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02月17日 87 0 0
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02月01日 12 0 1
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贾钰华主任医师 南方医科大学南方医院 中医内科 1.胃印戒细胞癌,是一种含有大量黏液的特殊胃癌类型。由于细胞中充满了黏液,把细胞核挤向了细胞的一侧,使其外形酷似一枚戒指,所以才命名为印戒细胞癌。2.这种类型约占胃癌的9.9%,是比较罕见、但恶性程度极高的一种恶性肿瘤。它的特点是隐匿性强,早期无症状,会沿着黏膜下层快速扩散,因此,晚期患者的生存期一般只有6-12个月,5年生存率几乎为零。3.由于侵袭力强、病程发展快、恶性程度高,胃印戒细胞癌常常被人称作“胃癌之王”。不过如果早期发现,及时处理,它的预后还是不错的,5年生存率可以达到90%以上。4.有胃癌家族史的患者、或者有不良的饮食习惯的、或者长期有胃溃疡、胃息肉的,这种高危人群还是要及早进行一个胃镜检查加病理活检。可以通过这些方法早期识别发现胃癌,早期的发现可以大大提高胃癌的根治率,提高患者的生命及提高患者的生活质量。01月31日 190 0 20
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2023年11月11日 27 0 0
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2023年10月01日 224 0 1
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许刚主治医师 西安交通大学第一附属医院 肿瘤外科 五、胃癌腹膜转移的诊断胃癌腹膜转移不单是治疗困难,诊断也有相当大难度,尤其是术前诊断。目前常用的手段有影像学检查(如CT、磁共振、PET-CT)和腹腔镜探查。1、CT。临床最常用的是全腹盆腔增强薄层CT,也是复查常用的手段。但诊断的灵敏度仅50%,特异度95-99%。典型CT征象包括腹膜不均匀增厚、高强化或伴结节;网膜饼或大网膜多发索条、结节;肠系膜结节状增厚;腹盆腔大量积液等直接征象以及胆管、输尿管和肠管扩张等间接征象。2、PET-CT。检测效能取决于癌细胞对18F氟代脱氧葡萄糖(18Ffluorodeoxyglucose,FDG)的摄取率,与葡萄糖转运体1(glucosetransporter-1,GLUT1)表达有关。GLUT1在不同胃癌组织中的表达差异很大。印戒细胞癌、黏液腺癌或低分化腺癌,是最常见的腹膜转移组织学类型,而GLUT1在上述组织类型中表达阳性率极低。使用成纤维细胞激活蛋白抑制剂(fibroblastactivatingproteininhibitor,FAPI)作为PET-CT新型代谢造影剂,对于提高胃癌腹膜转移诊断率有帮助。3、磁共振。敏感度和特异度均较低,仅作为增强CT检查禁忌患者的备选手段。4、腹腔镜探查。腹膜转移发病率高,影像学检出率低,诊断性腹腔镜检查+腹腔细胞学检测+腹膜结节活检是腹膜分期的最可靠方式。尤其对临床隐匿性腹膜转移的检出,灵敏度和特异度均较高,能够较准确地评估腹膜癌指数(PCI)评分以及新辅助治疗反应,其结果有助于临床治疗决策。六、胃癌腹膜转移的治疗1、系统性治疗。参考转移性胃癌的治疗,包括化疗、靶向治疗和免疫治疗(在此不做赘述)。2、腹腔治疗。由于腹膜-血浆屏障的存在,腹腔内可以灌注较高浓度的化疗药物用于清除肿瘤细胞,而不会引起严重的系统性毒性,但腹腔内化疗的被动穿透只有1~3mm,因此,为了提高局部治疗的疗效,可以采取增加灌注液温度、增加灌注次数以及提高灌注压力等措施,发展为HIPEC、NIPEC、PIPAC等形式。1)HIPEC(腹腔热灌注化疗)。这是目前腹腔治疗的最主要方法。