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张徽声主任医师 黄山市人民医院 肿瘤科 胃癌是最常见的消化系统恶性肿瘤之一，2018年全球癌症数据显示，胃癌发病率居全球第5位，死亡率为第3位[1]。2018年中国癌症最新数据报告显示胃癌在中国发病率占第2位，死亡率为第3位[2]，严重威胁人民的健康与生命。目前胃癌的治疗主要包括手术、化疗、放疗及分子靶向治疗等，药物治疗是晚期胃癌的主要治疗手段，但化疗药物的疗效似乎已达到平台期，传统分子靶向治疗进展相对缓慢，晚期胃癌患者从目前的化疗联合靶向治疗中仍获益有限。肿瘤免疫治疗是一种新兴的治疗方法，是当前的研究热点，人们也寄希望于免疫治疗能进一步提高胃癌的疗效，本文对胃癌免疫治疗临床进展综述如下。01过继细胞治疗是指将肿瘤治疗相关性T淋巴细胞回输到肿瘤患者体内达到抗肿瘤目的。目前研究较多的主要包括以下免疫细胞：肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor Infiltrating Lymphocyte，TILs）、细胞因子诱导的杀伤细胞（CytokineInduced Killer cells，CIK）及嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，CAR-T)等。TILsTILs是从患者肿瘤中分离出淋巴细胞，回输到患者体内。目前关于胃癌TILs治疗的研究不多。Kono等[3]一项研究使用肿瘤相关性淋巴细胞联合或不联合化疗治疗44例晚期胃癌患者，结果显示与单纯化疗相比，肿瘤相关淋巴细胞联合化疗治疗晚期胃癌患者可以使中位生存期从8.3个月延长至11.5个月。但TILs获取困难，扩增耗时长，个体化难以大量生产等原因在临床上暂时未获得广泛应用。CIKCIK是多种细胞因子共同诱导培养的细胞，包括CD3+ CD8+ CD56的细胞到高度分化的CD56阳性的NK、T细胞。这些细胞无论是有无抗体，还是MHC，都能够识别肿瘤细胞，因此，他们可以识别缺失MHC的肿瘤细胞。一项回顾性研究显示，对于进行胃癌根治术后的患者，辅助化疗联合CIK与单纯化疗相比，可使生存率、无进展生存期得到提高[4]，但这类细胞缺乏抗原特异性，不能特异杀伤肿瘤细胞。CAR-T伴随者基因工程的发展，使用新技术将抗肿瘤抗原受体导入T细胞中。病毒载体可以表达肿瘤特异性的抗原，从而可使T细胞特异性地杀伤肿瘤细胞，这就是CAR-T疗法。CAR-T疗法在血液系统恶性肿瘤中有突破性进展，然而对于实体瘤治疗效果不佳，在胃癌中刚刚开展多项临床研究，治疗靶点包括上皮细胞粘附分子（Epithelial cell adhesion molecule， EpCAM）、MUC1、HER-2、癌胚抗原(carcino-embryonicantigen，CEA)这几类肿瘤相关抗原，目前均处于临床研究招募阶段，效果需要进一步的数据证实。02肿瘤疫苗肿瘤疫苗是将肿瘤抗原以多种形式导入患者体内，以克服肿瘤引起的免疫抑制，主要是激活针对肿瘤抗原的细胞毒性T淋巴细胞（Cytotoxic T Lymphocte，CTL）杀伤肿瘤。肿瘤疫苗目前在胃癌中仅处于临床研究的阶段，这些肿瘤相关抗原包括：黑色素瘤相关抗原MAGE-A3、HER2、VEGFR、白喉类毒素（G17DT）等。有一项关于MAGE-A3/DC治疗晚期胃癌的临床研究， 3例患者出现了一定程度的肿瘤缩小[5]。Kono等人发现经过HER2/DC疫苗治疗后，HER2阳性的不可切除局部进展期和复发转移胃癌患者可获得一定的疾病控制[6]。还有研究表明，VEGFR多肽疫苗联合化疗治疗晚期胃癌患者，55%患者达部分缓解，联合治疗的耐受性较好[7]。一项多中心Ⅱ期临床研究应用G17DT 疫苗联合化疗治疗初治的晚期胃癌患者，结果显示，与未发生免疫应答的患者比较，成功接种并发生免疫应答的患者的疾病进展时间和中位生存时间均有所延长[8]。上述提示肿瘤疫苗联合标准化疗也许是治疗晚期肿瘤的一种较有前途的策略。但目前由于胃癌疫苗治疗的客观反应率较低，还需要进一步的研究明确如何筛选抗原，如何筛选人群，还有较长的路要走。03免疫检查点抑制机体免疫系统可以识别并清除肿瘤微环境中的肿瘤细胞。而肿瘤细胞可以通过不同途径使机体免疫系统受到抑制，从而使得肿瘤细胞获得免疫逃逸。肿瘤免疫治疗是通过重新启动机体免疫系统，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的治疗方法。目前程序性细胞死亡-1（PD-1）/程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）是肿瘤相关免疫抑制最重要的免疫检查点分子。PD-1是一种表达于T细胞和其它免疫细胞表面的共抑制受体。PD-L1是PD-1的配体之一，PD-L1与PD-1结合可以下调T细胞免疫应答，它们在抑制效应T细胞功能中起重要作用。许多临床研究表明，抗PD-1和PD-L1抗体治疗对很多晚期恶性肿瘤具有可靠的疗效。此外，这种治疗也可能直接作用于巨噬细胞起作用，对于治疗恶性肿瘤具有实质性意义。CTLA-4是表达于活化T细胞和调节性T细胞（Treg）表面的共抑制分子。T细胞表面的CTLA-4受体与抗原提呈细胞表面的B7家族配体相互作用抑制T细胞刺激信号传导。因此，应用抗CTLA-4抗体抑制这种相互作用可以引起T细胞再激活和增殖以及肿瘤微环境中免疫抑制性Treg数量减少。目前国内外批准的靶向PD-1/PD-L1通路的免疫检查点抑制剂有6种，分别为PD-1单抗Nivolumab、Pembrolizumab和cemiplimab，PD-L1单抗atezolizumab、avelumab和durvalumab。但获批晚期胃癌适应证的有Nivolumab和Pembrolizumab。04这是一个动态的数字标题PD1单抗1）Pembrolizumab在胃癌中的研究主要包括以下三项一线后研究：Keynote012是一项Ib期临床研究，结果表明，经筛选的PD-L1阳性晚期胃癌或胃食管结合部癌，标准化疗失败后接受抗PD-1治疗，有效率可达到22.2%，13. 9%患者疾病稳定，中位PFS为1.9个月，中位OS为11.4个月，6个月的PFS率为24%，6个月的OS率为69%，3～4 级治疗相关的不良反应发生率为13%。提示Pembrolizumab治疗PD-L1阳性的晚期胃癌安全有效[9]。二线后研究：Keynote059这项II期研究评估至少二线以上治疗失败的晚期胃癌患者应用Pembrolizumab治疗效果，结果显示，Pembrolizumab疗效较好，且作用持久[10]。基于该项临床研究，NCCN指南将Pembrolizumab列为三线治疗PD-L1阳性晚期胃腺癌的药物。二线研究：2018年ASCO大会报告的Keynote061研究是一项多国家、随机、开放的III期临床研究，用于评估Pembrolizumab对比紫杉醇用于二线治疗进展期或转移性胃癌的疗效，结果显示相比于紫杉醇单药，Pembrolizumab作为二线方案并不显著提高患者的生存，但是安全性更好[11]。在CPS评分≥10分的患者中，Pembrolizumab对比紫杉醇显示出更好的生存优势。2）Nivolumab在胃癌中的研究主要包括以下两项二线后研究：2017年发表于Lancet上的Ⅲ期研究ATTRACTION-2[12]显示Nivolumab用于二线后治疗的晚期胃癌较安慰剂在客观缓解率（11% vs. 0%）、1年OS率（26.2% vs. 10.9%）和中位OS（5.3个月 vs. 4.1个月，HR=0.63，95% CI:0.51~0.78，P<0.0001）方面都有显著改善，且OS获益不受PD-L1表达状态的影响。在2018年的ESMO会议上，研究者报告了ATTRACTION-2研究的2年随访更新结果[13]。