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02月17日
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王安强副主任医师 北京肿瘤医院 胃肠肿瘤中心 引言：胃肝样腺癌(HAS)是一种罕见的特异性腺癌，起源于胃粘膜，其组织学特征与典型的肝细胞癌相似，占所有胃癌的0.3%-1.6%。临床上常伴有血清甲胎蛋白(AFP)升高，且易发生早期转移，尤其是淋巴结、肝、肺转移。研究表明，该类患者的预后较普通胃癌和产AFP胃癌患者差。然而，目前临床对HAS的治疗通常参考普通腺癌，并没有针对HAS的标准统一治疗方案。研究表明，根治性手术可以改善HAS患者的预后，而辅助治疗对HAS患者的有效性尚未可知。为进一步探讨辅助治疗在HAS中的价值，来自福建大学团队使用国家多中心数据进行了回顾性分析，相关研究成果于2023年7月发表于 EuropeanJournalofSurgicalOncology 上。研究结果1. 临床病理特征本研究共纳入239例患者，其中辅助化疗（AC）组127例，非辅助化疗（NAC）组112例。AC组肿瘤小于5cm的患者比例明显低于NAC组(50.4%vs.63.4%，P<0.05)。两组患者在年龄、性别、BMI、术前甲胎蛋白(AFP)和癌胚抗原(CEA)水平、新辅助化疗、肿瘤位置、脉管侵犯(LVI)、神经侵犯(PNI)、组织学类型、pT、pN、pTNM分期、术后并发症等方面均无统计学差异。在接受AC治疗的患者中，氟尿嘧啶联合铂类（FP）组87例，其他组40例。其他组PNI患者比例显著高于F-P组。另外，其他组发生淋巴结转移的患者人数低于F-P组。 2.胃肝样腺癌患者预后影响因素整组患者的中位随访时间为36.7个月(IQR18.2-61.2个月)。整组患者1年和3年OS分别为83.3%和61.2%。1年和3年全组患者无复发生存率分别为72.2%和56.5%。AC组和NAC组1年和3年生存率无统计学差异(1年生存率:85.6%vs.79.8%，3年OS:59.8%vs.62.4%，P>0.05)。两组RFS差异也无统计学意义(1年RFS:69.8%vs.74.4%，3年RFS:57.2%vs.55.9%，P>0.05)。根据病理分期进一步分层分析，AC组与NAC组在I-III期的OS和RFS差异无统计学意义(P>0.05)。单因素分析表明,术前CEA水平,脉管癌栓，神经侵犯，pT,pN与HAS患者总体生存相关(P<0.05)。然而,辅助化疗与否与RFS和OS无关(P>0.05),术前CEA水平，脉管癌栓，神经侵犯和pN与患者RFS相关(均P<0.05)。多因素分析进一步证实术前CEA水平，神经侵犯及N分期是影响HAS患者OS和RFS的独立危险因素。3.胃肝样腺癌复发转移模式随访期间91例(37.1%)复发。中位复发时间为9个月(IQR:5-18.9月)，平均复发时间为12.8个月。91例复发患者中，85.7%在2年内复发，为98.9%的患者术后5年内复发。在NAC组中，3.6%的患者有局部复发，和38.4%的患者有远处转移。在AC组中，7.9%的患者有局部复发，35.4%的患者有远处转移。两组患者发生腹膜转移、血液转移(包括肝、肺、骨等)和淋巴结转移的比例相似(均P>0.05)。虽然NAC组和AC组的平滑危险曲线交叉，但AC组的峰值复发时间较晚(AC组与NAC组:5.9个月VS4.7个月)，且峰值危险率较低(AC组与NAC组:0.032个月VS0.038个月，P=0.987)。在<5周期组中，20例(35.1%)患者在随访期间复发。中位复发时间为8个月(IQR:4-20个月)，平均复发时间为12.8个月。