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窦肇华主任医师 北京家恩德运医院 遗传咨询科 染色体重复病例非常多,但与同等位置缺失的病例相比，重复导致的病例比例要少的多。由于重复引起的剂量效应，称三倍剂量过多或三倍剂量敏感,与缺失导致的单倍剂量不足正好相反。对于较大的经典重复，有时用部分三体这个说法。有些重复确实有一个相反类型的缺失；如果没有报道该相反类型缺失的区域有致病性，这则这些区域就没有单倍剂量不足问题。1.1p21.2p13.2重复研究者回顾了该区域罕见或唯一的1p重复的异质性片段，主要有p11p13、p13.3p22.1、p21p3、p21.2p32、p22.3p32.3、p34p31、p34.1p34.3和p36.3pter，这些重复都没有特别的分子核型特征。有人描述了一例新发变异的10.4Mb的缺失病例，缺失位于p21.1p13.2区域。患者是一个轻微畸形和发育滞后的青少年。位于处的钾电压门控通道基因KCNA3，是导致疾病的众多可能候选基因之一。2.1p36.11重复这是一个约190kb重复的新发突变病例。该重复片段内有一个Coffin-Siris综合征的致病基因AR1D1A。该患儿严重发育迟缓,面部畸形，四肢轴后六指/趾畸形（Coffin-Siris综合征，小指发育不良）。3.1p36.12重复该重复区域内有比较重要的基因WNT4；该基因作用于Xp21区域的DAX1基因，导致46,XY,dup⑴p36携带者出现性反转。仅DAXI基因的重复，也会导致类似的性反转。4.1p36.22p36.21重复生理表型为“局部性面部皮肤发育不全3型”，也称Setleis综合征；其特征是面部病变部位萎缩和其他面部畸形，以及毛发异常生长。缺失是非重复性的,且大小不同;重复（或在某些情况下有三倍重复）片段是1.3Mb。该片段内没有任何致病基因;在接近该片段的最近段，有个MFN2基因，是一个标志性基因（如果发生，则是一种CMT神经病变的致病原因）。到目前为止，在报道该重复片段病例中，大多数的表型特征是发育迟缓；但也有智力正常的Selleis综合征患者，他父亲是表型正常（非嵌合体）的重复片段的携带者。5.1q12q22,1ql2q23重复有人报告了一例患儿，15个月时发育是滞后，最初怀疑是Turner综合征的畸形婴儿，检查后发现是携带了一个1q12q22重复并延伸至近端断点，位于1q12异染色质区域。一个相似的病例是一个新生儿，经典核型（未经分子检测）结果是1q12q23重复，表型为横膈疝和多发性关节炎。这些重复包括1q21.1片段，都是新发变异。6.1q12q31重复有人报告了一例该区域非常大的（50Mb）重复片段，约为长臂长度的40%，是一个妊娠23周的多发畸形胎儿。该作者回顾了多种lq重复的产前诊断的病例，几乎都选择了终止妊娠，而活产儿仅能存活几分钟或者几天。更大的重复为1q21qter，长度为100Mb，也导致了多个严重的、致命的畸形。7.1q21.1重复1q21.1处的典型重复是1.35Mb，是位于1号染色体长臂的147.0-148.4Mb位置；有人指出，位于1号染色体长臂的147.1-147.9Mb位置的800kb的特异序列，才是最重要的区域。1.35Mb的片段包括大量的侧翼段重复，推测对表型没有影响。这种重复的表现型有智力迟钝，或至少是边缘认知功能以及自闭症。