主要是通过增加灌注液温度提高药物渗透深度。一项国内多中心回顾性研究纳入663例伴有腹膜转移的胃癌患者,结果显示,HIPEC联合化疗组与单纯化疗组相比,延长了中位生存期(15.9个月比10.8个月)。2)NIPEC(腹膜泵植入腹腔化疗)。在腹壁植入化疗泵,以固定的频率分次灌入化疗药,具有创伤性小、作用时间长、灵活方便以及门诊即可用药等优势,但是腹腔化疗泵相关的不良反应发生率高,可达22.9%,在临床实际应用中应注意重点管理维护。3)PIPAC(腹腔加压雾化化疗)。主要通过加压的方式,提高腹腔内药物分布和渗透深度。优势之一是灌注的化疗药物浓度仅为HIPEC治疗的1/10,进一步降低了药物毒性,但PIPAC作为一种新技术用于临床尚需要更多研究,暂未被广泛采纳和推荐。4)腹腔治疗常用药物。腹腔用药选择的原则包括:对原发肿瘤敏感、穿透性高、分子量大、腹膜吸收率低、腹膜刺激性小及与热效应有协同作用等。常用药物有紫杉醇、多西他赛、顺铂和奥沙利铂等。3、腹腔联合全身系统性治疗。腹腔镜探查如有腹膜转移,可考虑行全身系统治疗+腹腔灌注化疗(包括HIPEC或NIPEC);治疗后有效(PCI<6)者,可考虑切除原发灶并行CRS+HIPEC或NIPEC;治疗后进展者,建议更换治疗方案,或给予最佳支持治疗。4、转化手术。行转化治疗的Ⅳ期患者需关注手术指征、手术范围及术后化疗等相关问题。腹膜转移患者即便成功进行了转化手术,根治性仍较低。一项二期临床研究中,100例患者中有64例接受了转化手术,中位生存期达30.5个月;而这些患者即便术后持续进行腹腔化疗,依旧有多达58例(91%)患者出现复发进展,且其中有66%的转移复发部位仍然为腹膜。这提示,胃癌腹膜转移患者,通过手术获得真正意义上的根治是极为困难的,术后的持续治疗与密切随访显得尤为重要。(未完待续……)2023年09月10日 196 0 0
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2023年09月02日 372 0 0
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王安强副主任医师 北京肿瘤医院 胃肠肿瘤中心 引言:胃肝样腺癌,是临床上一种非常罕见但恶性程度很高的胃部肿瘤。此肿瘤最早于1985年由日本学者所报道。此肿瘤因在组织形态学上能观察到腺癌样成分和具有肝细胞形态特征的成分并存,故而得名。此外,此肿瘤高表达肝癌相关的分子标志物如AFP以及GPC3。该肿瘤侵袭性极强,患者常出现淋巴结和肝部的转移,患者预后极差。临床上,因其独特的组织形态学特征,常常引起误判漏判的情况。目前,手术切除是胃肝样腺癌的主要治疗手段。然而,目前对胃肝样腺癌的基因组和转录组特征的认知仍非常缺乏。为解决该问题,2021年7月,来自中国北京大学的研究团队对胃肝样腺癌进行全外显子组测序(WES)和转录组测序,相关研究成果发表于Oncogene.研究结果:1.患者及肿瘤样本共招募55例HAS患者,收集了59例肿瘤样本,30个是冷冻样本,用于全外显子组测序(WES)和转录组测序,福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)28例,1例行单细胞RNA测序(scRNAseq)的新鲜样本由三位经验丰富的病理学家进行组织学检查,并通过典型HCC标志物的苏木精伊红(H&E)染色和免疫组织化学(IHC)染色证实HAS的诊断。2.胃肝样腺癌突变图景和拷贝数变异模式共鉴定出6800个体细胞变异,包括6228个单核苷酸变异(SNV)和572个插入或缺失。TP53突变最显著(59%),其次是SPTA1(17%),ZFHX4(15%),CSMD3(13%),CSMD1(13%),GLI3(13%)和LRP1B(9%)。SPTA1编码一种连接质膜与肌动蛋白细胞骨架的支架蛋白,从而参与细胞形状的确定,但其在胃癌肿瘤发生中的确切功能尚不清楚。ZFHX4编码锌指蛋白,该基因的体细胞突变与食管鳞状细胞癌的低生存率相关。