20例复发患者中，85%在2年内复发，术后5年内均复发。≥5个疗程组，19例(31.6%)患者在随访期间出现复发。中位复发时间为9个月(IQR:6-15个月)，平均12.5个月。19例复发患者中，84.2%在2年内复发，术后5年内均复发。两组患者局部复发、腹膜转移、血液转移(包括肝、肺、骨、等)和淋巴结转移的比例相当(均P>0.05)。图3b显示，<5个周期组的峰值复发时间早于≥5个周期组(<5个周期组VS≥5个周期组:4个月vs.5.2个月)，且峰值危险率更高(<5个周期组VS≥5个周期组:0.032和0.028,P=0.260)。FP组在随访期间复发31例(35.6%)，中位复发时间为9个月(IQR:7-18个月)平均13.7个月。31例复发患者中，2年内复发的占83.9%，术后5年内均复发。其他组随访期间有15例(37.5%)患者复发，中位复发时间为6个月(IQR:4-16个月)，平均复发时间为11个月。15例复发患者中，86.7%的患者术后2年内复发，术后5年内均复发。两组复发转移部位不同的患者比例相当(均P>0.05)。图3c显示，FP组复发高峰时间晚于其他组(FP组相对于其他组分别为6.4个月VS3.6个月)，FP组复发高峰危险率较低(FP组相对于其他组分别为0.028VS0.036,P=0.266)。研究结论：目前的辅助治疗方案可能并不能改善胃肝样腺癌患者的总体预后。参考文献：HuangZN,HuangYQ,HongQQ,ZhangP,ZhangZZ,HeL,ShangL,WangLJ,SunYF,LiZXetal:Long-termprognosticbenefitofadjuvantchemotherapyforpatientswithhepatoidadenocarcinomaofthestomachafterradicalresection:Anationalmulticenterstudy.Europeanjournalofsurgicaloncology:thejournaloftheEuropeanSocietyofSurgicalOncologyandtheBritishAssociationofSurgicalOncology2023,49(11):106975.02月01日22
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贾钰华主任医师 南方医科大学南方医院 中医内科 1.胃印戒细胞癌，是一种含有大量黏液的特殊胃癌类型。由于细胞中充满了黏液，把细胞核挤向了细胞的一侧，使其外形酷似一枚戒指，所以才命名为印戒细胞癌。2.这种类型约占胃癌的9.9%，是比较罕见、但恶性程度极高的一种恶性肿瘤。它的特点是隐匿性强，早期无症状，会沿着黏膜下层快速扩散，因此，晚期患者的生存期一般只有6-12个月，5年生存率几乎为零。3.由于侵袭力强、病程发展快、恶性程度高，胃印戒细胞癌常常被人称作“胃癌之王”。不过如果早期发现，及时处理，它的预后还是不错的，5年生存率可以达到90%以上。4.有胃癌家族史的患者、或者有不良的饮食习惯的、或者长期有胃溃疡、胃息肉的，这种高危人群还是要及早进行一个胃镜检查加病理活检。可以通过这些方法早期识别发现胃癌，早期的发现可以大大提高胃癌的根治率，提高患者的生命及提高患者的生活质量。01月31日218
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2023年11月11日30