有人测量了语言智商得分，平均值为80.5分,范围为62~105分；非语言智商得分为86.0，范围是57~123分。这些数字与非携带者父母和兄弟姐妹的得分（语言得分是108.3分，范围在77~128分；非语言得分是111.4分，范围是89~140分）相比，该片段重复杂合子的智商下降了25~28分。该区域缺失导致小头畸形，重复导致了大头畸形；大脑扫描可能显示白质体积减小。有分析认为，该重复增加了精神分裂症的发病风险，并认为基因BCL9、GJA8、PDZK1和PRKAB2是这些表型的候选基因。有人还发现了一系列的心脏缺陷(与Fallot四联症有特定的关联),可能与GJA5基因的三倍过量有关。在一篇综述中（父母都做了检测）的患者，除了一例外,其他所有的患者都是家系遗传；当然，他们有不完全外显和表型多变，使解释和咨询复杂化；一个重要原因很可能是基因组中的其他位置的CNV变异起了作用。有人报道了一个更大片段的重复，位于1q21.1q21.2区域，大小为5Mb，同时伴随16p11.2缺失。该携带者儿童的表型不仅是简单的多种表型的组合，其表现的更为严重的起因，与多处的第2次打击有关。1q21重复遗传自父亲，16p11.2缺失遗传自母亲。父亲患有精神病和轻度智力缺陷，母亲患有抑郁症。另一例是1q21.1q44区域更大的重复，患儿有难治性癫痫的非畸形的儿童，该儿童接受了一部分额叶的手术切除，在脑组织中发现了该重复片段（嵌合）。在影像学上及组织病理学上，都发现了大脑皮层发育异常。AKT3基因缺失(见下面的1q43q44重复），可能是导致大脑缺陷的原因。在血液或唾液中没有发现该重复。异常可能发生在胚胎发育早期的神经外胚层组织的有丝分裂中，且仅限于这个细胞系。还有一例1q21.1的三体的病例报道。8.1q23.3重复首先报道的是一个家族三代中均有该片段重复，祖父、父亲和一个孩子，推测该拷贝数变异是良性的；但在第2个孩子身上，该重复片段再次发生了重复，产生了1q23.3的“四体”。该重复区域包括2个基因，MPZ和SDHC。由于MPZ基因过量(注释：该基因突变是CMT1B型的常见原因)表达，这个婴儿出现了严重的(CMT)神经病变。该位置“四体”反映了这个家族的1号染色体上发生了第2次非等位基因同源性重组机制（NAHR）,第1次NAHR不知道是多少代以前发生的。9.1q32.1q44重复这片段重复很大，在经典细胞遗传学中很容易检测到，估计为42Mb大小。临床表型有独特的面部畸形，尤其是颅面骨发育不良，伴随着发育迟缓。10.1q43q44重复这是在一个患儿身上发现的新发变异的病例，表现为巨脑回和发育延迟。重要的是该重复区域内的AKT3基因有重要作用，它是参与生长调控通路PI3K的成员；该基因的缺失导致小脑畸形（前文1q44q45缺失）。根据《染色体异常与遗传咨询》内容编辑2023年10月03日
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窦肇华主任医师 北京家恩德运医院 遗传咨询科 1.9pl3.3pl3.1缺失 该区域的缺失非常罕见，表现为方形脸（极易辨识）伴随学习障碍；震颤也是一个重要表现。该区域内没有一个基因是明确的候选基因。该缺失为新发突变。2.9p24p22缺失 即9p缺失综合征，又称Alfi综合征。涉及该区域9p缺失的较多，是一类表型特征。许多患者的缺失发生在9p22.3区域内，缺失长度为5Mb左右，是该缺失的关键位置。三角头畸形是典型的颅面畸形，与FREM1缺失有关；脑部异常是大脑主要脑沟的外侧裂扩大。