CSMD3和CSMD1编码跨膜蛋白。CSMD1被认为是肿瘤抑制基因。CSMD3功能的丧失则与肺上皮细胞的异常增殖有关。GLI3据报道与B细胞淋巴瘤有关。另一个重要基因LRP1B是低密度脂蛋白受体家族成员,据报道在多种癌症类型中功能异常,包括非小细胞肺癌(NSCLC)和HCC。研究发现多个拷贝数显著改变区域,包括19个扩增区和11个缺失区。在19个扩增区中,包含调控干细胞发育的Yamanaka因子,如3q26.33中的SOX2,6p21.33中的POU5F1(OCT3/4)和8q24.21的MYC。既往对GC的研究推测HGF/MET通路功能障碍与GC肝转移有关。该研究结果显示,大多数患者在MET(61%)及其配体HGF(59%)中存在拷贝数变化。HCC中其他高度频繁突变的基因,如CTNNB1,也含有不同程度的SCNAs。此外,一些与细胞周期相关的基因,如CDKN2A和CDKN1C,以及Wnt通路调节基因AXIN1和FAT1,也存在拷贝数丢失。3.基因组比较结果为了更深入的理解双向分化HAS的基因特征,研究系统比较了HAS与GC、HCC的基因组学特征。研究选择了四个公开可用的数据集作为参考,包括来自亚洲患者的数据:HKGC(中国患者的GC队列,100例)、HCCGao(中国患者的HCC队列,159例)、TCGASTADAsian(TCGA的GC队列,73例)和TCGALIHCAsian(TCGA的HCC队列,155例)。首先比较了突变负荷。HAS整个外显子组的体细胞突变中位数为79,与HKGC的86.5、TCGASTADAsian的81和TCGALIHCAsian的73相当。由于在HCCGao队列中存在具有马兜铃酸(AA)特征(COSMICSBS22)的患者,因此将这些患者分开,并分别将突变负荷与AA和非AA患者进行比较。结果显示,与HCC组中的非AA患者相比,HAS具有相似的突变负荷,但显著低于HCC高组AA患者的154.5。此外,HAS具有与GC相似的突变谱,但与HCC不同。为了比较HAS与GC和HCC的突变图景,重点研究了与GC和HCC肿瘤发生相关的知名癌症基因。总共从11个通路中筛选出166个基因,包括Notch、Sonichedgehog、Hippo、代谢相关通路。为了尽量减少不同遗传背景引起的突变率偏差,研究将比较限制在中国队列中(GC,HKGC;HCC,HCCGao),并排除所有沉默突变。首先研究了HAS中高频突变基因,59%的HAS发生TP53突变,频率与GC(55%)和HCC(58%)相当,提示TP53在HAS中的重要作用。SPTA1在17%的HAS中发生突变,频率与GC(13%)相似,但显著高于HCC(6%)。ZFHX4在15%的HAS中发生突变,与GC(7%)无显著差异,但显著高于HCC。CSMD1和CSMD3在HAS中的突变率相似(均为13%),CSMD3突变率与HCC(15%)和GC(10%)相似。此外,Wnt通路的下游效应因子FZDs在9%的HAS中发生突变,与HCC(7%)和GC(5%)的频率相似。GLI3是Sonichedgehog通路的重要成员,也是肢体发育的关键介质,在13%的HAS中发生突变,但在HCC中只有2%发生突变。我们知道,Wnt和Sonichedgehog通路调节细胞形态发生和干细胞特性如细胞增殖。Wnt通路功能障碍被认为与HCC的发生和进展有关。其次,研究了GC中发现的驱动基因。ARID1A/B被认为是GC的驱动基因,仅有6%的HAS发生突变,明显低于GC(21%)。同样,编码cadherin超家族中经典钙粘蛋白和GC中另一个已知驱动基因CDH1,仅在4%的HAS中发生突变,显著低于GC(15%)。最后研究了在HCC中发现的驱动基因。众所周知的HCC驱动基因,如CTNNB1和AXIN1/2,是β-catenin通路的关键成员,在HAS中发生低频率突变。AXIN1/2在2%的HAS中发生突变,CTNNB1未发现突变。HCC中另一个众所周知的基因ARID2,仅在2%的HAS中发生突变,与HCC(4%)和GC(5%)的发生率无显著差异。