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02月17日
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王安强副主任医师 北京肿瘤医院 胃肠肿瘤中心 引言：胃肝样腺癌(HAS)是一种罕见的特异性腺癌，起源于胃粘膜，其组织学特征与典型的肝细胞癌相似，占所有胃癌的0.3%-1.6%。临床上常伴有血清甲胎蛋白(AFP)升高，且易发生早期转移，尤其是淋巴结、肝、肺转移。研究表明，该类患者的预后较普通胃癌和产AFP胃癌患者差。然而，目前临床对HAS的治疗通常参考普通腺癌，并没有针对HAS的标准统一治疗方案。研究表明，根治性手术可以改善HAS患者的预后，而辅助治疗对HAS患者的有效性尚未可知。为进一步探讨辅助治疗在HAS中的价值，来自福建大学团队使用国家多中心数据进行了回顾性分析，相关研究成果于2023年7月发表于 EuropeanJournalofSurgicalOncology 上。研究结果1. 临床病理特征本研究共纳入239例患者，其中辅助化疗（AC）组127例，非辅助化疗（NAC）组112例。AC组肿瘤小于5cm的患者比例明显低于NAC组(50.4%vs.63.4%，P<0.05)。两组患者在年龄、性别、BMI、术前甲胎蛋白(AFP)和癌胚抗原(CEA)水平、新辅助化疗、肿瘤位置、脉管侵犯(LVI)、神经侵犯(PNI)、组织学类型、pT、pN、pTNM分期、术后并发症等方面均无统计学差异。在接受AC治疗的患者中，氟尿嘧啶联合铂类（FP）组87例，其他组40例。其他组PNI患者比例显著高于F-P组。另外，其他组发生淋巴结转移的患者人数低于F-P组。 2.胃肝样腺癌患者预后影响因素整组患者的中位随访时间为36.7个月(IQR18.2-61.2个月)。整组患者1年和3年OS分别为83.3%和61.2%。1年和3年全组患者无复发生存率分别为72.2%和56.5%。AC组和NAC组1年和3年生存率无统计学差异(1年生存率:85.6%vs.79.8%，3年OS:59.8%vs.62.4%，P>0.05)。两组RFS差异也无统计学意义(1年RFS:69.8%vs.74.4%，3年RFS:57.2%vs.55.9%，P>0.05)。根据病理分期进一步分层分析，AC组与NAC组在I-III期的OS和RFS差异无统计学意义(P>0.05)。单因素分析表明,术前CEA水平,脉管癌栓，神经侵犯，pT,pN与HAS患者总体生存相关(P<0.05)。然而,辅助化疗与否与RFS和OS无关(P>0.05),术前CEA水平，脉管癌栓，神经侵犯和pN与患者RFS相关(均P<0.05)。多因素分析进一步证实术前CEA水平，神经侵犯及N分期是影响HAS患者OS和RFS的独立危险因素。3.胃肝样腺癌复发转移模式随访期间91例(37.1%)复发。中位复发时间为9个月(IQR:5-18.9月)，平均复发时间为12.8个月。91例复发患者中，85.7%在2年内复发，为98.9%的患者术后5年内复发。在NAC组中，3.6%的患者有局部复发，和38.4%的患者有远处转移。在AC组中，7.9%的患者有局部复发，35.4%的患者有远处转移。两组患者发生腹膜转移、血液转移(包括肝、肺、骨等)和淋巴结转移的比例相似(均P>0.05)。虽然NAC组和AC组的平滑危险曲线交叉，但AC组的峰值复发时间较晚(AC组与NAC组:5.9个月VS4.7个月)，且峰值危险率较低(AC组与NAC组:0.032个月VS0.038个月，P=0.987)。