这种缺失发生在父系或母系9号染色体上的概率相同。该缺失向任何一个方向发生延伸的缺失,看似简单的缺失，其实的是更复杂的重排。如果缺失的范围扩大到9pter并导致9p24.3缺失，性腺就会表现出一些症状（见9p24.3缺失）。3.9p24.3缺失该缺失发生的位置比9p缺失综合征的关键位置更靠近末端。该缺失的一个重要性是发现了DMRT1基因。在众多性别决定基因中，该基因最保守。在鸟类，该基因位于Z染色体上(同源配子染色体)。该基因在男性胚胎上比女性胚胎表达量更高，这个表达剂量是诱导睾丸形成的基础。片段缺失使DMRT1等位基因缺失1个,导致该基因产物低于阈值,导致46,XY,del(9)(p24.3)核型的人出现不同形式的性分化障碍(尿道下裂至性腺发育不全或男女“性反转”)。基因这种表达的可变性以及某些情况下的非外显（如男性发育正常）时，可能反映出其46,XX,del(9)(p24.3)女性原发性卵巢功能不全，成年早期绝经，可能是由DMRT1基因单倍剂量不足导致的。在判研卵巢早衰时，需考虑该基因的原因(当然比较罕见)。邻近基因的缺失，可导致更广泛的表型、轻微的畸形特征和适度的发育迟缓，或至少有一种较的低神经认知状态（与该家族正常水平相比）。4.9q21.13缺失 该综合征比较罕见，是区域的RORB基因单倍剂量不足所致。有人研究了一些9号染色体缺失的病例，这些患者的9号染色体出现了染色体破碎（该术语常用于肿瘤遗传学中），即多条显色带显示出非常漂亮的染色体结构重排。在一个16岁畸形儿出现了这种结构，患儿智商为46。5.9q22.3缺失 该缺失综合征最显著特征是9q22.32区段的PTCH1基因缺失，导致该综合征出现Gorlin基底细胞痣综合征的表现。缺失可以延伸到附近染色体的区带中。其他方面包括三角头畸形的颅缝合畸形、脑积水、生长过度、面部畸形(无特异性特征)和智力缺陷。该缺失通常为新发变异。6.9q34.3缺失 即Kleefstra综合征。该亚端粒微缺失综合征会导致严重的智力障碍、行动困难、异常面容和多种畸形，是除了lp36和22ql3以外,第3个最常见的亚端粒缺失综合征。位于该区域的EHMT1基因是9号染色体上倒数第2个基因，该基因的单倍剂量不足(或者点突变)导致了该综合征的主要表型。在患者中，缺失片段的大小变化很大，增加了该病的复杂性。该基因编码产物Eu-HMTasel对于维持组蛋白的稳定性发挥重要作用；组蛋白是基因组染色体上的重要组成部分。因此,该综合征是染色质重塑相关的疾病。有报道认为父母的性腺嵌合，会导致后代重复性发生该缺失，但是绝大多数缺失是新发变异。 根据《染色体异常与遗传咨询》内容编辑2023年09月26日105
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马立霜主任医师 首都儿科研究所附属儿童医院 普通（新生儿）外科 哦，这然后我就直接说就对，然后然后回答完了就点那个结束啊，好啊你好，这个是十二指肠闭锁啊，目前目前B超显示是羊水多，呃，建议什么时间生，呃，目前三十四周，通常呢，一般来讲消化道我正说到正好说到消化道哈，12肠闭锁实际上是一个比较常见的，呃，而且呢，现在我们用微创手术，手术治疗的效果还是整体非常好的，所以呢，你可以正常的去，呃，生，生完了以后呢，就给孩子，呃，去做这个微创手术，角质就可以通常呢消耗到闭锁，我们都认为要争取要孩子要足月，也就是说至少要到37周这样最好啊，如果要能呃，扩张的肠管不是那么的肥厚，或者不是那么的呃粗，比方说它的直径超过了三厘米了，那通常我们就让就稍微早一点的出来，因为否则。 