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徐志洁副主任医师 北医三院 消化科 胃底腺型胃癌发生于黏膜深层的胃底腺，表面覆盖正常上皮；小的病变即可出现黏膜下浸润，细胞增殖活性及脉管侵袭度极低，属于低度恶性肿瘤，预后较好。病理表现为腺体结构异型性明显，可相互吻合；腺体细胞可复层、多层，核的异型性非常轻微；免疫组化提示胃蛋白酶原1（+），MUC6（+），Ki-67阳性率偏低，几乎见不到P53的表达。今年到目前为止，我诊治了4例胃底腺型胃癌，现把相关病例列举出来，供同行们参考，提高大家对该病的识别。病例1，女，57岁。首次胃镜检查提示“胃体部隆起0.8cm，触之较硬，无明显滑动感，怀疑为“神经内分泌瘤”；入院后行蓝激光放大胃镜检查发现该隆起表面微结构扩大，粗细较均匀，但走行迂曲，微血管显示欠清，与“神经内分泌瘤”及“胃底腺型息肉”表现不同，内镜下切除后病理证实为“胃底腺型胃癌”。病例2，女性，74岁。胃镜发现贲门下大弯偏前平坦红斑，约0.5cm，表面稍不平，活检一块病理提示“胃底腺型胃癌”。其后收入院完善NBI放大胃镜检查图片如下。内镜下完整切除。病例3，女性，45岁。胃镜检查发现胃体上部大弯偏后（胃体底交界后壁）可见一处黏膜隆起，约0.5cm，触之稍硬，轻度黏膜下滑动感，颜色透白，倾向于“黏膜下肿物，神经内分泌瘤？”，局部深凿2块合并送检，病理确诊为“胃底腺型胃癌”。电话随访该患者选择去其他医院进一步诊治。病例4，女性，60岁。首次门诊胃镜检查发现胃底1枚较大息肉待内镜下切除。入院后胃镜治疗时发现胃底体还散在10余枚扁平小息肉，部分光滑考虑为“胃底腺息肉”，少数表面粗糙考虑为“炎性息肉”，遂活检钳除大部分较大息肉，部分送检。术后病理提示活检标本中一枚息肉诊断为“胃底腺型胃癌，基底有残留”。遂再次入院完善蓝激光放大胃镜检查，顺利找到可疑病变，并行内镜下切除，术后病理证实肿瘤完整切除。总结上述4名患者，特点如下1、所有患者均为女性，其中3位在60岁及以下；2、部位：4个病例3处病变位于贲门胃底，1处病变位于胃体中上部大弯；3、内镜下多表现为“息肉样隆起”，表面稍粗糙发红；但触之稍硬，黏膜下滑动感不明显，提示有深层浸润表现；4、所有病变都同时合并有良性胃底腺息肉，其中3例同时有1~3个良性息肉，最后1例同时存在的息肉超过10个，大部分为胃底腺息肉，少数为炎性息肉——合并息肉越多，对白光内镜下识别和诊断带来很大困难。作为20多年的消化内镜医生，既往经验告诉我们“胃底腺息肉”都是良性的，很少癌变，如果胃息肉不是很多很大，本人在诊治上不是很积极；但从今年发现的这4例胃底腺型胃癌病例来看，对这类患者仍需警惕合并存在胃底腺型胃癌可能：对于所有“胃息肉”患者应尽量钳除息肉并送检，同时需定期随访（根据息肉多少及大小，间隔1~3年）；对于白光胃镜难以分辨的病变，放大胃镜可以大大提高对病变的识别（放大胃镜下，病变处微结构明显扩大，排列紊乱，与正常胃底腺蜂窝样分布完全不同，且与周边正常黏膜呈逐渐移行样改变）。2023年10月01日239
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许刚主治医师 西安交通大学第一附属医院 肿瘤外科 六、胃癌腹膜转移手术减灭程度评估。肿瘤细胞减灭术（cytoreductivesurgery，CRS）后肿瘤减灭程度（completenessofcytoreduction，CC）的评分有以下几种：CC-0：CRS后无可见腹膜结节；CC-1：残留肿瘤结节＜2.5mm；CC-2：残余肿瘤结节介于2.5mm~2.5cm间；CC-3：残余肿瘤结节＞2.5cm，或腹盆腔内残余不可切除肿瘤结节或融合病灶。CC-2和CC-3为不完全CRS。目前，虽然CC评分应用较广泛，但实际应用中，进行准确评估仍有很大难度，需要进一步细化，以便提高其准确性和可靠性。