Nivolumab较安慰剂治疗组的OS优势继续保持，安全性也较好。一线研究：基于ATTRACTION-2研究结果，Nivolumab在一些国家被批准用于晚期胃/胃食管交界处癌三线及以上治疗，为进一步提高一线治疗疗效，有必要探索纳武单抗联合化疗的疗效。2019年发表在Annalsof Oncology杂志上的 ATTRACTION-4研究[14]的第一部分（II期研究）评估了Nivolumab联合SOX/CapeOX一线治疗不可切除的、局部进展期或复发的HER-2阴性的胃/胃食管交界处癌的安全性及有效性。客观缓解率（ORR）在纳武单抗+SOX组和纳武单抗+CapeOX组分别为57.1%（95%CI:34.0~78.2）和76.5%（95%CI: 50.1~93.2）。OS两组均未达到。PFS在纳武单抗+SOX组和纳武单抗+CapeOX组分别为9.7个月（5.8~未达到）和10.6个月（5.6~12.5）。纳武单抗联合SOX/CapeOX治疗晚期或复发性HER-2阴性胃/胃食管交界处癌耐受性好，并显示出令人鼓舞的疗效。目前ATTRACTION-4已经着手进行第2阶段（III期研究）来进一步探索纳武单抗+SOX/CapeOX对比安慰剂+SOX/CapeOX的疗效。PD-L1单抗三线治疗：Avelumab的临床研究为JAVELIN研究[15](NCT01772004)中，该研究未能达到主要研究终点，单独使用Avelumab三线治疗胃癌相比化疗药物不能显著改善患者总生存。目前PD-L1单抗在胃癌中的证据还属空白。CTLA4单抗Ipilimumab 和 tremelimumab为抗CTLA-4 的全人源化IgG2抗体。一线治疗：有研究表明[16] ipilimumab 单药在胃癌一线治疗中相比安慰剂并未改善PFS和OS，因此单药治疗的疗效尚不明确。一项Ⅱ期临床研究评估了tremelimumab对晚期一线铂类治疗后胃癌及胃食管结合部腺癌患者的疗效，结果显示整体疗效不佳，但对于疗效达到部分缓解的患者，tremelimumab显示出了持久的抗肿瘤效应[17]。PD-1和CTLA4单抗联合使用临床前数据显示PD1和CTLA4受体双重阻断可增加抗肿瘤活性，联合使用相比任意药物单独使用，可使混合淋巴细胞反应的IFN-γ增加，同时也可增加表达CD4/CD8肿瘤浸润T效应细胞的细胞浸润和减少肿瘤内T调节细胞[18]。PD1和CTLA4受体双重阻断在胃癌临床研究中进行了积极的探索。CheckMate-032研究[19]在至少一线化疗进展的晚期胃或胃食管结合部癌的西方人群中，探索了nivolumab单用或与ipilimumab联用的疗效。该研究共入组160例患者（79%患者二线及以上治疗耐药），分为3组：N3（nivolumab 3mg/Kg Q2W）、N1+I3（nivolumab 1mg/Kg + ipilimumab 3mg/Kg Q3W）和N3+I1（nivolumab 3mg/Kg + ipilimumab 1mg/Kg Q3W）。研究的主要终点为ORR，次要终点包括OS、PFS等。结果显示，N3、N1+I3和N3+I1三组的ORR分别为12%、24%和8%，DCR分别为32%、41%和37%，中位PFS分别为1.4月、1.4月和1.6月，中位OS分别为6.2月、6.9月和4.8月。安全性方面，三组3~4级治疗相关的不良反应的发生率分别为17%、47%和27%。联合ipilimumab治疗明显地提高了毒副反应的发生率。三组主要的3~4级治疗相关不良反应均为腹泻和肝酶升高。虽然N1+I3组ORR最高，其副反应也不容忽视，而N3组副反应最低，且OS与N1+I3组接近。Ipilimumab与nivolumab联用显示了较高的有效率，具有进一步探索的价值。目前已有多项抗PD-1/PD-L1与抗CTLA-4联用的相关临床研究正在开展。免疫检查点抑制剂治疗在胃癌中的局限性首先，获益人群尚不明确，目前比较明确的只有dMMR/MSI-H作为抗PD-1单抗治疗有效的标记物，FDA批准Pembrolizumab作为二线或二线后用于dMMR/MSI-H晚期胃腺癌的治疗方案。有研究提示[20-24]PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷、EBV阳性、POLE基因突变等可能是免疫检查点抑制剂治疗的潜在疗效预测标志物，但尚未证明具有足够的特异性和有效性，仍存在争议。其次，由于较低的有效率，从抗PD-1/PD-L1单药免疫靶向中获益的胃癌患者有限，联合治疗可能是提高疗效的有效途径，但采取什么样的联合治疗模式最优仍是摆在我们面前的难题。另外，我们对免疫检查点抑制剂的毒副反应认识仍不够充分，尤其联合免疫治疗相关毒性明显增加，如何正确处理免疫治疗毒性反应也是急需探索和解决的问题。05其他免疫治疗药物我们也看到近年一些在研的新型免疫治疗药物在胃癌的治疗上取得了很好的疗效，例如ICOS激动剂JTX-2011，ICONIC 1/2期临床研究中8例胃癌患者有2例获得了明显的肿瘤退缩，疾病控制分别大于8.5个月及11个月，并且在治疗过程中都出现了明显的外周血免疫细胞亚群的变化，未来也期待ICOS激动剂在胃癌领域有进一步的突破。06展望胃癌是异质性很强的肿瘤，有效治疗手段少，预后差。目前胃癌免疫治疗是胃癌的热点，并取得了一定的成绩，上述临床研究结果给我们很大的鼓舞，给晚期胃癌患者带来了希望，但是目前胃癌免疫治疗还有很多问题需要解决：目标人群如何选择，如何寻找有效的筛选标记物，免疫治疗是选择单药还是双药，或是和其他治疗联合，若联合用药，如何合理布局，治疗时机如何选择，治疗时限等，这些问题都需要进一步的积极探索以寻求答案，从而进一步推动胃癌免疫治疗的进展、提高疗效，为众多胃癌患者提供更加优化的综合治疗方案，使患者得到更大的生存获益。2019年09月22日
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曹文兰主任医师 中国中医科学院西苑医院 肿瘤科 胃及胃食管结合部癌是消化道肿瘤中常见的恶性肿瘤，根据全球癌症统计，其发病率及死亡率均位于恶性肿瘤前五位，每年新增的患者中有超过一半以上来自于我国。由于我国消化道疾病患者的内镜检查率较低以及总体人群的体检意识较差，大多数患者确诊时已至中晚期。虽然通过传统的手术、放疗、化疗及靶向治疗手段的综合治疗，近年来死亡率和发病率均下降，5年生存率只有5%~15%，仍是临床上面临的最严峻的挑战之一。目前胃及胃食管结合部癌免疫治疗的大量临床试验正在进行，有一些已经开展到了Ⅲ期，并且取得了初步的成功，为患者改善预后和生命质量带来了新的希望，其主要免疫治疗方法有调节T细胞功能、增强机体的免疫功能、治疗性疫苗、抗肿瘤单克隆抗体和过继细胞治疗。现将其免疫治疗方法及最新临床进展进行综述。01主动免疫——作用于免疫系统本身1.1调节T细胞功能T细胞是杀伤肿瘤细胞的主要效应细胞之一，肿瘤细胞表达和释放的肿瘤抗原经树突状细胞处理和呈递，然后激活T细胞，形成初始T细胞，但初始T细胞并不能直接杀伤肿瘤细胞，需要经过活化增殖和分化的过程，形成效应T细胞，随后进入效应阶段，识别并杀伤肿瘤细胞，因此在该途径中对T细胞的调节在免疫治疗中起着重要作用。针对于T细胞的调节，免疫检查点抑制剂的发现成为主要的研究热点，主要代表有CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4）抑制剂、PD-1（细胞程序性死亡受体-1）抑制剂及其配体PD-L1抑制剂。CTLA-4是存在于T细胞上的CD-28同源物，其抑制剂作用于T细胞的活化阶段，与B7-1或B7-2结合，下调T细胞调节途径，代表物ipilimumab和tremelimumab被广泛用于多种人类恶性实体肿瘤。ipilimumab是一种IgG1单克隆抗体，已经被FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤。但对于胃及胃食管结合部癌，一些临床试验结果似乎并不可观。一项二期试验，筛选了143例不可切除局部晚期/转移性胃癌或胃食管结合部癌患者，随机分为2组，每组57例患者（ipilimumab monotherapy vs BSC），研究结果显示irPFS（免疫相关无进展生存期）分别是2.92个月和4.90个月，没有改善，3级及以上治疗相关不良事件分别是23%和9%，其中腹泻和全身乏力最常见且都是可控的。ipilimumab治疗相比BSC没有提高irPFS，而且在目前的临床试验研究中，同属CTLA-4抑制剂的tremelimumab在实体瘤中的疗效更差于ipilimumab，相关文献报道这可能与抑制剂具体的分子结构不同相关。PD-1、PD-L1是分别存在于淋巴细胞表面和组织细胞表面的免疫检查点，在正常情况下，组织细胞表面的PD-L1与淋巴细胞表面的PD-1结合后，可抑制淋巴细胞功能，诱导活化的淋巴细胞凋亡，从而在自身免疫耐受及防止自身免疫性疾病中发挥重要作用。肿瘤发生后，肿瘤细胞表面的PD-L1与淋巴细胞表面的PD-1分子结合，抑制淋巴细胞的功能及细胞因子的释放，并诱导淋巴细胞凋亡，从而抵抗淋巴细胞的杀伤作用，最终导致肿瘤发生免疫逃逸。因此PD-1、PD-L1的抑制剂，作用于T细胞的效应阶段，通过阻断T淋巴细胞表面的PD-1蛋白与肿瘤细胞表面的PD-L1蛋白的结合，从而激发免疫系统清除肿瘤细胞的潜力，对肿瘤细胞发起攻击。目前已经开发出作用于该阶段并且在欧美国家上市的抑制剂有nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab、avelumab和durvalumab，批准用于治疗转移性黑色素瘤、肾细胞癌、头颈鳞状细胞癌、霍奇金淋巴瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌和尿路上皮癌。相对于CTLA-4抑制剂，PD-1、PD-L1抑制剂在胃及胃食管结合部癌的试验中整体疗效更好，且副作用更小，很有可能成为未来癌症治疗的中坚力量。近期一项nivolumab与安慰剂对照的随机、双盲三期试验（ATTRACTION-2），受试者是对至少两种既往化疗方案不敏感或不耐受的晚期胃或胃食管交界部癌的患者，共招募了493例受试者，按2：1随机分成2组［nivolumab组(330例)和安慰剂组(163例)，3mg/kg，每两周一次），结果显示较安慰剂组在客观缓解率（11%vs 0%）、12个月OS率（26.2%vs 10.9%）和中位OS（5.26个月vs 4.14个月，HR=0.63，95%CI：0.51~0.78，P<0.001）都有显著改善，且3级及以上与治疗相关不良反应分别是34/330(10%)和7/163（4%），疗效明显优于安慰剂组，另外，在这493例患者中，对192例患者确定了PD-L1的表达状态，研究发现OS获益不受PD-L1表达状态的影响。更令人欣慰的是关于ATTRACTION-2研究的2年随访的更新结果，nivolumab较安慰剂治疗组的OS优势继续保持，2年OS率达安慰剂组的3倍多，分别是10.6%和3.2%，进一步的亚组分析发现完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者仅出现在nivolumab组中，且经过2年的随访，nivolumab组中出现了3例CR患者，其中2例患者经肿瘤检测为微卫星稳定（MSS）患者。继ATTRACTION-2研究后，一些国家将nivolumab作为三线或晚期一线的晚期胃及胃食管结合部癌治疗方案，为了进一步探索nivolumab在晚期胃及胃食管结合部癌一线治疗中的疗效，ATTRACTION-4进行了nivolumab联合化疗的研究，该研究分为两个部分，第一部分旨在探讨nivolumab联合化疗的安全性和有效性，已经结束，而第二部分是一项双盲研究，将nivolumab联合化疗与安慰剂联合化疗在OS和PFS方面进行比较，目前正在进行中。在第一部分的研究中，40例患者按1：1随机分配到nivolumab联合SOX（S-1加奥沙利铂）组和nivolumab联合CapeOX（卡培他滨加奥沙利铂）组，结果显示两组的客观缓解率（ORR）分别是57.1%和76.5%，中位OS均未达到，中位PFS（无进展生存期）分别为9.7个月和10.6个月，3级以上的不良反应主要是中性粒细胞减少、贫血和周围神经病变，均可控且未发生相关治疗死亡，表现出了良好的耐受性和疗效。一项关于pembrolizumab的Ⅱ期KEYNOTE-059研究，入组259例经过2线及2线以上治疗的晚期胃及胃食管结合部癌患者，结果表现出了与nivolumab类似的中位OS（5.5个月），客观缓解率达（ORR）11.6%，且在该试验中，PD-L1阳性与PD-L1阴性患者的客观缓解率（ORR）分别是15.5%和6.4%，基于此，美国FDA批准该药用于PD-L1阳性晚期胃或胃食管结合部癌的二线及后线治疗。另一项关于pembrolizumab单用或联合化疗作为一线治疗晚期胃癌或胃食管结合部癌的KEYNOTE-059研究中，单药组和联合化疗组分别入组31例和25例患者，所有均为未接受过治疗的复发或转移性胃及胃食管结合部癌的患者，且在单药组中所有患者均为PD-L1阳性患者，结果显示ORR分别是25.8%和60%，中位PFS分别为3.3个月和6.6个月，中位OS分别为20.7个月和13.8个月，单药组较联合化疗组的治疗相关不良反应发生率少，该研究表现出了pembrolizumab在晚期胃及胃食管结合部癌中作为一线治疗方案，无论是单药还是联合化疗都具有良好的耐受性和疗效，但是该研究入组患者数较少，需扩大样本量进一步探索，期待它后续研究的结果。2014年和2016年分别进行的durvalumab和avelumab试验研究，用于至少接受一种化疗方案治疗后的胃及胃食管结合部癌的患者，结果显示ORR在10%~20%范围内，但是近期一项单药avelumab对比化疗作为三线治疗胃及胃食管结合部癌的试验，显示并没有提高OS及PFS，但是它显示出了比化疗更可控的安全性。对于在不同的PD-1/PD-L1抑制剂的临床试验中表现出不同的反应率，一项以pembrolizumab作为治疗药物的2期试验进行了探索，该试验共入组41例不同种类的转移性癌患者，每个患者的MMR（错配修复）基因状态已知，结果显示dMMR(错配修复缺陷型)的患者比pMMR（错配修复完整型）的患者对PD-1抑制剂产生了更好的应答，目前可知与dMMR的患者体细胞突变率高有关，即肿瘤突变负荷（TMB）高，这种高突变负荷导致大量新抗原，这些新抗原被宿主免疫系统识别的可能性更高，并且这样会导致更多的淋巴细胞浸润。众所周知，免疫抑制剂并非对所有的患者都有应答，因此针对于上述的试验结果和分析，PD-1、PD-L1、dMMR及TMB中哪一项可以成为疗效更好的标志物需要更多的临床试验来确定。1.2治疗性疫苗肿瘤的疫苗治疗是通过主动调节机体的免疫系统，从而激活和扩增肿瘤特异性T细胞作为效应T细胞的免疫治疗方法。为了诱导肿瘤特异性T细胞，来源于肿瘤相关抗原的肽在体内必须通过专业的抗原呈递细胞如树突状细胞呈递给T细胞，从而激活T细胞，形成初始T细胞，经过增殖活化和分化过程形成效应T细胞，随后作用于肿瘤细胞。这样的途径在体外同样可以进行，通过单采获得单核细胞，并被诱导形成未成熟树突状细胞，然后用肿瘤相关抗原和细胞因子肿瘤坏死因子(TNF)-α、IL-1或IFN-γ衍生的肿瘤裂解物将未成熟的树突状细胞培养成成熟的树突状细胞，最后通过皮内或静脉途径注射给患者，向T细胞呈递抗原，以诱导强有力的抗体液免疫应答。目前主要包括全肿瘤细胞疫苗、肽段疫苗、病毒载体疫苗、DNA及RNA疫苗等。