合的话，它肠管会憋的很粗啊，远端的肠管，近端的肠管，它吻合起来那就比较困难，术后恢复的时间就比较长一点，所以也是需要综合去评估的，这个都是非常具体的一些技术上的一些呃问题，呃，可以具体的你到门诊来咨询，B超显示羊水多呢，就是因为它是消化道梗阻嘛，羊水就是它，它吞咽，吞咽以后再排出，吞咽再排出，它是一个正常正一个循环，那如果要有梗阻了，那它肯定就是羊水，它吞吞咽就困难，羊水就多，这也都是，呃2022年07月12日153
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 侧脑室是大脑的重要结构之一。在胎儿发育过程中，侧脑室经历了由大到小的变化过程，其大小体现了脑神经细胞的增长情况，反映了脑容积的多少。侧脑室增宽一般分为三度： 轻度10-12mm; 中度12.1-15mm; 重度＞15mm 中孕期胎儿超声要检查侧脑室前角、体部及后角的情况： 是否增宽（侧脑室正常宽度 ＜10mm ，双侧侧脑室可以轻微的不对称），其内是否有囊肿等异常回声。 当侧脑室宽度 ≥15mm 时考虑侧脑室积水，而「 泪滴状 」扩张的侧脑室是提示胼胝体缺失的重要线索。 侧脑室增宽的预后 随着孕龄或日龄的增加，增宽的侧脑室会有3种不同的变化： （1）恢复正常（消退）：大约占30%； （2）稳定：与初次诊断相比侧脑室宽度波动范围＜3 mm，约占55%； （3）继续加重（进展）：约占15%。 侧脑室增宽与脑积水 脑积水指伴有脑脊液压力增加的侧脑室增宽者，常伴有头围异常 分为梗阻性脑积水和交通性脑积水 VM原因：脑脊液回流异常、神经元移行障碍、破坏性进程 重度的侧脑室增宽可有脑脊液动力改变、脑组织结构异常和脑组织破2021年10月06日1170
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李喜莲副主任医师 复旦大学附属妇产科医院 产科 石女士怀孕22周了，和其他孕妈一样，即将迎来产检中的重要一环——胎儿结构超声筛查，也就是我们常说的“大排畸”。然而，紧张又兴奋的她看到检查结果时，心都凉了半截：胎儿胸腔内见无回声暗区，考虑膈疝可能，建议做产前诊断，。膈疝是什么意思？为什么我的宝宝会有膈疝呢？惴惴不安的石女士来到红房子医院，希望寻求专业的产科医生的解答和建议。 膈疝到底是怎么一回事呢 一、先天性膈疝（CDH）是怎么形成的？ 膈肌是我们人体内分隔胸腔和腹腔的重要结构，同时对我们的呼吸功能非常重要。我们平时的一呼一吸均伴随着膈肌的升降，它的升降运动使得胸腔扩大和缩小来协助我们呼气和吸气。但如果胎儿在孕4-10周期间发生膈膜异常闭合，即膈肌发育不良，则原本位于腹腔的内脏会发生异位，突入胸腔，便形成了膈疝。膈疝的患病率为1-4/10,000例活产儿，80%-85%的膈疝发生在左侧，10%-15%发生在右侧，双侧发生率不到2%。 二、先天性膈疝的发病原因 目前膈疝的具体原因未知，可能与遗传有，。但不像其他遗传病，大多数先天性膈疝的发病并不出现家族聚集性，即使曾生育过膈疝的胎儿，下一胎仍为膈疝的概率也很小。环境或药物因素也有一定影响，目前认为与维生素A缺乏症、使用沙利度胺、抗癫痫药、奎宁等有关。此外，孕期接触致畸物质、感染等也能发生胎儿先天性膈疝。 三、先天性膈疝对胎儿和（或）新生儿有什么影响？ 