七、胃癌腹膜转移的预防1、术中严格无瘤操作，防止医源性腹腔播散转移，具体预防措施：（1）注意保护切口，建议使用切口保护套，防止切口污染或肿瘤种植等；（2）术中避免直接接触和挤压肿瘤，若肿瘤浸出浆膜层，注意使用纱布或手术薄膜等覆盖肿瘤防止播散；（3）术中及时更换被肿瘤污染的手套及手术器械；（4）及时更换拭血纱布，尽量不要反复使用，腹腔镜手术中污染的纱布勿从戳卡孔直接取出；（5）术毕可用温热蒸馏水或生理盐水彻底冲洗腹腔；（6）关腹前注意冲洗伤口；（7）注意腹腔镜手术适应证，肿瘤侵犯浆膜范围较大时，腹腔镜手术有可能导致腹膜转移风险增高，建议选择开放手术；（8）腹腔镜手术结束注意排除气腹，防止戳卡孔或切口肿瘤种植；（9）建议选择开放手术进行CRS。2、对于腹膜转移高危者，可考虑术中或术后早期预防性应用腹腔内灌注化疗（包括HIPEC和NIPEC等）。近年来，多项研究显示，术中或（和）术后早期应用腹腔灌注化疗作为进展期胃癌患者的预防性治疗措施，可降低腹膜转移复发率，提高患者生存率。八、胃癌腹膜转移相关并发症的处理腹膜转移引起最常见的并发症包括腹水、肠梗阻和恶病质等，治疗包括对因和对症治疗两大方面。1、评估患者化疗的耐受度，系统性化疗联合腹腔灌注化疗进行抗肿瘤治疗，同时根据腹水量多少来选择适宜的对症治疗措施以减轻症状。CT评估腹水量可分为：无腹水、少量腹水（腹水在盆腔以下）、中量腹水（腹水超过盆腔）和腹水（全腹并伴有症状）。系统性化疗联合腹腔灌注化疗是晚期胃癌腹膜转移伴有腹水的主要抗肿瘤治疗方式，全身化疗联合HIPEC治疗的平均住院时间仅需2天，难治性腹水在治疗后2~4周可得到有效控制，但其预后依然很差，中位总体生存期和无病生存期仅为3.5个月和2.5个月。无局部灌注治疗条件时，可根据腹水量选择相应的对症治疗措施，少量腹水可选择利尿剂，中量或大量腹水可考虑腹腔穿刺引流或腹腔置管引流，注意维持水电解质平衡、补充白蛋白和防止肾功能障碍及腹腔感染等。2、胃肠减压联合应用抗分泌、解痉、止痛、止吐及激素类等药物，是治疗恶性肠梗阻的主要措施，腹膜转移导致恶性肠梗阻时，肿瘤负荷往往较重，患者处于终末期，多数不能耐受化疗，临床治疗以对症治疗为主，手术和金属支架植入及肠梗阻导管等仅作为部分患者可选择的治疗手段。恶性肠梗阻行手术治疗后，病死率和并发症发生率均较高，能否使患者获益尚没有定论。手术治疗的方式和指征包含很多不确定性，且易受接诊医生诊治能力的影响。对于肿瘤引起的单一部位梗阻或非肿瘤因素引起的机械性梗阻，可考虑手术治疗。对于胃幽门、十二指肠及结直肠梗阻者，可考虑置入自扩张金属支架作为姑息治疗手段，但对于多部位梗阻及腹腔广泛转移的患者，严禁使用支架治疗，肠梗阻导管的应用需要仔细评估。3、有研究表明，在胃癌腹膜转移转化治疗期间，进行适当的全程营养治疗有利于改善患者的营养状况，可提高治疗完成率和减少不良反应。（完）2023年09月10日91
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许刚主治医师 西安交通大学第一附属医院 肿瘤外科 五、胃癌腹膜转移的诊断胃癌腹膜转移不单是治疗困难，诊断也有相当大难度，尤其是术前诊断。目前常用的手段有影像学检查（如CT、磁共振、PET-CT）和腹腔镜探查。1、CT。临床最常用的是全腹盆腔增强薄层CT，也是复查常用的手段。但诊断的灵敏度仅50%，特异度95-99%。典型CT征象包括腹膜不均匀增厚、高强化或伴结节；网膜饼或大网膜多发索条、结节；肠系膜结节状增厚；腹盆腔大量积液等直接征象以及胆管、输尿管和肠管扩张等间接征象。2、PET-CT。检测效能取决于癌细胞对18F氟代脱氧葡萄糖（18Ffluorodeoxyglucose，FDG）的摄取率，与葡萄糖转运体1（glucosetransporter-1，GLUT1）表达有关。GLUT1在不同胃癌组织中的表达差异很大。