肽段疫苗是目前研究最多的肿瘤疫苗，Masuzawa等人报道应用肽段联合化疗治疗晚期胃癌的一项临床试验，由人血管内皮生长因子（VEGF）受体1和血管内皮生长因子受体2衍生的肽联合化疗（S-1加顺铂），结果显示可诱导晚期胃癌患者产生VEGF特异性细胞毒性淋巴细胞反应，参加试验的22例患者，经过两个周期的治疗后，12例患者(55%)出现部分缓解，10例患者（45%）为疾病稳定，疾病控制率为100%。中位OS为14.2个月，提示癌症疫苗结合标准化疗可能是治疗晚期癌症的有前景的策略。近期由Sundar等人开展的另一项肽段疫苗Ⅰ期临床试验，疫苗（OTS-GC-A24）针对人类白细胞抗原A24(HLA-A24)，筛选了不能手术或转移性胃腺癌以及食管下三分之一癌不能接受标准治疗的24例HLA-A24阳性的患者，试验随机分为三个亚组：3周组（每三周注射1mg OTSGC-A24）、2周组（每两周注射1mg OTSGC-A24）、1周组（每一周注射1mg OTSGC-A24），接种4周后有15例（75%）患者出现CTL（细胞毒性T淋巴细胞）阳性反应，各亚组比例分别是：3周组33%、2周组88%、1周组78%；在12周时，18例患者出现反应（90%），3周组100%，2周组100%，1周组78%，中位无进展生存期为1.7个月，中位总生存期为5.7个月。该试验尽管没有观察到影像学反应，但获得了可观的总体生存率，这与正在研究的其他胃癌免疫治疗药物是一致的，并且确定了二期试验的药物剂量（每两周注射1mg），期待更好的临床试验结果出现。02被动免疫——作用于肿瘤细胞2.1抗肿瘤单克隆抗体治疗单克隆抗体用于抗肿瘤治疗有2种基本的方式，一是单抗的单独应用，二是单抗与其他抗肿瘤活性物质（例如放射性核素、化疗药物和生物毒素等）进行偶联，进行免疫靶向治疗。单克隆抗体的治疗实际上是作为其他抗肿瘤物质的载体，将其特异地携运至肿瘤细胞而发挥抗肿瘤作用。几乎在所有的单抗治疗中，通常都是通过阻断免疫系统的一种重要的胞浆或受体—配体相互作用而实现的。单克隆抗体（mAb）的治疗在胃及胃食管结合部癌中有着成功的治疗方案，自从HER-2作为晚期胃癌的治疗靶点出现以来，现已经对EGFR、HGF、MET、mTOR等的多种单克隆抗体药物进行了研究。一项三期的ToGA研究，随机分成化疗联合trastuzumab组和单纯化疗组，最终分析了584例HER-2阳性的胃及胃食管结合部癌患者的结果，显示中位OS分别是13.8个月和11个月，中位PFS分别是6.7个月和5.5个月；随后的进一步探讨将患者分为两大亚组，即HER-2蛋白高表达的患者组（her2++且FISH阳性或者her2+++）和HER-2蛋白低表达的患者组（her2-且FISH阳性或者her2+且FISH阳性），分析发现在HER-2蛋白高表达的患者组中，接受化疗联合trastuzumab对比单纯化疗治疗的中位OS分别是16.0个月和11.8个月，在此基础上，trastuzumab联合顺铂和氟嘧啶已被批准用于晚期HER-2阳性上消化道肿瘤的一线治疗。Ramu-cirumab是针对VEGFR-2的全人免疫球蛋白G1单克隆抗体，一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅲ期临床试验（REGARD），共入组355例经过一线治疗后进展的胃及胃食管结合癌的患者，随机按2：1分为Ramucirumab治疗组（238例）和安慰剂组（117例），结果显示中位OS和PFS分别是5.2个月和2.1个月vs 3.8个月和1.3个月，明显获益。另外有研究表明HER-2阳性的晚期胃及胃食管结合部癌（先前都接受过trastuzumab的治疗）患者在二线环境中接受基于ramucirumab的治疗时，似乎反应良好且持续时间较长，表明两条信号通路之间的潜在相互作用是一致的，但是需要更可靠的数据来验证。Claudin 18.2是一种紧密连接蛋白，在胃癌和食管胃结合部腺癌等多种肿瘤中均有表达。IMAB362是第1个靶向claudin 18.2的单抗，可诱导抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用。2016年ASCO年会上报告的Ⅱ期临床研究（FAST研究）中，入组352例claudin 18.2阳性胃癌、食管癌和食管胃结合部腺癌，随机给予化疗联合IMAB362治疗，结果显示与单纯化疗相比较，IMAB362将中位疾病进展时间从4.8个月延长至7.9个月，中位总生存期从8.4个月延长到13.2个月。在claudin 18.2高表达的患者中，化疗联合IMAB362的中位总生存期是16.7个月，单纯化疗的中位总生存期是9个月，与单纯化疗相比较，IMAB362组的严重不良反应率并未增加，期待它的三期研究会产生更好的结果。2.2过继性细胞治疗过继性细胞治疗是指将体内具有抗肿瘤性能的细胞提取在体外进行培养、扩增或改造，之后再将细胞回输进入人体的细胞治疗方法。目前过继免疫治疗主要应用有自然杀伤细胞、细胞因子诱导的杀伤细胞、肿瘤浸润淋巴细胞、细胞毒T淋巴细胞等。现已被成功应用于治疗难治性转移性黑色素瘤患者，并在非小细胞肺癌、肾癌、卵巢癌等实体瘤中实现20%~72%的客观缓解率。工程化表达嵌合抗原受体（CAR）的T细胞（CAR-T）过继转移治疗成为当下的研究热点，到目前为止，在血液病的治疗中FDA已经批准了两款针对CD19的CAR-T疗法，在实体瘤中的研究也在陆续开展。目前针对胃癌患者的CAR-T细胞治疗的临床试验是针对HER-2、CEA、Mucin-1和上皮细胞粘附分子(EpCAM)，它们在各种癌症，包括胃癌中广泛和高度表达，并且很少在正常组织表面表达，这些性质使他们成为CRA-T治疗的理想靶点，并且之前的几项临床研究果表明其对表达该靶点的胃癌细胞具有显著的抗肿瘤活性。一项新型研究叶酸受体1(FOLR1)靶向嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗胃癌有良好的效果，该研究发现FOLR1-CART细胞对FOLR1阳性的胃癌细胞具有特异性识别和有效的抗癌活性，且FOLR1在正常人体组织中呈低水平的表达，具有良好的安全性。胃及胃食管结合部癌的免疫治疗仍在积极的探索当中，但是现有的临床研究结果给我们提供了继续前进的强大动力。目前许多试验表明单一的免疫治疗还是逊色于以免疫治疗为基础联合其他治疗的效果。例如化疗联合免疫治疗，化疗药物可以降低免疫抑制细胞的表达从而间接增强活化T细胞的功能，可以直接增强活化T细胞和NK细胞的活性，还可以增加免疫源性，与放疗联合时，放疗产生的远隔效应以及将“冷”肿瘤变成“热”肿瘤的机制均可增强其免疫治疗效果。免疫抑制剂之间的相互联合，例如相关试验表明PD-1与CTLA-4抑制剂的联合，分别作用于T细胞的不同阶段，产生的协同效应远胜于其单一疗法。因此，以免疫治疗为基础的联合治疗是未来肿瘤治疗的主要方向，但是还面临着更多的挑战，如对肿瘤异质性、精准的疗效预测靶点、免疫治疗耐受等影响免疫治疗疗效的问题需要进一步的研究。作者：苏国栋，韩宇，白玉贤单位：哈尔滨医科大学附属肿瘤医院2019年09月16日2625