虽然膈肌缺损可通过手术修复，但宫内发生内脏疝出可能对胎儿心、肺及腹腔脏器均产生影响。 1、肺：膈疝同侧和对侧的肺部均可发生肺血管发育和功能异常。膈疝同侧肺部受累最严重，如果纵隔移位并压迫到对侧肺部，对侧肺部通常也会受到影响，导致胎儿先天性肺发育不良。所以宝宝出生后可能短时间可内发生呼吸窘迫，部分可进展为新生儿持续性肺动脉高压，严重影响宝宝的心肺功能。 2、心脏：左侧膈疝伴心脏和大血管移位可能会导致左心发育不良综合征，同时还可引起心脏结构发育不全、心功能低下、心脏位置改变等不良结局。 3、腹腔脏器：左侧膈疝最常导致胃移位，少数可能会累及肝脏；而右侧膈疝中几乎总是可见肝脏上移。左右两侧膈疝均可能累及小肠或大肠。当宝宝的消化道受到压迫影响时，影响其吞咽消化功能，可引起妈妈羊水过多。 四、孕期发现膈疝该怎么办呢？ 如果孕期检查发现胎儿先天性膈疝，那这个宝宝还可不可以要呢？需要综合以下几个方面考虑： 1、完善检查，除外严重病变 约30%-50%的先天性膈疝可能伴有其他异常，包括重要结构畸形、染色体异常和/或单基因病。且伴发以上异常或膈疝严重，伴大部分肝疝入、胎儿肺容量较低的胎儿出生后预后较差。所以，发现胎儿膈疝时，要仔细排查是否合并其他胎儿结构异常，并行产前诊断如羊水穿刺以了解是否为染色体异常胎儿。另外可行胎儿MRI以确定疝入肝脏和其他疝入内脏的位置，估计肺容量，并寻找伴发畸形；以及胎儿超声心动图，以检测有无心脏结构和功能异常。 2.充分准备，多科室各显神通 如果产前经各项检查评估，胎儿无明显染色体及结构畸形，在孕晚期还需要产科、新生儿科、小儿外科及麻醉科等多学科会诊，以制定充分、有效的产时、产后诊疗方案。 最后再来看看石女士和宝宝的情况，石女士羊水穿刺、胎儿MRI以及心超均未发现异常，孕期随访疝内容物无明显增加。孕39周时我们给石女士做了剖宫产，术前已与我院儿科和儿科医院充分沟通，手术当日，儿科医生提前做好抢救准备，新生儿娩出后立即行气管插管，并于当天转儿科医院，出生后第三天在微创下行膈肌修补术，手术顺利，术后第五天顺利出院。 回顾这名膈疝宝宝从妊娠期到出生后这一路不平凡的经历，我们感受到了产前的综合评估、围产期的严密监测以及出生后理想的治疗管理措施，为宝宝出生后的存活和发育奠定了良好基础，我们希望这名膈疝宝宝能够茁壮成长起来，拥有健康美好的人生。2021年09月05日1104
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钟微主任医师 广州市妇女儿童医疗中心 新生儿外科 胎儿先天畸形——产前发现胎儿脐膨出该怎么办？ 准妈妈在得知怀孕后，都需要定期做B超，检查胎儿发育情况，为迎接小宝宝的到来做好充足准备。若是在检查过程中发现了胎儿脐膨出该怎么办呢？1、什么叫脐膨出？ 在妈妈肚子里面，正常情况下，宝宝的脐带一端连于肚子中央的脐环—将来会变成宝宝的肚脐，另一端连在妈妈胎盘的胎儿面（图1）。脐膨出是宝宝脐带根部的脐环缺失了一块，肚子内的一部分脏器如肠管、胃、肝脏等，通过这个缺口突向体外（图2），表面只剩下薄薄的、一层透明的膜盖着。图（1）正常脐带（图片来自网络）图（2）脐膨出（图片来自网络）2、宝宝在妈妈肚子里为何会发生脐膨出？ 宝宝发育到第6~10周的时候，由于宝宝肚子容积小，不能容纳所有迅速生长的肠管，这时宝宝就会很聪明地让一部分肠管跑到另外一个“房间”--脐腔，先待在这个临时盖建的“房子”里住下、发育。