印戒细胞癌、黏液腺癌或低分化腺癌，是最常见的腹膜转移组织学类型，而GLUT1在上述组织类型中表达阳性率极低。使用成纤维细胞激活蛋白抑制剂（fibroblastactivatingproteininhibitor，FAPI）作为PET-CT新型代谢造影剂，对于提高胃癌腹膜转移诊断率有帮助。3、磁共振。敏感度和特异度均较低，仅作为增强CT检查禁忌患者的备选手段。4、腹腔镜探查。腹膜转移发病率高，影像学检出率低，诊断性腹腔镜检查+腹腔细胞学检测+腹膜结节活检是腹膜分期的最可靠方式。尤其对临床隐匿性腹膜转移的检出，灵敏度和特异度均较高，能够较准确地评估腹膜癌指数（PCI）评分以及新辅助治疗反应，其结果有助于临床治疗决策。六、胃癌腹膜转移的治疗1、系统性治疗。参考转移性胃癌的治疗，包括化疗、靶向治疗和免疫治疗（在此不做赘述）。2、腹腔治疗。由于腹膜-血浆屏障的存在，腹腔内可以灌注较高浓度的化疗药物用于清除肿瘤细胞，而不会引起严重的系统性毒性，但腹腔内化疗的被动穿透只有1~3mm，因此，为了提高局部治疗的疗效，可以采取增加灌注液温度、增加灌注次数以及提高灌注压力等措施，发展为HIPEC、NIPEC、PIPAC等形式。1）HIPEC（腹腔热灌注化疗）。这是目前腹腔治疗的最主要方法。主要是通过增加灌注液温度提高药物渗透深度。一项国内多中心回顾性研究纳入663例伴有腹膜转移的胃癌患者，结果显示，HIPEC联合化疗组与单纯化疗组相比，延长了中位生存期（15.9个月比10.8个月）。2）NIPEC（腹膜泵植入腹腔化疗）。在腹壁植入化疗泵，以固定的频率分次灌入化疗药，具有创伤性小、作用时间长、灵活方便以及门诊即可用药等优势，但是腹腔化疗泵相关的不良反应发生率高，可达22.9%，在临床实际应用中应注意重点管理维护。3）PIPAC（腹腔加压雾化化疗）。主要通过加压的方式，提高腹腔内药物分布和渗透深度。优势之一是灌注的化疗药物浓度仅为HIPEC治疗的1/10，进一步降低了药物毒性，但PIPAC作为一种新技术用于临床尚需要更多研究，暂未被广泛采纳和推荐。4）腹腔治疗常用药物。腹腔用药选择的原则包括：对原发肿瘤敏感、穿透性高、分子量大、腹膜吸收率低、腹膜刺激性小及与热效应有协同作用等。常用药物有紫杉醇、多西他赛、顺铂和奥沙利铂等。3、腹腔联合全身系统性治疗。腹腔镜探查如有腹膜转移，可考虑行全身系统治疗+腹腔灌注化疗（包括HIPEC或NIPEC）；治疗后有效（PCI<6）者，可考虑切除原发灶并行CRS+HIPEC或NIPEC；治疗后进展者，建议更换治疗方案，或给予最佳支持治疗。4、转化手术。行转化治疗的Ⅳ期患者需关注手术指征、手术范围及术后化疗等相关问题。腹膜转移患者即便成功进行了转化手术，根治性仍较低。一项二期临床研究中，100例患者中有64例接受了转化手术，中位生存期达30.5个月；而这些患者即便术后持续进行腹腔化疗，依旧有多达58例（91%）患者出现复发进展，且其中有66%的转移复发部位仍然为腹膜。这提示，胃癌腹膜转移患者，通过手术获得真正意义上的根治是极为困难的，术后的持续治疗与密切随访显得尤为重要。（未完待续……）2023年09月10日210
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倪春华主任医师 南京市江宁中医院 胃肠外科、疝与腹壁外科 胃癌是我国常见的消化道恶性肿瘤，其发病率和死亡率均居恶性肿瘤第3位。我国早期胃癌仅占20%左右，以中晚期患者为主。腹膜是晚期胃癌最常见的复发、转移部位；根据流行病学调查数据测算，2020年，我国胃癌腹膜转移人数达523937例。约有20%的患者在术前或术中诊断有腹膜转移，超过50%的T3、T4期患者根治术后发生腹膜转移，伴有腹膜转移的晚期患者中位生存期只有3~6个月，5年生存率低于2%。