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曹文兰主任医师 中国中医科学院西苑医院 肿瘤科 胃癌是目前世界上最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和病死率在中国位居第2位，世界范围内其发病率排名第5位、病死率排第2位。目前对于胃癌的治疗方式主要以手术结合系统性化疗为主，早期胃癌通常预后较好，但对于局部进展期不可切除性和转移性胃癌其预后较差，对于此类患者，通常认为无法治愈，其治疗目的以缓解症状和尽可能延长生存期为主，目前的治疗方案主要是以全身综合性系统性化疗。近年来，一些分子靶向药物联合化疗药物的方案逐渐得到承认，如靶向人类表皮生长因子-2（HER-2）药物trastuzumab（Herceptin）、抗血管生成药物lapatinib治疗等，但由于胃癌的高异质性，可用靶点少，目前这些药物的临床应用受到了很大的限制。随着对于程序性死亡受体-1（PD-1）及其配体（PD-L1）研究的不断进步及深入，免疫治疗再次成为了肿瘤综合治疗中的前沿话题。早在19世纪末，Coley（1991年再版）就报道了在将灭活细菌注射进肉瘤后，可致肿瘤缩小，肿瘤的免疫治疗这一概念从此刻被首次提出。随着技术水平的不断进步，人们对于免疫系统与肿瘤发生、发展之间关系的理解逐渐加深，初步认识了免疫系统在遏制肿瘤进展过程中起到的关键作用及肿瘤本身演化逃避免疫监视的机制[10]。迄今为止，对于肿瘤的免疫治疗主要包括免疫检查点阻断、肿瘤疫苗和过继性免疫治疗，这些免疫治疗方法在多种肿瘤中得到了应用，并取得了一定的疗效，在胃癌的治疗中也有了部分报道。笔者现就免疫治疗在胃癌中的应用作如下综述。01免疫检查点阻断治疗免疫检查点阻断治疗是目前较前沿的肿瘤免疫疗法之一，其利用可以特异性结合在肿瘤细胞或者免疫细胞表面免疫检查点的抗体，阻断其作用，起到刺激免疫细胞、识别肿瘤细胞并发挥肿瘤杀伤的作用。目前研究较多的主要是针对PD-1和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）的抗体。自从2014年7月第一款PD-1抑制剂在日本上市后，截至目前，已有5种PD-1/PD-L1在欧美上市，2018年6月15日中国食品药品监督管理局（CFDA）批准了PD-1抑制剂opdivo在中国上市，其主要治疗适应证是经过系统治疗无效的非小细胞肺癌（不包括敏感基因突变患者）。免疫检查点阻断治疗在胃癌治疗中有多项临床研究在进行，其中pembrolizumab是一种抗PD-1单克隆抗体，此前已获准用于黑色素瘤治疗。目前有一系列研究证实pembrolizumab对PD-L1表达阳性的进展期食管胃癌有效。如Ⅰb期KEYNOTE-012试验评估pembrolizumab对实体瘤患者的疗效，其中胃癌队列纳入了39例PD-L1阳性的复发或转移性胃癌或胃食管腺癌患者，36例患者疗效可评估，可评估疗效患者中有8例（22%）患者客观缓解（无完全缓解），有5例患者发生了6次3～4级治疗相关不良事件。KEYNOTE-059试验是pembrolizumab用于治疗晚期胃癌的系列Ⅱ期临床研究，纳入了3个队列，队列1是纳入了259例pembrolizumab用于二线化疗以上失败的晚期胃癌患者，队列2是纳入了25例pembrolizumab联合一线化疗方案用于未接受过化疗的晚期胃癌患者，队列3纳入了31例未接受过化疗的PD-L1阳性晚期胃癌患者采用pembrolizumab单药治疗，队列1客观缓解率为11.6%、完全缓解率为2.3%，在PD-L1阳性患者中客观缓解率为15.5%、部分缓解率为13.5%、完全缓解率为2%，而PD-L1阴性患者客观缓解率仅为6.4%，完全缓解率2.8%；队列2中，PD-L1阳性患者客观缓解率为69%、总体客观缓解率为60%；队列3中客观缓解率为26%、中位无进展生存期为3.3个月，中位总生存期为20.7个月。基于此结果，FDA加速批准了晚期胃癌作为pembrolizumab治疗的适应证之一。2018年6月在Lancet上发表了pembrolizumab的Ⅲ期临床研究KEYNOTE-061[13]结果，该研究纳入了592例在铂类+氟尿嘧啶类联合化疗期间疾病进展的进展期胃癌或食管胃结合部腺癌，研究将患者随机分组至pembrolizumab单药治疗组或单用紫杉醇组，在分析395例PD-L 1综合阳性评分≥1分患者时，pembrolizumab组的总生存期并未显著延长，中位生存期pembrolizumab组9.1个月、紫杉醇组8.3个月［HR=0.82，95%CI（0.66，1.03）］，2组的客观缓解率也相近（16%比14%），但在不良反应方面，3～5级不良事件发生率pembrolizumab组要低于紫杉醇组（14%比35%）。在KEYNOTE-061的研究结果中PD-L1阳性并不能有效提示患者能从pembrolizumab单药治疗中获益。基于ATTRACTION-2试验的阳性结果，抗PD-1单抗nivolumab成为了首个在亚洲获得晚期胃癌治疗适应证批准的免疫检查点抑制剂。ATTRACTION-2试验[14]是在日本进行的一项Ⅲ期临床试验，纳入了493例至少2种标准化疗方案失败的进展期胃癌和食管胃结合部癌患者，纳入患者被随机分为nivolumab单药组和安慰剂组，研究终点为疾病进展或出现无法接受的毒性，nivolumab组的客观缓解率为11%，中位总生存期nivolumab组优于安慰剂组［5.3个月比4.1个月，HR=0.63，95%CI（0.51，0.78）］。但是需要注意的是，ATTRACTION-2试验纳入的患者没有经过PD-L1表达的筛选，其纳入人群也全是亚洲人。近期在转移性结直肠癌的抗PD-1治疗中发现，存在错配修复缺陷（dMMR）的患者对于PD-1的治疗较错配修复完整（pMMR）的患者更能从中获益，部分患者能达到持久缓解。在转移性结直肠癌中，存在dMMR的肿瘤可能比其他肿瘤含有更多的突变，这类突变产生的新抗原有被识别为“非自身抗原”（肿瘤抗原）的可能性。基于这种假说，Le等进行了一项纳入86例患者的研究，包括了胃癌在内的12种dMMR肿瘤，结果提示，客观缓解率为53%，完全缓解率为21%，证实了dMMR状态是提示抗PD-1治疗有效的生物标志物。但有报道[17-20]提示，胃癌仅有8%～16%的患者为dMMR状态。除此之外，Panda等[21]报道EB病毒（EBV）阳性的胃癌患者在多线治疗失败后接受了PD-L1抗体的治疗，在24个疗程后其肿瘤大部分缓解，对其肿瘤组织标本分析发现，其为微卫星不稳定阴性，EBV阳性，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）较多，此结果提示，EBV阳性也有可能是PD-1抗体治疗有效的生物标志物之一，相关的临床研究也正在开展（NCT03257163、NCT02589496、NCT02951091）。除了抗PD-1治疗外，以CTLA-4为治疗靶点的免疫检查点阻断治疗也有报道，CTLA-4是细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白，能够负向调节效应T细胞应答。抗CTLA-4治疗可以阻断CTLA-4与其配体之间的相互作用，从而促进T细胞活化，浸润肿瘤细胞，起到杀伤肿瘤细胞的作用。但遗憾的是，在一项Ⅱ期临床试验中晚期胃癌患者并未从CTLA-4单抗ipilimumab的治疗中获益，该研究纳入了114例患者，随机分为ipilimumab组和最佳支持治疗组，其2组的中位总生存期分别为12.7和12.1个月，ipilimumab并未显著改善患者总生存期。在CheckMate-032研究中，纳入了160例接受了全身性化疗方案期间疾病进展的胃癌、食管癌以及食管胃结合部癌患者，患者被随机分为3组，分别接受2周1次的nivolumab单药3 mg/kg、3周1次的nivolumab 1mg/kg + ipilimumab 3mg/kg治疗、3周1次的nivolumab 3mg/kg + ipilimumab 1mg/kg治疗，结果发现，nivolumab 1mg/kg + ipilimumab 3mg/kg治疗的结果优于nivolumab单药组和nivolumab 3mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg组（客观缓解率24%比12%比8%）。目前，针对晚期胃癌的免疫检查点抑制治疗仍有多项临床研究正在进行，进一步筛查获益人群和发现新的目标靶点逐渐成为下一步的研究热点。02肿瘤疫苗肿瘤疫苗类型包括树突状细胞（DC）、T细胞、DNA、RNA、病毒载体、蛋白质、多肽等，其目的是通过诱导免疫系统识别并攻击肿瘤细胞。早期的肿瘤疫苗主要是靶向自体抗原，但自体抗原很难诱导免疫系统产生特异性杀伤细胞。