到第10周后，宝宝肚子才会迅速长大，肠子才会从“借住”的脐腔回到宝宝的肚子里，“房子”拆迁了，周围的皮肤爬过去就形成了宝宝的肚脐。图（3）（图片来自网络） 这个神奇的过程中，如果宝宝受到某些因素的影响，将造成“房间”（脐腔）停止关闭、不能“拆迁”，肠管、肝脏不能回到宝宝肚子里，永久停留在临时改建的脐腔里，而且木有正常皮肤保护，只有薄薄一层膜（囊膜）盖着，形成了脐膨出图（4）（图片来自网络）3、宝宝发生脐膨出跟妈妈本身有关系吗？ 得知宝宝得了脐膨出，妈妈可能会感自责，甚至怀疑是自己哪里没注意或者饮食不当造成的。其实这是因为某种原因（医生和科学家们还在研究中），宝宝在发育中出现了停顿，跟妈妈本身和遗传没多大关系，妈妈无需太过自责和担忧，孕期继续保持愉悦的心情更有利于宝宝的发育。4、产前评估需要做哪些检查？胎儿脐膨出需要进行以下检查：①羊水、脐血穿刺或胎儿绒毛取样，检测胎儿染色体基因。②胎儿三级超声，对全身重要器官进行系统的检查，排查有无合并其他畸形。③胎儿超声心动图，评估心脏的结构和功能。如果是巨型脐膨出，孕32周后还需要进行胎儿核磁共振检查。5、脐膨出可以选择哪些医院分娩？分娩方式有特别要求吗？ 广州市妇女儿童医疗中心胎儿医学团队是一支集胎儿医学科、产科、新生儿外科、产前诊断科、胎儿超声科、胎儿核磁科组成的多学科团队，可为宝宝提供出生后第一时间的救治。小型脐膨出一般可选择顺产；巨型脐膨出为了避免囊膜破裂、难产建议剖宫产，具体分娩方案需要治疗团队的产科医生根据母亲和胎儿的情况决定。6、脐膨出宝宝出生后需要怎么治疗？治疗效果怎样？ 大多数脐膨出宝宝的治疗效果良好，医生们会全面考虑突出的肝脏、肠管多少、宝宝腹腔大小和心肺功能等情况，会在以下方式中选择一种最为安全有效的治疗方法：（1）新生儿期直接手术修补或分期手术修补脐膨出。（2）伤口包扎后延期手术修复脐膨出。大部分脐膨出宝宝能度过包扎或手术的难关，顺利康复、健康成长的。7、脐膨出可以去哪里找专家就诊？广州市妇女儿童医疗中心胎儿医学团队可为脐膨出宝宝提供产前、产时、生后的一体化管理。广州市妇女儿童医疗中心胎儿医学团队是怎样对脐膨出宝宝实施一体化管理的？第一步：胎儿医学评估开通绿色通道，方便尽快完善以下检查：胎儿三级会诊B超、胎儿超声心动图、胎儿核磁共振检查、羊水或脐血检查。第二步:胎儿会诊咨询胎儿会诊中心的小儿外科、母胎医学、产前诊断及影像学的专家们会根据宝宝的检查结果，和爸爸妈妈解释脐膨出的类型、以及后续的治疗方案、流程和效果。第三步：产前管理胎儿医学团队的专家们讨论后，会安排有经验的母胎医学专家对宝妈的怀孕过程进行密切跟进，选择最为安全、合适的分娩方式，直到把宝宝交给新生儿外科监护室的团队继续治疗。第四步：生后治疗胎儿出生后直接转入新生儿外科监护室接受治疗。我们外科团队里的医生们从胎儿期就贴身跟进宝宝的情况，因此对宝宝的病情已经了如指掌。后续的治疗方式都是经过深思熟虑、从宝宝安全和康复效果考虑后作出的慎重决定。第五步：远期随访我们团队在儿童早发门诊设立了专门的随访门诊，为脐膨出宝宝出院后提供长期和持续的营养、生长发育方面一系列的咨询和指导。预约“胎儿多学科会诊”只需8步！！！地址：广州市天河区金穗路9号门诊二楼诊会诊中心或住院部5楼新生儿外科监护室（SNICU）。交通路线：广州地铁1号线体育西站G出口或地铁3号线、5号线A2出口。2021年08月14日2389
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