腹膜转移具有不同于其他脏器转移的特点，会引起腹水、恶性肠梗阻等特有并发症。在20世纪90年代之前，胃癌腹膜转移被认为是治疗无效的终末期，通常仅需提供姑息性对症治疗，而全身系统治疗对于腹膜转移疗效极差。随着研究的深入，新型药物和治疗技术的创新和改进以及转化治疗理念的提出，部分患者的预后得到了显著改善，也引发了临床医生对腹膜转移早期诊断以及完善相关治疗方案的关注。胃癌腹膜转移或复发与肿瘤分期和病理类型相关，高腹膜转移率与高T分期尤其是T4分期、淋巴结转移程度、Borrmann分型及未分化癌的病理类型相关。BorrmannⅣ型较其他分型转移风险升高了2.06倍；Lauren分型弥漫型的腹膜转移风险达80%以上。T3或T4分期以及N+患者的腹膜转移发生率为25%；术后病理显示，淋巴结阳性患者腹膜转移发生率为阴性患者的3.84倍，淋巴结外转移患者发生腹膜转移的风险更高。此外，肿瘤穿孔或破裂、印戒细胞癌、黏液腺癌和低分化病理类型等均为腹膜转移的高危因素。薄层增强CT诊断胃癌腹膜转移的灵敏度为50%，特异度为95%~99%，优于超声和PET-CT检查，CT多平面重建有助于明确腹膜转移的位置和分布。胃癌腹膜转移的典型征象包括腹膜不均匀增厚、高强化或伴结节；网膜饼或大网膜多发索条、结节；肠系膜结节状增厚；腹盆腔大量积液等直接征象以及胆管、输尿管和肠管扩张等间接征象。MRI（核磁共振）可作为增强CT检查禁忌患者的备选手段。腹膜转移发病率高，影像学检出率低，诊断性腹腔镜检查+腹腔细胞学检测+腹膜结节活检是腹膜分期的最可靠方式。尤其对临床隐匿性腹膜转移的检出，灵敏度和特异度均较高，能够较准确地评估腹膜癌指数（PCI）评分以及新辅助治疗反应等。包含各期胃癌的队列研究显示，有14%~17%的患者可同时发现肉眼可见的腹膜转移灶，高达41%的患者细胞学检查阳性。诊断性腹腔镜检查+腹腔细胞学检测+腹膜结节活检的结果有助于临床治疗决策。一项日本的前瞻性研究纳入组织学BorrmannⅢ型或Ⅳ型，或影像学可见肿大淋巴结的无症状患者156例，应用腹腔镜探查+细胞学检测，结果有47%的患者因发现隐匿性腹膜转移而改变了初始治疗策略。腹水或腹腔灌洗液细胞学检查，是目前诊断腹腔内游离癌细胞的金标准。腹腔游离癌细胞检查难度大且检出率低，从外科操作到病理检测的多个环节都可能影响检测结果。腹腔细胞学冲洗建议遵循规范的操作：（1）灌洗液收集：建议用>250ml的温生理盐水按一定顺序冲洗，避免直接冲洗原发病灶，注意保护浆膜面。冲洗顺序可从双侧膈顶、肝上、肝下、大网膜、双侧结肠旁沟到子宫-膀胱直肠陷凹；于双侧膈下区、肝下区和道格拉斯窝收集 >100ml的灌洗液送检。如果有足够量腹水（>200ml），亦可直接取腹水送检。（2）细胞学检测：收集完腹水或腹腔冲洗液后，尽快送病理科染色镜检，及时反馈结果给外科医生，以便进行临床决策。（一）系统性治疗系统性治疗参考转移性胃癌的治疗，包括化疗、免疫治疗和靶向治疗等方式。1.化疗一线主要化疗方案：包括XELOX（3周/疗程）；FOLFOX（2周/疗程）；SOX（3周/疗程）。2.靶向治疗：曲妥珠单抗联合化疗方案（如奥沙利铂/顺铂+5-FU/卡培他滨）是HER2阳性患者的一线治疗方案，雷莫芦单抗（抗VEGFR2单抗）单药或联合紫杉醇推荐为二线治疗方案，甲磺酸阿帕替尼（VEGFR-2小分子酪氨酸激酶抑制剂）被推荐为晚期胃癌或食管胃结合部腺癌三线或三线以上治疗方案。3.免疫治疗：免疫检查点抑制剂联合化疗获批为胃癌一线治疗药物。纳武利尤单抗和帕博利珠单抗等更多用于治疗PD-L1联合阳性评分（combinedpositivescore，CPS）高的复发或转移性胃或食管胃结合部腺癌。对微卫星高度不稳定（microsatelliteinstability-high，MSI-H）及错配修复缺陷（mismatchrepairdeficiency，dMMR）的胃癌腹膜转移者，可用帕博利珠单抗、纳武利尤单抗行一线、二线或三线治疗。