在<5周期组中，20例(35.1%)患者在随访期间复发。中位复发时间为8个月(IQR:4-20个月)，平均复发时间为12.8个月。20例复发患者中，85%在2年内复发，术后5年内均复发。≥5个疗程组，19例(31.6%)患者在随访期间出现复发。中位复发时间为9个月(IQR:6-15个月)，平均12.5个月。19例复发患者中，84.2%在2年内复发，术后5年内均复发。两组患者局部复发、腹膜转移、血液转移(包括肝、肺、骨、等)和淋巴结转移的比例相当(均P>0.05)。图3b显示，<5个周期组的峰值复发时间早于≥5个周期组(<5个周期组VS≥5个周期组:4个月vs.5.2个月)，且峰值危险率更高(<5个周期组VS≥5个周期组:0.032和0.028,P=0.260)。FP组在随访期间复发31例(35.6%)，中位复发时间为9个月(IQR:7-18个月)平均13.7个月。31例复发患者中，2年内复发的占83.9%，术后5年内均复发。其他组随访期间有15例(37.5%)患者复发，中位复发时间为6个月(IQR:4-16个月)，平均复发时间为11个月。15例复发患者中，86.7%的患者术后2年内复发，术后5年内均复发。两组复发转移部位不同的患者比例相当(均P>0.05)。图3c显示，FP组复发高峰时间晚于其他组(FP组相对于其他组分别为6.4个月VS3.6个月)，FP组复发高峰危险率较低(FP组相对于其他组分别为0.028VS0.036,P=0.266)。研究结论：目前的辅助治疗方案可能并不能改善胃肝样腺癌患者的总体预后。参考文献：HuangZN,HuangYQ,HongQQ,ZhangP,ZhangZZ,HeL,ShangL,WangLJ,SunYF,LiZXetal:Long-termprognosticbenefitofadjuvantchemotherapyforpatientswithhepatoidadenocarcinomaofthestomachafterradicalresection:Anationalmulticenterstudy.Europeanjournalofsurgicaloncology:thejournaloftheEuropeanSocietyofSurgicalOncologyandtheBritishAssociationofSurgicalOncology2023,49(11):106975.02月01日22
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贾钰华主任医师 南方医科大学南方医院 中医内科 1.胃印戒细胞癌，是一种含有大量黏液的特殊胃癌类型。由于细胞中充满了黏液，把细胞核挤向了细胞的一侧，使其外形酷似一枚戒指，所以才命名为印戒细胞癌。2.这种类型约占胃癌的9.9%，是比较罕见、但恶性程度极高的一种恶性肿瘤。它的特点是隐匿性强，早期无症状，会沿着黏膜下层快速扩散，因此，晚期患者的生存期一般只有6-12个月，5年生存率几乎为零。3.由于侵袭力强、病程发展快、恶性程度高，胃印戒细胞癌常常被人称作“胃癌之王”。不过如果早期发现，及时处理，它的预后还是不错的，5年生存率可以达到90%以上。4.有胃癌家族史的患者、或者有不良的饮食习惯的、或者长期有胃溃疡、胃息肉的，这种高危人群还是要及早进行一个胃镜检查加病理活检。可以通过这些方法早期识别发现胃癌，早期的发现可以大大提高胃癌的根治率，提高患者的生命及提高患者的生活质量。01月31日221
