研究的。据悉，此项研究于2019年5月正式启动，是由仁济医院神经内科管阳太主任发起的国内首个脐带源性间充质干细胞治疗视神经脊髓炎谱系疾病的前瞻性多中心随机对照研究。该项目自启动以来，经过严格的入组筛查，一共有8位患者接受了治疗，最长随访时间为16个月。随着入组患者人数的增加，也标志着仁济医院神经内科干细胞研究流程体系的成熟建立。患者张女士6年前得了脊髓炎，确诊为NMOSD，经过标准治疗后仍遗留有胸口束带样的刺痛感，她就诊于多家医院，服用过多种药物，但刺痛感始终没有好转。自发病以来，胸口刺痛的感觉已经陪伴她6年了，“虽然说不影响活动，但总是感觉不舒服，就希望能把这个刺痛治好。”抱着这样的目的，张女士来到神经内科每周四下午的视神经脊髓炎谱系疾病的专病门诊，主动要求参加干细胞治疗视神经脊髓炎谱系疾病的临床研究。通过详细了解张女士的病史，查阅张女士带来的报告，姚小英医生初步判断张女士可能符合入组标准，因此将张女士收入院进一步评估。神经内科的医护人员对张女士进行了严格的入组筛查后，于6月初为她进行了干细胞输注，整个输注过程不到10分钟。在院观察2天后，张女士未发生任何不良反应，顺利出院回家。在随后2个月的随访中，张女士也没有任何不适。8月初，该研究迎来了另一位受试者，40岁的李女士。李女士确诊NMOSD已长达18年，期间经历了多达9次的复发，每次发作都让她痛苦不堪，虽然尝试了各种各样的治疗方法，但疾病仍然让李女士失去了行走功能，左眼也完全失明。“我还年轻，不想就这样被疾病击垮，希望干细胞治疗能为我们这样的患者带来转机”。李女士的第一次干细胞输注也已经顺利完成。在随后的1年内，张女士和李女士还将进行3次干细胞的输注以完成一个疗程的治疗，治疗结束后，仍需继续随访观察1年，以评价干细胞治疗的效果。据神经内科主任管阳太介绍，视神经脊髓炎谱系疾病（Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder，NMOSD）属于神经免疫性疾病，是一种罕见病，好发于中青年。但目前治疗手段有限，而且效果一般。更重要的是，该病极易复发且遗留不同程度功能障碍，对患者和家属的生活和工作带来极大的负面影响，临床上急需更有效的治疗方法。间充质干细胞是一种多能干细胞，具有免疫调节与神经营养及修复作用，可以降低复发率并改善患者的神经功能，是一种治疗NMOSD的新方法。神经免疫疾病的治疗一直是仁济医院神经内科的学科特色，由管阳太发起的国内首个将人脐带源间充质干细胞（Human umbilical cord MSCs，hUC-MSCs ）用于治疗视神经脊髓炎谱系疾病的大型多中心临床试验，旨在探讨hUC-MSCs治疗视神经脊髓炎谱系疾病的安全性和有效性，为该新疗法在临床治疗应用提供循证医学证据。近年来，干细胞治疗的研究呼声甚高，但由于涉及伦理等多种原因，国家相关审批备案要求极其严格，虽然干细胞治疗的概念已经深入人心，但正规且符合标准的干细胞治疗大多在临床研究阶段，真正获得国家备案的少之又少。为了确保受试者的安全，本研究使用的每一批次的干细胞制剂都由正规干细胞制剂公司提供，全程液氮保存，输注前进行免疫活性、内毒素等多项放行检测，合格后才能用于患者的输注，能最大程度保证受试患者的安全健康。此外，该研究还为每位患者购买了保险，以确保受试患者的利益。社会的进步是为了让更多人获得幸福的生活，医疗的进步是为了让更多人获得健康的机会。该项目将继续招募更多的受试者，力求为NMOSD患者寻找新的有效治疗方法。管阳太主任及其研究人员与患者合影干细胞输注前静脉使用地塞米松交接确认干细胞制剂运送合规，制剂状态良好使用的干细胞制剂被保存在恒温条件下运输护士长进行输注留样检测护士长为患者输注干细胞输注过程中监测患者生命体征管阳太主任与研究人员讨论患者病情及治疗方案2020年09月23日5190
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