（二）腹腔治疗由于腹膜-血浆屏障的存在，腹腔内可以灌注较高浓度的化疗药物用于清除肿瘤细胞，而不会引起严重的系统性毒性，但腹腔内化疗的被动穿透只有1~3mm，因此，为了提高局部治疗的疗效，可以采取增加灌注液温度、增加灌注次数以及提高灌注压力等措施，发展为HIPEC、NIPEC、腹腔加压雾化化疗（PIPAC）等形式。腹腔治疗将化疗药物直接输入腹腔，无需经过血-腹膜屏障，药物与病灶直接接触发挥抗肿瘤作用。腹腔用药选择的原则包括：对原发肿瘤敏感、穿透性高、分子量大、腹膜吸收率低、腹膜刺激性小及与热效应有协同作用等。腹腔常用化疗药包括紫杉醇、多西他赛、顺铂和奥沙利铂等，有报道显示，顺铂分子量小且具有水溶性，被腹膜间皮层快速吸收，腹腔用药缺乏药代动力学优势。紫杉醇分子量大，为脂溶性，经淋巴系统吸收缓慢，具有较强的抗增殖活性，用药后较少引起腹腔内粘连，可反复多次腹腔内给药，是相对理想的腹腔内化疗药物。各研究应用的腹腔药物剂量、种类及使用频次均不统一。（三）腹腔联合全身系统性治疗双路径（腹腔+静脉）联合化疗模式，在多项回顾性研究中显示了良好的效果，是有前景的治疗方向。除了上述所描述的全身系统性治疗外，目前抗HER2的曲妥珠单抗、抗血管生成的小分子靶向药物阿帕替尼以及免疫治疗也逐渐运用于临床。国内赵群等开展的前瞻性研究（ChiCTR1800014817）发现，对于HER2阴性的P0CY1患者，在实施HIPEC联合阿帕替尼和替吉奥转化治疗后，其转化治疗成功率为42.11%，同时能够显著延长患者的无进展生存期，且化疗不良反应可控，是一种安全有效的转化治疗方案。另外一项NIPS联合阿帕替尼方案转化治疗成功率高达77.78%。一项针对胃癌腹膜转移患者转化治疗的回顾性研究发现，进行HIPEC联合NIPS及阿帕替尼转化治疗，其R0切除率为18.75%。这提示，在胃癌腹膜转移转化治疗中，多种治疗模式的联合给药，尤其是联合靶向或免疫治疗药物，有望获得更高的转化治疗成功率。参考文献：中国抗癌协会胃癌专业委员会.胃癌腹膜转移诊治中国专家共识（2023版）[J].中华胃肠外科杂志,2023,26(8):717-728.2023年09月02日379
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王安强副主任医师 北京肿瘤医院 胃肠肿瘤中心 引言：胃肝样腺癌（HAS）是一种高度恶性肿瘤。尽管在胃癌中所占比例很小，但是由于诊断时机晚和高度的侵袭性，预后通常较差。手术切除结合化疗目前被认为是最佳治疗方式，但长期生存率仍然不理想。免疫治疗使用免疫检查点抑制剂已经在治疗各种实体肿瘤中显示出良好的疗效和安全性，已经成为改善晚期胃癌患者生存的可选治疗方案。然而，目前对于将免疫治疗应用于HAS的研究还很少。文章报道了一名HAS程序化细胞死亡配体-1（PD-L1）表达阴性情况下，通过联合化疗和免疫治疗实现了病理学完全缓解。该文献发表于2023年3月30日的FrontiersinSurgery。病例情况：患者中年女性，主因“体检发现血清AFP水平升高（605.6ng/mL）”入院。无明显临床症状，无吸烟史，无饮酒史，无家族遗传病史。胃镜检查提示：贲门部肿物，活检病理考虑为HAS。腹部增强CT检查提示：胃底和贲门壁增厚并有强化，多发淋巴结明显肿大。影像分期为T4aN3aMx，BorrmannIII型。免疫组化结果显示：HER21+（阳性对照为3+），MSH2+、MSH6+、MLH1+、PMS2+，SALL4+，AFP+和GPC3+，Syn-、CgA-、CD56-，Ki-6780%+，PD-L1IHC22C3pharmDx检测PD-L1表达水平发现CPS值为<1，表明PD-L1表达呈阴性。