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2023年11月11日31
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徐志洁副主任医师 北医三院 消化科 胃底腺型胃癌发生于黏膜深层的胃底腺，表面覆盖正常上皮；小的病变即可出现黏膜下浸润，细胞增殖活性及脉管侵袭度极低，属于低度恶性肿瘤，预后较好。病理表现为腺体结构异型性明显，可相互吻合；腺体细胞可复层、多层，核的异型性非常轻微；免疫组化提示胃蛋白酶原1（+），MUC6（+），Ki-67阳性率偏低，几乎见不到P53的表达。今年到目前为止，我诊治了4例胃底腺型胃癌，现把相关病例列举出来，供同行们参考，提高大家对该病的识别。病例1，女，57岁。首次胃镜检查提示“胃体部隆起0.8cm，触之较硬，无明显滑动感，怀疑为“神经内分泌瘤”；入院后行蓝激光放大胃镜检查发现该隆起表面微结构扩大，粗细较均匀，但走行迂曲，微血管显示欠清，与“神经内分泌瘤”及“胃底腺型息肉”表现不同，内镜下切除后病理证实为“胃底腺型胃癌”。病例2，女性，74岁。胃镜发现贲门下大弯偏前平坦红斑，约0.5cm，表面稍不平，活检一块病理提示“胃底腺型胃癌”。其后收入院完善NBI放大胃镜检查图片如下。内镜下完整切除。病例3，女性，45岁。胃镜检查发现胃体上部大弯偏后（胃体底交界后壁）可见一处黏膜隆起，约0.5cm，触之稍硬，轻度黏膜下滑动感，颜色透白，倾向于“黏膜下肿物，神经内分泌瘤？”，局部深凿2块合并送检，病理确诊为“胃底腺型胃癌”。电话随访该患者选择去其他医院进一步诊治。病例4，女性，60岁。首次门诊胃镜检查发现胃底1枚较大息肉待内镜下切除。入院后胃镜治疗时发现胃底体还散在10余枚扁平小息肉，部分光滑考虑为“胃底腺息肉”，少数表面粗糙考虑为“炎性息肉”，遂活检钳除大部分较大息肉，部分送检。术后病理提示活检标本中一枚息肉诊断为“胃底腺型胃癌，基底有残留”。遂再次入院完善蓝激光放大胃镜检查，顺利找到可疑病变，并行内镜下切除，术后病理证实肿瘤完整切除。总结上述4名患者，特点如下1、所有患者均为女性，其中3位在60岁及以下；2、部位：4个病例3处病变位于贲门胃底，1处病变位于胃体中上部大弯；3、内镜下多表现为“息肉样隆起”，表面稍粗糙发红；但触之稍硬，黏膜下滑动感不明显，提示有深层浸润表现；4、所有病变都同时合并有良性胃底腺息肉，其中3例同时有1~3个良性息肉，最后1例同时存在的息肉超过10个，大部分为胃底腺息肉，少数为炎性息肉——合并息肉越多，对白光内镜下识别和诊断带来很大困难。作为20多年的消化内镜医生，既往经验告诉我们“胃底腺息肉”都是良性的，很少癌变，如果胃息肉不是很多很大，本人在诊治上不是很积极；但从今年发现的这4例胃底腺型胃癌病例来看，对这类患者仍需警惕合并存在胃底腺型胃癌可能：对于所有“胃息肉”患者应尽量钳除息肉并送检，同时需定期随访（根据息肉多少及大小，间隔1~3年）；对于白光胃镜难以分辨的病变，放大胃镜可以大大提高对病变的识别（放大胃镜下，病变处微结构明显扩大，排列紊乱，与正常胃底腺蜂窝样分布完全不同，且与周边正常黏膜呈逐渐移行样改变）。2023年10月01日239