4.胃肝样腺癌的克隆起源由于HAS包含胃腺癌成分和肝细胞癌成份,不同肿瘤成份的克隆起源如何值得探讨。为了解决该问题,在四个肿瘤样本中通过显微切割分离出两种不同中肿瘤成份,分别称为成份A和成份H。通过比较突变特征,研究发现组份A和H之间的大多数共享突变具有相似的CCF值,两个区域的系统发育树显示出典型的分支进化模式。在其他HAS样本中,腺癌和肝细胞样区域密切混合。为了进一步探索HAS的克隆多样性,我们对其他病例进行了CCF分析。有趣的是,我们发现所有病例都有一组全克隆突变,提示单克隆起源。总之,结果表明,腺癌和肝细胞样区域起源于单克隆。5.胃肝样腺癌的转录组特征研究表明HAS在转录组上与GC相似,但与HCC不同。此外,GO分析表明,HAS在与药物代谢和细胞命运相关的过程中具有活性。此外,HAS显著高表达一些HCC特异性基因,如AFP和GPC3。该结果与免疫组化染色的病理诊断一致,显示HAS细胞的这两种蛋白呈阳性。团队研究了HAS中高表达的基因是否与拷贝数的变化有关。结果显示,这三个基因在TCGASTADAsian和HAS中均有明显的拷贝数增加,但只有GPC3在HAS中拷贝数显著高于TCGASTADAsian。由于HAS在转录上与GC相似,进一步探索了HAS和GC之间的转录组学差异。研究选择了在HAS和GC中排名前1000位的高度差异基因,并使用Spearman相关性对样本进行聚类,样本可以分成两个簇,分别为Group1和Group2。大多数HAS样本位于第二组(30例中有26例),表明HAS具有独特的分子特征,与GC不同。 GO显示,Group2倾向于上调与药物代谢相关的生物过程,而下调与细胞-细胞粘附和细胞外基质组织相关的生物过程。通常情况下,Nodal信号通路中的几个基因,包括Nodal和ACVR1B,在Group2样本中显著高表达。研究表明Nodal信号通路指导胚胎干细胞向内胚层分化,内胚层随后发育成不同的器官,如胃或肝脏。Group2中一些干细胞相关基因也被上调,如LGR5(一种被广泛认可的GC干细胞标志物)和NES(一种产生TP53下游效应的基因),而异常的TP53-NES调控联系与肝脏肿瘤发生有关。最近,NES的产物Nestin被认为是一种有前景的肝混合癌预后生物标志物[29]。研究发现Group2样本中TP53及其他p53家族成员如TP63和TP73的表达下调。此外,研究采用机器学习算法系统地量化两组中每个样本的干性程度,称为“基于mRNA表达的干性指数(mRNAsi)”。结果显示,Group2的干性水平高于Group1。此外,研究比较了两组之间上皮到间充质转化(EMT)的程度,结果发现Group2的EMT活性高于Group1。6.蛋氨酸循环是胃肝样腺癌的潜在药物靶点目前,基于铂类药物的化疗和靶向治疗是临床最常用的两种GC治疗方法。研究比较了几种耐药相关基因Group1和Group2之间的平均表达水平,Group2样品的耐药相关基因的表达量明显较高。为了全面确定Group1和Group2之间的差异通路,研究团队进行了基因集富集分析(GSEA),结果示Group2样品在叶酸酸结合和甘氨酸代谢相关的生物过程中富集,其与蛋氨酸循环有关,蛋氨酸循环是一个重要的代谢途径,影响干细胞的表观遗传状态和分化。进一步研究表明Group2样品的蛋氨酸代谢活性明显高于Group2,mRNAsi与其蛋氨酸评分存在正相关关系。具体而言,该途径中的两个基因,MAT2A和AHCY(SAHH)在两组之间的基因表达水平存在显著差异。这两个基因的产物是s-腺苷基蛋氨酸代谢的重要调节剂,是蛋氨酸循环的关键步骤。此外研究还观察到细胞干性与这两个基因的表达之间存在很强的正相关。最近一项针对NSCLC的研究表明,特异性抑制剂靶向这些基因的酶产物有助于削弱肿瘤细胞的启动和进展,另一项小鼠模型研究表明,抑制蛋氨酸循环有助于抑制癌细胞增殖。此外,团队选择了叶酸/丝氨酸-蛋氨酸循环上的10个基因作为筛选的基因标记,并使用TCGA数据测试了其与生存状态的关联。