图A为外院活检病理。图B为肿瘤区域，图C为3周期放化疗后图A为基线腹部CT表现，图B为3周期放化疗后腹部CT表现考虑患者分期较晚，结合患者意愿经MDT讨论决定给予患者试验性术前治疗。患者接受了3个周期的新辅助化疗联合特瑞丽珠单抗治疗。3周期后患者血清AFP水平下降到12.9ng/mL，且影像学表现明显退缩。后患者接受了D2根治性手术，术后病理提示pCR。术后恢复良好。术后随访10个月，患者血清AFP水平未再升高，且复查腹部CT无复发征象。患者接受治疗全过程示意图评论：该文献首次报道了接受新辅助治疗后达到pCR的HAS患者。笔者认为对于HAS的新辅助免疫治疗的探索面临以下问题：第一，按照WHO关于HAS的诊断标准，HAS定义为一类病理形态上存在类似肝细胞癌的区域。该例患者HAS相关免疫组化AFP、SALL4均为阳性，且血清AFP水平明显升高。然而文献中患者的新辅助治疗前活检病理图像中并没有典型的肝细胞癌样分化区，仅有较为明显的中低分化管状腺癌。尽管如此，该患者仍术前诊断为HAS。事实上，据报道肝细胞癌样分化区通常在粘膜下层或更深层出现。而由于术前活检取材的局限性，HAS患者常常难以取得准确的术前诊断。假如HAS是一类新辅助治疗敏感的肿瘤，那么如何获得准确的术前诊断即是亟需解决的首要问题。第二，近年来有一些关于HAS的免疫治疗或化疗联合免疫治疗效果的回顾性研究。例如，2020年WeiL等人进行了一项评估进展期AFPGC和HAS病人姑息性免疫治疗联合化疗效果的真实世界研究，研究共纳入21例患者，其中一线治疗单用化疗组14人，应用免疫治疗联合化疗组7人，两组患者在无进展生存率（P=0.01）和总生存率（P=0.03）上均有统计学差异，提示免疫治疗联合化疗作为HAS或AFPGC患者的一线治疗的良好效果。但是HAS患者新辅助治疗的研究很少，一方面是HAS术前诊断困难，另一方面术前治疗可能会导致肝样腺癌的肝样分化区退缩，影响最终的术后病理诊断。例如我中心曾有一例术前考虑为HAS的患者，经过新辅助治疗后评效为TRG1级（NCCN），最终病理诊断为肠母细胞分化型胃癌（AFPGC的另一种亚型）。第三，文献报道的该例患者为CPS<1分，在目前的认知中属于对于免疫治疗不敏感的一类患者，但是在接受新辅助化疗联合免疫治疗后仍然达到了pCR。类似地，WeiL等人的研究中也发现了PD-L1作为胃癌常用的预测免疫治疗效果的指标，在HAS或AFPGC患者中似乎效果不佳：1例CPS10分的患者应用免疫治疗之后发生了超进展，1例CPS小于1分的患者在应用免疫治疗后达到了PR。2021年我中心一项HAS患者的scRNA-seq测序的研究结果发现HAS肿瘤中的CD8+T细胞功能状态有很强的的异质性，大量的CD8+T细胞同时表达激活状态标志物（如GZMA和IFNG）和耗竭状态标志物（如PDCD1和CTLA4）。这提示HAS对于免疫治疗可能有较好的治疗效果，且需要探索新的免疫治疗效果预测工具。参考文献：ZhouY,DongL,DaiL,HuS,SunY,WuY,PanT,LiX.Pathologiccompleteresponseofhepatoidadenocarcinomaofthestomachafterchemo-immunotherapy:Ararecasereportandliteraturereview.FrontSurg.2023Mar30;10:1133335.doi:10.3389/fsurg.2023.1133335.PMID:37065996;PMCID:PMC10098014.2023年07月14日26
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