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许刚主治医师 西安交通大学第一附属医院 肿瘤外科 六、胃癌腹膜转移手术减灭程度评估。肿瘤细胞减灭术（cytoreductivesurgery，CRS）后肿瘤减灭程度（completenessofcytoreduction，CC）的评分有以下几种：CC-0：CRS后无可见腹膜结节；CC-1：残留肿瘤结节＜2.5mm；CC-2：残余肿瘤结节介于2.5mm~2.5cm间；CC-3：残余肿瘤结节＞2.5cm，或腹盆腔内残余不可切除肿瘤结节或融合病灶。CC-2和CC-3为不完全CRS。目前，虽然CC评分应用较广泛，但实际应用中，进行准确评估仍有很大难度，需要进一步细化，以便提高其准确性和可靠性。七、胃癌腹膜转移的预防1、术中严格无瘤操作，防止医源性腹腔播散转移，具体预防措施：（1）注意保护切口，建议使用切口保护套，防止切口污染或肿瘤种植等；（2）术中避免直接接触和挤压肿瘤，若肿瘤浸出浆膜层，注意使用纱布或手术薄膜等覆盖肿瘤防止播散；（3）术中及时更换被肿瘤污染的手套及手术器械；（4）及时更换拭血纱布，尽量不要反复使用，腹腔镜手术中污染的纱布勿从戳卡孔直接取出；（5）术毕可用温热蒸馏水或生理盐水彻底冲洗腹腔；（6）关腹前注意冲洗伤口；（7）注意腹腔镜手术适应证，肿瘤侵犯浆膜范围较大时，腹腔镜手术有可能导致腹膜转移风险增高，建议选择开放手术；（8）腹腔镜手术结束注意排除气腹，防止戳卡孔或切口肿瘤种植；（9）建议选择开放手术进行CRS。2、对于腹膜转移高危者，可考虑术中或术后早期预防性应用腹腔内灌注化疗（包括HIPEC和NIPEC等）。近年来，多项研究显示，术中或（和）术后早期应用腹腔灌注化疗作为进展期胃癌患者的预防性治疗措施，可降低腹膜转移复发率，提高患者生存率。八、胃癌腹膜转移相关并发症的处理腹膜转移引起最常见的并发症包括腹水、肠梗阻和恶病质等，治疗包括对因和对症治疗两大方面。1、评估患者化疗的耐受度，系统性化疗联合腹腔灌注化疗进行抗肿瘤治疗，同时根据腹水量多少来选择适宜的对症治疗措施以减轻症状。CT评估腹水量可分为：无腹水、少量腹水（腹水在盆腔以下）、中量腹水（腹水超过盆腔）和腹水（全腹并伴有症状）。系统性化疗联合腹腔灌注化疗是晚期胃癌腹膜转移伴有腹水的主要抗肿瘤治疗方式，全身化疗联合HIPEC治疗的平均住院时间仅需2天，难治性腹水在治疗后2~4周可得到有效控制，但其预后依然很差，中位总体生存期和无病生存期仅为3.5个月和2.5个月。无局部灌注治疗条件时，可根据腹水量选择相应的对症治疗措施，少量腹水可选择利尿剂，中量或大量腹水可考虑腹腔穿刺引流或腹腔置管引流，注意维持水电解质平衡、补充白蛋白和防止肾功能障碍及腹腔感染等。2、胃肠减压联合应用抗分泌、解痉、止痛、止吐及激素类等药物，是治疗恶性肠梗阻的主要措施，腹膜转移导致恶性肠梗阻时，肿瘤负荷往往较重，患者处于终末期，多数不能耐受化疗，临床治疗以对症治疗为主，手术和金属支架植入及肠梗阻导管等仅作为部分患者可选择的治疗手段。恶性肠梗阻行手术治疗后，病死率和并发症发生率均较高，能否使患者获益尚没有定论。手术治疗的方式和指征包含很多不确定性，且易受接诊医生诊治能力的影响。对于肿瘤引起的单一部位梗阻或非肿瘤因素引起的机械性梗阻，可考虑手术治疗。对于胃幽门、十二指肠及结直肠梗阻者，可考虑置入自扩张金属支架作为姑息治疗手段，但对于多部位梗阻及腹腔广泛转移的患者，严禁使用支架治疗，肠梗阻导管的应用需要仔细评估。3、有研究表明，在胃癌腹膜转移转化治疗期间，进行适当的全程营养治疗有利于改善患者的营养状况，可提高治疗完成率和减少不良反应。（完）2023年09月10日93
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2023年09月10日211