新生抗原是一类在肿瘤发生、发展过程中由于其基因突变，经过转录翻译后可产生表达于主要组织相容性复合体（MHC）的特异性抗原肽。新生抗原仅表达于肿瘤细胞，具有肿瘤特异性。基于新生抗原的高度特异性，通过高通量测序技术测序和比较所有肿瘤外显子并从中筛选出能被T细胞识别且诱发免疫反应的新生抗原是新一代个体化肿瘤疫苗制备的基础。目前为止，仅有一种肿瘤疫苗被FDA批准。2010年，provenge获批成为首个治疗无症状或微症状转移性去势抵抗性前列腺癌的肿瘤疫苗产品，其机制是采集患者外周血单核细胞，将前列腺酸性磷酸酶与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子共培养，培养产物即以前列腺酸性磷酸酶为靶向的抗原提呈细胞，将抗原提呈细胞回输至患者体内后便可刺激T细胞，激活免疫反应从而起到靶向杀伤肿瘤细胞的作用。随着高通量测序技术的应用，来自美国和德国的团队于2017年分别报道了肿瘤个体化疫苗在黑色素瘤治疗中的应用，在两个试验中均没有意外的毒性作用发生，其中一项研究报道了接受治疗的6例患者中有4例在25个月随访期内没有复发，2例患者复发后接受了抗PD-1治疗，在治疗后肿瘤完全缓解；另一项研究报道中13例患者接受了治疗，8例患者在23个月随访期内没有复发，2例患者出现复发但接受治疗后肿瘤明显缩小，1例患者复发后再接受了抗PD-1治疗后肿瘤完全缓解，2例患者死亡。该结果提示，基于患者个体特异性的新生抗原肿瘤疫苗治疗安全、有效，同时可以联合免疫检查点抑制剂治疗。近期已有关于神经胶质瘤、肾癌、胰腺癌、三阴性乳腺癌等临床研究开展。针对胃癌的肿瘤疫苗治疗在早期已有报道，采用HER2/DC疫苗对9例晚期胃癌患者的治疗后，1例患者临床症状缓解，另有1例患者出现了3个月稳定期；另一项采用MAGE-A3/DC治疗晚期胃癌的试验中，4例患者检测到了抗原特异性T细胞，其中3例患者疾病有一定程度的缓解。在胃癌中由于肿瘤细胞异质性高，而早期的靶向自体抗原的肿瘤疫苗疗效不稳定，基于高通量测序的新生抗原识别和筛选程序复杂，疫苗制备的时间周期长，如何个体化筛选抗原，选择能有效刺激激活肿瘤细胞的抗原等问题仍需要克服。就目前的研究结果来看，新一代靶向新生抗原的个体化肿瘤疫苗具有巨大的应用潜力，但其进一步治疗方案以及联合免疫检查点抑制剂治疗仍需进一步探索。03过继性免疫治疗过继性免疫治疗是通过体外分选、培养并筛选出具有特异性识别和杀伤肿瘤细胞能力的免疫细胞，并将其回输至患者体内起到治疗作用的一种疗法，其依照过继性免疫活性细胞的种类不同、针对的目标靶点、免疫调节激活途径以及产生杀伤作用的效应细胞的不同又可分为多种类型。最早出现的一类过继性细胞免疫治疗是淋巴因子激活杀伤细胞和DC诱导的杀伤细胞，这两类细胞对于肿瘤的特异性识别和杀伤能力较差，目前已经逐渐被淘汰，鲜有报道。另一类细胞是通过从接受手术患者的手术标本中分离出的TIL，最早在1988年由Rosenberg等报道，通过体外细胞因子诱导刺激，扩增TIL，并将其回输至患者体内。TIL是一组能特异性识别肿瘤细胞的免疫细胞，但是由于肿瘤微环境、免疫逃逸等机制的存在，原始TIL能起到的肿瘤杀伤作用有限，但也有文献报道TIL在胃癌中的表达情况可以判断其预后。目前TIL治疗胃癌以个案报道为主，临床试验较少；而且TIL的限制主要在于其适用人群较少，并不是所有肿瘤中都能提取TIL，也不是所有的TIL都能在体外扩增；除此之外，扩增和培养TIL需要的时间可能持续数周以上。TIL在胃癌的治疗中仍处在探索阶段，目前TIL对于恶性肿瘤的治疗中仅有一项二期临床试验（NCT03935893）将胃癌纳入作为适应证。另一类过继性免疫细胞治疗是以T细胞受体基因工程改造的T细胞（TCR-T）和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）为代表的基因工程改造的细胞。TCR-T疗法是一种以修饰T细胞为基础的肿瘤过继免疫治疗方法。Lu等在对TIL治疗黑色素瘤的研究中发现了有部分T细胞表面具有肿瘤特异性T细胞受体，通过对T细胞受体进行改造，构建具有能够特异性识别肿瘤细胞的T细胞，通过体外扩增并回输至患者体内进行治疗，可以提高免疫细胞抗肿瘤的效应并降低自身免疫损伤等不良反应。在2014年Tran等报道了1例晚期转移性胆管癌患者接受了这种治疗，通过构建能够特异性识别肿瘤细胞表面抗原ErbB2相互作用蛋白的T细胞并回输给患者，最终患者病情完全缓解；2017年该团队又报道了1例从转移性结直肠癌患者的标本中提取TIL并筛选鉴定出了能够识别特异性抗原KRAS G12D的T细胞，经过体外扩增并回输进行治疗，也出现了肿瘤缓解的现象，但该研究指出，该患者并非所有转移灶都有缓解，有部分病灶与治疗前并没有明显改变，这个结果提示，由于肿瘤的异质性存在，并非所有肿瘤都能表达出同样的特异性抗原，这也是TCR-T治疗的局限性所在。TCR-T临床试验目前多数处于Ⅰ期/Ⅱ期临床试验阶段，其中有NCT03638206和NCT03941626将胃癌作为适应证之一，目前正处于纳入患者阶段，尚无疗效报道。CAR-T疗法目前是最成功的过继性免疫疗法之一。CAR-T治疗是选择针对的细胞表面抗原，T细胞取自患者自身的T细胞于体外改造，使其表达B细胞受体的抗原结合区，使得该区域与CD3 T细胞受体的胞内结构域融合，就可以不依赖MHC也能特异性识别细胞表面抗原，激活T细胞应答。到目前为止，CAR-T技术已经发展到第4代，CAR-T治疗在血液系统类型肿瘤中应用最为成功，目前已有靶向CD19针对B细胞急性淋巴细胞白血病的临床试验取得了巨大的成功，目前已被FDA批准上市。但是与血液系统中的治疗不同，在实体肿瘤中的CAR-T治疗进展缓慢。CAR-T的治疗效果受限于治疗靶点即肿瘤抗原的选择，构建的嵌合抗原受体若不能特异性识别肿瘤细胞将可能导致严重的不良反应，甚至危及生命。目前在美国ClinicalTrail网站注册的针对胃癌的CAR-T临床试验有13项，其中来自中国的临床研究有10项，其余3项来自美国。目前多数仍在招募患者阶段，大规模临床应用研究尚未开展，目前也并未无相关疗效报道。近年来，肿瘤的免疫治疗受到了来自全世界的广泛关注，以抗PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制治疗在晚期胃癌的治疗中已经展现了巨大的治疗潜力，但目前仍有许多亟待解决的问题。首先，免疫治疗应用有效的患者范围较小，目前仅有PD-L1阳性、dMMR或2种以上常规治疗失败的患者可获得批准使用PD-1单抗，而仍有大部分患者尚未被证实能从免疫检查点抑制治疗中获益；其次，免疫检查点抑制剂的疗效筛选指标也尚不明确，KEYNOTE-061的结果显示，PD-L1的表达情况并不能有效预测抗PD-1治疗的成功率，其他如dMMR和EBV阳性也有潜力成为预测指标，但仍需进一步的探索；此外，肿瘤疫苗和过继性细胞治疗目前的临床研究数据较少，在既往针对其他类型肿瘤（如黑色素瘤）的治疗中展现了良好的效果，但目前并无证据证明其在胃癌治疗中的有效性；最后，现有的治疗方案与免疫治疗联合使用的疗效仍需更多的临床试验去探索，其结果值得期待。作者：黄理宾，陈海宁，杨廷翰，于永扬单位：四川大学华西医院胃肠外科2019年09月16日4376