结果表明较高水平的该基因标记与较差的总生存率相关,这一趋势在GC和HCC中都存在。研究结果表明阻断蛋氨酸周期可能是一种有希望的治疗HAS的方法。7.胃肝样腺癌的单细胞转录组分析团队对P60样本进行了scRNA-seq以研究其转录组学特征。经过严格的过滤和质量控制,6982个细胞保存供进一步分析。通t-SNE分析将细胞分为13个簇,主要由免疫细胞(簇1、6、7和9)和非免疫细胞(簇2、3、4、5、8、10、11、12和13)组成。所有免疫细胞进一步分为CD8+T细胞(以CD8A标记)、CD4+T细胞(以CD4标记)、B细胞(以CD79A标记)、自然杀伤细胞(NK细胞,以FCGR3A标记)、mast细胞(以TPSAB1标记)和骨髓细胞(以MNDA标记)。所有非免疫细胞重新聚集成7个簇,包括胃窦基底腺黏液细胞(GMCs,标记为MUC6)、窝黏液细胞(PMCs,标记为MUC5AC)、主细胞(标记为PGA4和PGA3)、肠内分泌细胞(标记为CHGA)、壁细胞(标记为ATP4A和ATP4B)和平滑肌细胞(SM细胞,标记为TAGLN和ACTA2)。值得注意的是,团对鉴定了一组DCLK1+细胞(由DCN、LUM、FBLN1和DCLK1标记)。所有上皮细胞(GMCs、PMCs、主细胞、肠内分泌细胞和壁细胞)均表达已知的癌症相关基因,如MET、VEGFA、ERBB2和GOLM1[42-45],且每种细胞拷贝数发生明显改变,表明它们均为恶性细胞。这与先前的肿瘤单细胞分析形成鲜明对比,其中发现恶性细胞表达特定亚型上皮细胞。在检查肝细胞样细胞后,团队发现DCLK1+祖细胞和壁细胞表达的GPC3水平明显高于其他四个细胞簇,且具有显著更高的干性水平。综上所述,单细胞分析表明HAS的恶性转化发生在上皮干细胞或上皮祖细胞中,两者都可能随后发展为恶性细胞,并分化为不同的胃上皮细胞谱系。研究结论:系统分析了胃肝样腺癌在基因组、转录组和微环境层面的分子特征,从基因组层面证实该肿瘤不同形态的成分实则起源于单一的肿瘤克隆。该研究还首次系统研究了胃肝样腺癌的基因表达特征,揭示其高肿瘤干性、高甲硫氨酸相关通路活性的分子特征。该研究成果对探索肝样腺癌的诊断和治疗提供了重要的信息。参考文献:LiuZ,WangA,PuY,LiZ,XueR,ZhangC,XiangX,EJY,BuZ#,BaiF#,JiJ#.Genomicandtranscriptomicprofilingofhepatoidadenocarcinomaofthestomach.Oncogene.2021Sep;40(38):5705-5717.2023年07月23日 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2023年07月21日 120 0 1
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王安强副主任医师 北京肿瘤医院 胃肠肿瘤中心 引言:胃肝样腺癌(HAS)是一种高度恶性肿瘤。尽管在胃癌中所占比例很小,但是由于诊断时机晚和高度的侵袭性,预后通常较差。手术切除结合化疗目前被认为是最佳治疗方式,但长期生存率仍然不理想。免疫治疗使用免疫检查点抑制剂已经在治疗各种实体肿瘤中显示出良好的疗效和安全性,已经成为改善晚期胃癌患者生存的可选治疗方案。然而,目前对于将免疫治疗应用于HAS的研究还很少。文章报道了一名HAS程序化细胞死亡配体-1(PD-L1)表达阴性情况下,通过联合化疗和免疫治疗实现了病理学完全缓解。该文献发表于2023年3月30日的FrontiersinSurgery。病例情况:患者中年女性,主因“体检发现血清AFP水平升高(605.6ng/mL)”入院。无明显临床症状,无吸烟史,无饮酒史,无家族遗传病史。胃镜检查提示:贲门部肿物,活检病理考虑为HAS。腹部增强CT检查提示:胃底和贲门壁增厚并有强化,多发淋巴结明显肿大。影像分期为T4aN3aMx,BorrmannIII型。