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倪春华主任医师 南京市江宁中医院 胃肠外科、疝与腹壁外科 胃癌是我国常见的消化道恶性肿瘤，其发病率和死亡率均居恶性肿瘤第3位。我国早期胃癌仅占20%左右，以中晚期患者为主。腹膜是晚期胃癌最常见的复发、转移部位；根据流行病学调查数据测算，2020年，我国胃癌腹膜转移人数达523937例。约有20%的患者在术前或术中诊断有腹膜转移，超过50%的T3、T4期患者根治术后发生腹膜转移，伴有腹膜转移的晚期患者中位生存期只有3~6个月，5年生存率低于2%。腹膜转移具有不同于其他脏器转移的特点，会引起腹水、恶性肠梗阻等特有并发症。在20世纪90年代之前，胃癌腹膜转移被认为是治疗无效的终末期，通常仅需提供姑息性对症治疗，而全身系统治疗对于腹膜转移疗效极差。随着研究的深入，新型药物和治疗技术的创新和改进以及转化治疗理念的提出，部分患者的预后得到了显著改善，也引发了临床医生对腹膜转移早期诊断以及完善相关治疗方案的关注。胃癌腹膜转移或复发与肿瘤分期和病理类型相关，高腹膜转移率与高T分期尤其是T4分期、淋巴结转移程度、Borrmann分型及未分化癌的病理类型相关。BorrmannⅣ型较其他分型转移风险升高了2.06倍；Lauren分型弥漫型的腹膜转移风险达80%以上。T3或T4分期以及N+患者的腹膜转移发生率为25%；术后病理显示，淋巴结阳性患者腹膜转移发生率为阴性患者的3.84倍，淋巴结外转移患者发生腹膜转移的风险更高。此外，肿瘤穿孔或破裂、印戒细胞癌、黏液腺癌和低分化病理类型等均为腹膜转移的高危因素。薄层增强CT诊断胃癌腹膜转移的灵敏度为50%，特异度为95%~99%，优于超声和PET-CT检查，CT多平面重建有助于明确腹膜转移的位置和分布。胃癌腹膜转移的典型征象包括腹膜不均匀增厚、高强化或伴结节；网膜饼或大网膜多发索条、结节；肠系膜结节状增厚；腹盆腔大量积液等直接征象以及胆管、输尿管和肠管扩张等间接征象。MRI（核磁共振）可作为增强CT检查禁忌患者的备选手段。腹膜转移发病率高，影像学检出率低，诊断性腹腔镜检查+腹腔细胞学检测+腹膜结节活检是腹膜分期的最可靠方式。尤其对临床隐匿性腹膜转移的检出，灵敏度和特异度均较高，能够较准确地评估腹膜癌指数（PCI）评分以及新辅助治疗反应等。包含各期胃癌的队列研究显示，有14%~17%的患者可同时发现肉眼可见的腹膜转移灶，高达41%的患者细胞学检查阳性。诊断性腹腔镜检查+腹腔细胞学检测+腹膜结节活检的结果有助于临床治疗决策。一项日本的前瞻性研究纳入组织学BorrmannⅢ型或Ⅳ型，或影像学可见肿大淋巴结的无症状患者156例，应用腹腔镜探查+细胞学检测，结果有47%的患者因发现隐匿性腹膜转移而改变了初始治疗策略。腹水或腹腔灌洗液细胞学检查，是目前诊断腹腔内游离癌细胞的金标准。腹腔游离癌细胞检查难度大且检出率低，从外科操作到病理检测的多个环节都可能影响检测结果。腹腔细胞学冲洗建议遵循规范的操作：（1）灌洗液收集：建议用>250ml的温生理盐水按一定顺序冲洗，避免直接冲洗原发病灶，注意保护浆膜面。冲洗顺序可从双侧膈顶、肝上、肝下、大网膜、双侧结肠旁沟到子宫-膀胱直肠陷凹；于双侧膈下区、肝下区和道格拉斯窝收集 >100ml的灌洗液送检。如果有足够量腹水（>200ml），亦可直接取腹水送检。（2）细胞学检测：收集完腹水或腹腔冲洗液后，尽快送病理科染色镜检，及时反馈结果给外科医生，以便进行临床决策。（一）系统性治疗系统性治疗参考转移性胃癌的治疗，包括化疗、免疫治疗和靶向治疗等方式。