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曹文兰主任医师 中国中医科学院西苑医院 肿瘤科 在全球范围内，每年至少有95万新发胃癌病例，肿瘤相关死因列第3位。我国每年约有67.9万新发病例，肿瘤相关死因列第2位。且胃癌在年轻人中的发病率有所上升。在外科治疗、新辅助治疗以及放疗的基础上，早期胃癌的5年生存率可以达到95%。但早期胃癌症状不典型，有些仅表现为进食哽噎或呃逆，当症状明显恶化时，病变进展到晚期，超过90％的住院患者初诊时已是局部晚期或转移性胃癌。目前化疗仍然是晚期胃癌的最主要治疗手段，但尚没有标准的治疗方案。随着分子生物学研究的不断进展，分子靶向治疗及免疫治疗成为胃癌综合治疗的热点，晚期胃癌的治疗效果也有了一定程度提高，但远不如人们期望的那样乐观。本文简要概述在晚期胃癌治疗中目前主要的治疗手段及其研究进展，为综合、精确的个体化治疗提供参考。01化疗既往研究表明，晚期胃癌不接受任何治疗中位OS只有3~4个月，经过规范化疗可以达到1年，并可以明显改善生活质量。因此，体能状态及器官功能正常的患者应积极进行系统化疗。1.1 联合化疗胃癌对一些细胞毒性药物比较敏感，例如氟尿嘧啶类(5-FU、S-1、卡培他滨)、铂类(顺铂、奥沙利铂)、紫杉醇类(紫杉醇、多西他赛)、蒽环类(表柔比星)、拓扑异构酶抑制剂(伊立替康)。单独应用这些药物进行治疗的反应率均不高。既往研究中单药治疗表现出的最佳有效率为氟尿嘧啶(20%~40%)、紫杉醇类(20%)、伊立替康(20%)。研究表明，在有效性上双药化疗方案要明显优于单药化疗方案。日本的一项Ⅲ期临床试验“SPIRITS”，将患者随机分为S-1联合顺铂组及S-1组，总生存期(OS)为13个月对比11个月(P=0.04)，无进展生存期(PFS)为6个月对比4个月(P＜0.000 1)，亦证实了双药化疗要优于单药化疗。对于PS评分较好的晚期胃癌患者，可以考虑三药联合化疗方案，包括：ECF(表阿霉素、顺铂、5-FU)，DCF(多西他赛、顺铂、5-FU)或其改良方案。由Ajania和Van Cutsem牵头的多中心Ⅲ期临床试验V325研究，比较了DCF与CF(顺铂、5-FU)在晚期胃癌化疗中的疗效，显示DCF方案的OS为9.2个月，优于CF方案的8.6个月(P=0.02)，但是Ⅲ/Ⅳ度不良反应发生率三药方案更高(81%vs 75%)。随着两种口服氟尿嘧啶类药物卡培他滨及S-1的问世，其能否替代5-FU的研究也已完成。Kang等进行的一线治疗晚期胃癌的Ⅲ期临床试验，XP方案(卡培他滨+顺铂)对比CF方案，mOS为10.5个月vs 9.3个月(P=0.008)，PFS为5.6个月vs 5.0个月，显示卡培他滨优于5-FU。同样，临床试验“FLAGS”表明SP方案(S-1+顺铂)等效于CF方案(OS：8.6个月vs 7.9个月)，但是在中性粒细胞减少(5.0%vs 14.4%)及口腔黏膜炎(1.3%vs 13.6%)的发生率上，S-1组要明显低于5-FU组。目前，NCCN 1类证据推荐对于不可切除的局部晚期、复发或转移性胃癌，一线治疗首选两药方案(5-FU或卡培他滨+顺铂)。对于PS评分较好，能密切评估毒性反应的患者可考虑三药联合化疗。临床上，必须结合患者的体质、有无基础疾病等情况来具体制定方案。对于基础状态较差的老年人，一线常常推荐单药化疗，如氟尿嘧啶类药物卡培他滨或S-1等。1.2 新辅助化疗新辅助化疗是指在手术前进行的全身性化疗，目前已成为进展期胃癌外科手术前的标准治疗手段。其优点：1)能够使瘤体降期，提高R0切除率；2)可以控制远处转移灶，从而使术后辅助治疗正常进行；3)可以判断肿瘤对化疗药物的敏感性，便于术后辅助化疗药物的选择。欧洲医学研究会的Ⅲ期临床试验，分为新辅助化疗+手术组(250例)及单纯手术组(253例)，化疗采用ECF方案，新辅助化疗组OS及PFS均长于单纯手术组(HR=0.75，95%CI：0.60~0.93，P=0.009)和(HR=0.66，95%CI：0.53~0.81，P＜0.001)，5年生存率为36%对比23%。国内一项研究表明，临床T分期越低，肿瘤直径越小，年龄越大的患者，可能从新辅助治疗中获益更多。在应用新辅助化疗时，不能过分追求化疗的有效性而造成手术的推迟。临床医生应根据病人的具体情况，明确适应症并考虑新辅助化疗是否合适，尽量避免推迟或过度治疗。02放疗放疗的适应症包括残余肿瘤、不可切除性肿瘤、原位复发和远处转移肿瘤，可使患者的局部症状得到缓解，综合有效率分别为出血(74%)、疼痛(67%)、梗阻(68%)。Intergroup0116是第一个证明术后辅助放化疗能够使患者获益的临床试验。纳入ⅠB期至Ⅳ期的患者，分为术后辅助放化疗组和单纯手术组，结果显示3年生存率为50%对比41%(P=0.005)，OS(HR=1.32；P=0.004)，DFS(HR=1.51；P＜0.001)高于单纯手术组。韩国的一项临床试验ARTIST，将D2术后的胃癌患者分为XP化疗组和XP化疗联合放疗组，两组的3年DFS(78.2%vs 74.2%，P=0.0862)、5年生存率(73%vs 75%，P=0.484)差异均无统计学意义。但亚组分析显示病理淋巴结阳性患者接受术后放化疗具有更优的3年DFS(77.5%vs 72.3%，P=0.0365)。这一结果提示放疗对局部控制更有效，可能淋巴结阳性的患者能从中受益，正在进行的ARTIST-Ⅱ会给出答案。临床上应对放疗适应症、靶区范围及放疗剂量严格把控，尽可能提高疾病控制率及患者生活质量，降低严重副反应发生。03分子靶向治疗分子靶向治疗是在细胞分子水平上针对已经明确的致癌位点，特异地与致癌位点结合并发生作用，使肿瘤死亡，但不会波及肿瘤周围的正常组织。多种分子途径包括细胞生长、细胞周期、细胞凋亡、血管生成和肿瘤的侵入机制都可以提供癌症治疗的分子靶点。具体的治疗策略包括抗HER-2治疗、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、血管生成抑制剂、mTOR抑制剂、PARP抑制剂等。3.1 抗HER-2治疗高达20%的胃癌组织过表达HER-2受体，大部分是因为HER-2扩增。曲妥珠单抗是一种重组的人源化抗HER-2单克隆抗体。第一个随机、前瞻性、多中心的Ⅲ期临床试验“ToGA”奠定了曲妥珠单抗在HER-2过表达的胃癌患者一线治疗中的地位。该试验将病人随机分为单纯化疗组和化疗联合曲妥珠单抗，两组mOS为11.1个月vs 13.8个月(P=0.0046)，联合组生存期明显延长。一项针对HER2阳性患者既往化疗而未行抗HER-2治疗的Ⅱ期临床试验，紫杉醇联合曲妥珠单抗(8 mg/kg；Q3w)的ORR为37%，PFS和OS分别为5.1个月和17.1个月。目前针对HER-2过表达的胃癌患者在围手术期抗HER-2治疗能否提高疗效的临床试验正在进行。拉帕替尼是另一种针对HER2的靶向药物，与曲妥珠单抗不同的是拉帕替尼同时也可以阻滞表皮生长因子受体。一项针对HER-2阳性二线治疗的Ⅲ期试验中，261例患者被随机分到单药紫杉醇和紫杉醇联合拉帕替尼组。联合组mOS为11.0个月，化疗组为8.9个月，但差异无统计学意义(P=0.1044)。亚组分析显示，免疫组化为IHC3+患者死亡风险低于化疗组(HR=0.59；95%CI：0.37~0.93；P=0.0176)，PFS为5.6个月vs 4.2个月(P=0.0101)；IHC0/1+和IHC2+的患者则没有显著差异。中国患者同样表现出生存优势，mOS为9.7个月vs 7.6个月(P=0.0351)，PFS为7.2个月vs 4.7个月(P=0.0077)。因此，这一试验也为针对HER-2 FISH检测阳性(IHC3+)的晚期胃癌患者二线治疗选用拉帕替尼提供了理论依据。3.2 表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂EGFR是多功能的跨膜糖蛋白受体和生长因子受体酪氨酸激酶家族成员。表皮生长因子是EGFR的特异性配体，它通过结合并使酪氨酸激酶受体磷酸化来激活受体。受体活化刺激细胞内信号转导，从而促使肿瘤细胞分裂，迁移和血管生成。靶向治疗可以通过锁定并抑制EGFR信号转导阻止肿瘤细胞的增殖、入侵以及远处转移。虽然大约有50%的胃癌患者高表达EGFR，但是目前针对EGFR抑制剂的试验均未显示出明显的临床获益，尤其是未经选择的胃癌患者。表皮生长因子抑制剂主要包括帕尼单抗、西妥昔单抗和尼妥珠单抗等。