免疫组化结果显示:HER21+(阳性对照为3+),MSH2+、MSH6+、MLH1+、PMS2+,SALL4+,AFP+和GPC3+,Syn-、CgA-、CD56-,Ki-6780%+,PD-L1IHC22C3pharmDx检测PD-L1表达水平发现CPS值为<1,表明PD-L1表达呈阴性。图A为外院活检病理。图B为肿瘤区域,图C为3周期放化疗后图A为基线腹部CT表现,图B为3周期放化疗后腹部CT表现考虑患者分期较晚,结合患者意愿经MDT讨论决定给予患者试验性术前治疗。患者接受了3个周期的新辅助化疗联合特瑞丽珠单抗治疗。3周期后患者血清AFP水平下降到12.9ng/mL,且影像学表现明显退缩。后患者接受了D2根治性手术,术后病理提示pCR。术后恢复良好。术后随访10个月,患者血清AFP水平未再升高,且复查腹部CT无复发征象。患者接受治疗全过程示意图评论:该文献首次报道了接受新辅助治疗后达到pCR的HAS患者。笔者认为对于HAS的新辅助免疫治疗的探索面临以下问题:第一,按照WHO关于HAS的诊断标准,HAS定义为一类病理形态上存在类似肝细胞癌的区域。该例患者HAS相关免疫组化AFP、SALL4均为阳性,且血清AFP水平明显升高。然而文献中患者的新辅助治疗前活检病理图像中并没有典型的肝细胞癌样分化区,仅有较为明显的中低分化管状腺癌。尽管如此,该患者仍术前诊断为HAS。事实上,据报道肝细胞癌样分化区通常在粘膜下层或更深层出现。而由于术前活检取材的局限性,HAS患者常常难以取得准确的术前诊断。假如HAS是一类新辅助治疗敏感的肿瘤,那么如何获得准确的术前诊断即是亟需解决的首要问题。第二,近年来有一些关于HAS的免疫治疗或化疗联合免疫治疗效果的回顾性研究。例如,2020年WeiL等人进行了一项评估进展期AFPGC和HAS病人姑息性免疫治疗联合化疗效果的真实世界研究,研究共纳入21例患者,其中一线治疗单用化疗组14人,应用免疫治疗联合化疗组7人,两组患者在无进展生存率(P=0.01)和总生存率(P=0.03)上均有统计学差异,提示免疫治疗联合化疗作为HAS或AFPGC患者的一线治疗的良好效果。但是HAS患者新辅助治疗的研究很少,一方面是HAS术前诊断困难,另一方面术前治疗可能会导致肝样腺癌的肝样分化区退缩,影响最终的术后病理诊断。例如我中心曾有一例术前考虑为HAS的患者,经过新辅助治疗后评效为TRG1级(NCCN),最终病理诊断为肠母细胞分化型胃癌(AFPGC的另一种亚型)。第三,文献报道的该例患者为CPS<1分,在目前的认知中属于对于免疫治疗不敏感的一类患者,但是在接受新辅助化疗联合免疫治疗后仍然达到了pCR。类似地,WeiL等人的研究中也发现了PD-L1作为胃癌常用的预测免疫治疗效果的指标,在HAS或AFPGC患者中似乎效果不佳:1例CPS10分的患者应用免疫治疗之后发生了超进展,1例CPS小于1分的患者在应用免疫治疗后达到了PR。2021年我中心一项HAS患者的scRNA-seq测序的研究结果发现HAS肿瘤中的CD8+T细胞功能状态有很强的的异质性,大量的CD8+T细胞同时表达激活状态标志物(如GZMA和IFNG)和耗竭状态标志物(如PDCD1和CTLA4)。这提示HAS对于免疫治疗可能有较好的治疗效果,且需要探索新的免疫治疗效果预测工具。参考文献:ZhouY,DongL,DaiL,HuS,SunY,WuY,PanT,LiX.Pathologiccompleteresponseofhepatoidadenocarcinomaofthestomachafterchemo-immunotherapy:Ararecasereportandliteraturereview.FrontSurg.2023Mar30;10:1133335.doi:10.3389/fsurg.2023.1133335.PMID:37065996;PMCID:PMC10098014.2023年07月14日 23 0 2
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