1.化疗一线主要化疗方案：包括XELOX（3周/疗程）；FOLFOX（2周/疗程）；SOX（3周/疗程）。2.靶向治疗：曲妥珠单抗联合化疗方案（如奥沙利铂/顺铂+5-FU/卡培他滨）是HER2阳性患者的一线治疗方案，雷莫芦单抗（抗VEGFR2单抗）单药或联合紫杉醇推荐为二线治疗方案，甲磺酸阿帕替尼（VEGFR-2小分子酪氨酸激酶抑制剂）被推荐为晚期胃癌或食管胃结合部腺癌三线或三线以上治疗方案。3.免疫治疗：免疫检查点抑制剂联合化疗获批为胃癌一线治疗药物。纳武利尤单抗和帕博利珠单抗等更多用于治疗PD-L1联合阳性评分（combinedpositivescore，CPS）高的复发或转移性胃或食管胃结合部腺癌。对微卫星高度不稳定（microsatelliteinstability-high，MSI-H）及错配修复缺陷（mismatchrepairdeficiency，dMMR）的胃癌腹膜转移者，可用帕博利珠单抗、纳武利尤单抗行一线、二线或三线治疗。（二）腹腔治疗由于腹膜-血浆屏障的存在，腹腔内可以灌注较高浓度的化疗药物用于清除肿瘤细胞，而不会引起严重的系统性毒性，但腹腔内化疗的被动穿透只有1~3mm，因此，为了提高局部治疗的疗效，可以采取增加灌注液温度、增加灌注次数以及提高灌注压力等措施，发展为HIPEC、NIPEC、腹腔加压雾化化疗（PIPAC）等形式。腹腔治疗将化疗药物直接输入腹腔，无需经过血-腹膜屏障，药物与病灶直接接触发挥抗肿瘤作用。腹腔用药选择的原则包括：对原发肿瘤敏感、穿透性高、分子量大、腹膜吸收率低、腹膜刺激性小及与热效应有协同作用等。腹腔常用化疗药包括紫杉醇、多西他赛、顺铂和奥沙利铂等，有报道显示，顺铂分子量小且具有水溶性，被腹膜间皮层快速吸收，腹腔用药缺乏药代动力学优势。紫杉醇分子量大，为脂溶性，经淋巴系统吸收缓慢，具有较强的抗增殖活性，用药后较少引起腹腔内粘连，可反复多次腹腔内给药，是相对理想的腹腔内化疗药物。各研究应用的腹腔药物剂量、种类及使用频次均不统一。（三）腹腔联合全身系统性治疗双路径（腹腔+静脉）联合化疗模式，在多项回顾性研究中显示了良好的效果，是有前景的治疗方向。除了上述所描述的全身系统性治疗外，目前抗HER2的曲妥珠单抗、抗血管生成的小分子靶向药物阿帕替尼以及免疫治疗也逐渐运用于临床。国内赵群等开展的前瞻性研究（ChiCTR1800014817）发现，对于HER2阴性的P0CY1患者，在实施HIPEC联合阿帕替尼和替吉奥转化治疗后，其转化治疗成功率为42.11%，同时能够显著延长患者的无进展生存期，且化疗不良反应可控，是一种安全有效的转化治疗方案。另外一项NIPS联合阿帕替尼方案转化治疗成功率高达77.78%。一项针对胃癌腹膜转移患者转化治疗的回顾性研究发现，进行HIPEC联合NIPS及阿帕替尼转化治疗，其R0切除率为18.75%。这提示，在胃癌腹膜转移转化治疗中，多种治疗模式的联合给药，尤其是联合靶向或免疫治疗药物，有望获得更高的转化治疗成功率。参考文献：中国抗癌协会胃癌专业委员会.胃癌腹膜转移诊治中国专家共识（2023版）[J].中华胃肠外科杂志,2023,26(8):717-728.2023年09月02日381