REAL-3试验将患者随机分为EOC化疗组(表柔比星、奥沙利铂和卡培他滨)和EOC化疗+帕尼单抗组，研究终点OS为11.3个月vs 8.8个月(P=0.013)，联合组并未增加患者总生存。EXPAND试验将患者随机分组为XP化疗联合西妥昔单抗和XP组，研究终点PFS为4.4个月vs 5.6个月，差异无统计学意义(P=0.32)，表明西妥昔单抗并没有增强一线化疗的疗效。尼妥珠单抗是一种人源化靶向EGFR的单克隆抗体。在一项Ⅱ期试验中，伊立替康联合尼妥珠单抗和伊立替康单药二线治疗效果对比，联合组PFS为85天，伊立替康组为73天(P=0.566 8)，OS为250.5天和232.0天(P=0.977 8)，差异无统计学意义。但在亚组分析中显示，EGFR表达为IHC2+/3+的患者，两组PFS分别为118.5/59.0天，OS为358.5/229.5天，RR为33.3/0.0%。说明EGFR表达情况可能是临床获益的潜在标志物。基于此结果，一项二线用于EGFR过表达胃癌患者的Ⅲ期临床试验(ENRICH，NCT01813253)正在日本和韩国开展。3.3 血管内皮生长因子靶向治疗在大多数实体肿瘤中，肿瘤血管的生成与肿瘤转移都与血管内皮生长因子通路的活性有很大关系。针对血管内皮生长因子的药物有贝伐珠单抗、雷莫芦单抗以及阿帕替尼等。贝伐珠单抗是一种重组人源化单克隆抗体，与血管内皮生长因子结合，阻碍血管内皮生长因子受体的作用，进而阻碍肿瘤新生血管形成。AVAGAST试验研究了贝伐珠单抗是否可以增强XP或FP用于晚期胃癌一线化疗效应。结果显示，联合组OS为12.1个月，化疗组OS为10.1个月，差异无统计学意义(P=0.1002)。而联合组PFS(6.7个月vs 5.3个月，P=0.0037)和ORR(46%vs 37.4%，P=0.0315)均高于化疗组。进一步的研究发现，血浆中VEGF-A和肿瘤组织中神经激肽-1浓度是预测贝伐珠单抗治疗晚期胃癌临床疗效的潜在标志物。目前NCCN并没有将贝伐单抗推荐用于晚期胃癌的常规治疗中。虽然贝伐珠单抗在一线治疗中失败，但是针对VEFGR-2的雷莫芦单抗却被证明在二线治疗中获益。目前有两项(REGARD和RAINBOW)关于雷莫芦单抗作为晚期胃癌二线治疗的研究。REGARD显示，接受雷莫芦单抗的mOS是5.2个月，接受安慰剂的mOS是3.8个月(P=0.047)，证明了雷莫芦单抗较安慰剂有治疗优势。RAINBOW表明，接受紫杉醇联合雷莫芦单抗的mOS是9.6个月，接受紫杉醇的mOS是7.9个月(P=0.017)，PFS分别为4.4个月和2.9个月，ORR分别为28%和16%，证明了雷莫芦单抗对紫杉醇具有治疗增强效应。在2018年胃肠道癌症研讨会上发布的RAINFALL结果，患者随机分为化疗(CF或XP)联合雷莫芦单抗和化疗联合安慰剂，PFS为5.7个月vs 5.4个月(P=0.010 6)，OS为11.2个月vs 10.7个月(P=0.6757)，虽未延长OS，但联合组可使患者的疾病进展或死亡风险降低。目前，雷莫芦单抗已获批用于经含氟尿嘧啶或含铂化疗期间或之后出现疾病进展的晚期胃癌/胃食管结合部腺癌。阿帕替尼于2014年10月17日被国内批准用于治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌，也是一种血管内皮生长因子受体抑制剂。研究证明它可以高选择与VEGF上的ATP位点相结合，阻断下游信号的正常传导，进而达到抑制肿瘤血管的生成。Li等进行的一项针对晚期胃癌的Ⅲ期临床试验表明，阿帕替尼组的mOS为6.5个月，较对照组的4.7个月延长，差异具有统计学意义。阿帕替尼的出现，延长了二线化疗失败的晚期胃癌患者生存期，明显改善患者的生活质量，死亡风险下降近40%。《CSCO原发性胃癌诊疗指南》推荐阿帕替尼用于晚期胃癌的三线治疗。3.4 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂(mTOR抑制剂)mTOR是哺乳动物PI3K通路的下游效应物，可以影响细胞的代谢、生长与增殖。依维莫司是一种口服的mTOR抑制剂。GRANITE-1研究对依维莫司针对晚期胃癌病人的二线或三线化疗显示，依维莫司治疗组mOS为5.4个月，安慰剂组为4.3个月(P=0.124)，患者没有明显的临床获益。目前mTOR抑制剂尚未在胃癌患者治疗中应用。3.5 多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂BRCA1/BRCA2基因参与了同源重组DNA修复途径，PARP主要参与DNA修饰过程中碱基的切除修复过程。奥拉帕尼是一种口服PARP抑制剂，作用于伴有DNA修复缺陷的细胞从而诱导细胞凋亡。一项奥拉帕尼与紫杉醇联合治疗的Ⅱ期试验中，随机分为紫杉醇联合奥拉帕尼组以及紫杉醇组，两组PFS为3.91个月vs 3.55个月(P=0.131)，mOS为13.1个月vs 8.3个月(P=0.005)。但随后进行的Ⅲ期临床试验“GOLD”，两组OS为8.8个月vs 6.9个月(P=0.026)，差异无统计学意义(预定义P＜0.025认为差异有统计学意义)。且联合组3级或以上比例更高(78%vs 62%)，严重不良事件更常见(30%vs 23%)。由于未达到研究终点，该研究宣告失败。目前PARP抑制剂在胃癌中应用较少，主要用在BRCA突变的卵巢癌及乳腺癌中。04免疫治疗免疫治疗是通过应用免疫疫苗或抗肿瘤抗体以激活机体自身免疫系统抵抗肿瘤的一种新型治疗方式。PD-1是表达在T细胞表面的一种重要的免疫抑制跨膜蛋白，肿瘤细胞通过表达PD-L1或者PD-L2，与T细胞上的PD-1受体结合，使其不能被机体识别而发生免疫逃逸。PD-1抑制剂通过与T细胞表面的PD-1受体结合，阻断肿瘤细胞对T细胞的抑制作用，使T细胞重新激活，达到杀灭肿瘤的目的。与传统的化疗药物相比，PD-1抗体表现出了明显的抗肿瘤优势。在一项针对晚期胃癌的Ib期临床试验中(KEYNOTE-012)，研究帕博利珠单抗针对PD-L1阳性晚期胃癌的疗效。通过对162例患者进行筛选，65例(40%)为PD-L1阳性，其中36例被纳入试验，总有效率为22%(8/36)，OS和PFS分别为11.4个月和1.9个月。CheckMate-032是一项针对晚期胃癌或胃食管交界处肿瘤使用纳武单抗单药或联合伊匹单抗治疗的Ⅰ/Ⅱ期试验，59例患者接受纳武单抗治疗，总有效率是14%(1例CR，7例PR)，mOS为5.0个月；PD-L1阳性率在1%及以上时，客观缓解率ORR为27%，当阳性率为5%及以上时，ORR为33%。ATTRACTION-2研究既往用过两种或两种以上化疗方案的难治性晚期胃癌，随机分为纳武单抗组和安慰剂组，mOS为5.26个月vs 4.14个月(P＜0.0001)，1年生存率为26.2%vs 10.9%。目前FDA已批准帕博利珠单抗用于复发性局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌，且肿瘤存在PD-L1表达、经过2种及以上前线治疗方案后疾病进展的患者。针对晚期胃癌或胃食管交界腺癌患者更早线应用免疫治疗的临床试验正在进行中。针对晚期胃癌综合治疗的最终目标是延长患者的生存期和提高生存质量。尽管目前只有数量有限的关于新辅助化疗、靶向治疗、免疫治疗和放射治疗的报道，但新辅助化疗的作用是不能被忽视的。新型化疗药物、靶向药物的出现，肿瘤分子生物研究的发展将会给晚期胃癌的综合治疗带来新的机遇。同时，肿瘤疫苗、单克隆抗体、免疫检查点抑制剂拥有广阔的治疗前景，新的研究和发展将会使胃癌治疗效果得到明显提高，而合理、综合及其个体化的诊断和治疗方案将会给病人带来更多的临床获益。作者：李卫威1,2，智晓玉1，胡毅1单位：1解放军总医院第一医学中心；2解放军第八十一集团军医院肿瘤科2019年09月16日2451
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