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王安强副主任医师 北京肿瘤医院 胃肠肿瘤中心 引言：产胎蛋白胃癌(AFPGC)是一种罕见而特殊的胃癌(GC)亚型，肝转移率高，预后极差。根据世界卫生组织(WHO)消化系统肿瘤分类(第5版2019)规定AFPGC是一种罕见的GC类型，其特征是血清AFP水平升高，AFP免疫组化染色阳性。与普通GC相比，AFPGC具有更强的侵袭性和更差的预后，缺乏特异性治疗方案。因此，迫切需要阐明AFPGC的分子特征并促进特异性治疗方法的开发。为解决该问题，2021年6月，来自中国浙江大学的研究团队对AFPGC患者进行全外显子组测序(WES)、荧光原位杂交(FISH)和免疫组化(IHC)，展示了AFPGC的分子图谱，相关研究成果发表于Naturecommunications.研究结果：1.患者及肿瘤样本研究共纳入105例AFP免疫组化阳性的GC患者，其中58对新鲜冷冻和/或FFPE肿瘤组织与癌旁组织符合标准行WES。所有105例FFPE肿瘤组织均行FISH和IHC检测。105例AFPGC患者中，男性79例(75.2%)，诊断时的中位年龄为64岁(范围:30-83岁)。大多数(68.6%)的患者诊断时分期偏晚(I/II期33例，III/IV期72例)，42例(40%)患者发现肝转移。与分期匹配的非AFPGC患者相比，AFPGC患者预后较差(风险比(HR)=1.47，P=0.015)。进一步研究血清AFP水平与AFPGC预后的关系，根据受试者工作特征曲线选择270ng/mL作为临界值。结果显示血清AFP水平高(>270ng/mL)的患者总生存期(OS)较差(P=0.017)。2.AFPGC体细胞突变及突变特征对58例胃癌肿瘤和对照正常组织进行WES分析，共鉴定出1041个体细胞单核苷酸变异(SCV)和300个体细胞插入或缺失，包括1179个同义和161个非同义突变，相当于每兆碱基4.08个非同义突变。使用MuSic分析共鉴定出34个显著突变基因。AFPGC最常突变的基因是TP53(69%)、PCLO(21%)、CSMD3(19%)和KMT2C(19%)。值得注意的是，TCGA-GC中高频突变的驱动基因(如PIK3CA、KRAS、APC)在AFPGC中很少发生突变。AFPGC中TP53突变频率显著高于TCGAGC(P<0.01)。此外，与TCGA亚型相比，AFPGC的TP53突变率显著高于除TCGA-CIN外的所有亚型。详细分析显示，AFPGC中检测到64.3%的TP53突变发生在DNA结合域，包括复发性错义突变R273H/C、R272M和R282W。此外，在3例AFPGC中存在c.994-1G>A(X331_splice)，这是一个oligomerization域的剪接位点突变，但在TCGA-CIN或TCGA-GC中未发现。相反，在AFPGC中未观察到TCGA-CIN中最常见的突变TP53R175H/G。此外，其他显著突变的基因，如KMT2C、MDC1、FPR1、EPHA1、SMAD4的突变率在AFPGC和TCGA-CIN之间存在差异。 主要的体细胞突变类型是C:G>T:A转换和C:G>A:T颠换，共筛选出三个独立的突变特征。其中，特征1显示与时钟样突变过程及年龄相关。特征29是在有吸烟习惯的癌症样本中发现的。特征17是食管癌和GC的标志性特征。重要的是，特征6(与DNA错配修复缺陷相关)的复发模式不存在，这与在AFPGC中未发现MSI病例的结果一致。此外，这些突变特征在AFPGC中对各种临床病理特征的贡献未观察到显著相关性。2.AFPGC体细胞拷贝数变异使用GISTIC2.0对58对AFPGC肿瘤和正常样本进行体细胞拷贝数变异(SCNAs)分析。AFPGC中SCNA包括含有CCNE1(19q12)、ERBB2(17q12)、CCND1(11q13.3)、MUC4(3q29)、MCL1(1q21.3)和MYC(8q24.21)扩增，以及ARID1A(1p36.11)、CDKN2A(9p21.3)、CREBBP(16p13.3)和SMAD4(18q21.2)缺失。此外，在AFPGC中，使用Kaplan-Meier生存分析探讨了SCNA对生存的影响，结果显示19q12或17q12扩增的患者的OS明显低于无扩增患者(19q12,P=0.008;17q12,P=0.038)。此外，8q24.21扩增的患者倾向于预后较差(P=0.112)。进一步对AFPGC和TCGA-GC之间的显著SCNA进行比较。在AFPGC中共鉴定出92个显著的SCNA区域(42个扩增和50个缺失)，其中58个区域(22个扩增和36个缺失)在TCGAGC中不显著。考虑到AFPGC中TP53突变率和SCNAs的数量相对较高，研究随后将AFPGC的SCNAs与TCGA-CIN(已知的亚型，TCGA-GC中反复出现SCNAs)进行比较，发现57%(24/42)的显著扩增和74%(37/50)的缺失仅存在于AFPGC，如7q11.21、6p21.33和19q13.43扩增，以及9q34.3和1p36.32缺失。这些区域包含重要的癌症相关基因，包括TRIM28、SEMA3C、NOTCH1和FAT1。3.通路分析对体细胞突变和SCNA数据进行整合的KEGG通路分析揭示了AFPGC的核心信号通路改变，包括RTK/RAS/PI(3)K、p53/细胞周期和JAK/STAT。RTK/RAS/PI(3)K信号通路主要通过ERBB2、ERBB3和MYC的扩增而改变。P53/细胞周期信号通路改变主要是由于TP53频繁突变和编码细胞周期蛋白CCNE1/CCND1的扩增。JAK/STAT信号通路下游信号级联基因，以MCL1为频繁扩增的基因，导致抗凋亡过程。与TCGA队列中的GC(TCGA-GC)相比，AFPGC和TCGA-GC均富集了RTK/RAS/PI(3)K和p53/细胞周期信号通路的改变，但其模式不同。在RTK/RAS/PI(3)K信号通路中，AFPGC反复出现ERBB2扩增和突变。RAS/PI(3)K信号通路的关键组分KRAS、PIK3CA和PTEN在TCGA-GC中频繁突变，而在AFPGC中缺失。在p53/细胞周期通路中，细胞周期介质(如CCNE1、CCND1和CDK4/6)在AFPGC中经常被激活，而在TCGA-GC中被激活的程度明显较低。AFPGC中存在较多的TP53突变，而上游介质(ATM/ATR/EP300)和DNA修复调控因子(BRCA1/2)的突变较少。4.潜在靶点基因的对比分析及生存分析根据AFPGC的基因组改变，众多已知癌症相关或潜在靶向基因发生了改变，包括ERBB2(31%)、CCNE1(29%)、MYC(22%)、CCND1(16%)、MCL1(14%)、FLT1(12%)、ERBB3(10%)、AURKA(10%)、AXL(9%)、BCL6(9%)、BRCA2(9%)、EGFR(9%)、ERBB4(9%)、FGFR2(9%)等，这些与TCGA数据库的变化在一定程度上是相似的。其中，ERBB2和CCNE1在AFPGC中变异率最高(31%和29%)，显著高于TCGA队列中的变异率(19%和13%)。总体来看，潜在靶向基因的基因组改变发生占整个AFPGC队列的74.1%。ERBB2和CCNE1分别是17q12和19q12中众所周知的癌基因，在更大的临床队列中，通过FISH或免疫组化检查ERBB2和CCNE1的状态(N=105)。AFPGC中的ERBB2阳性率显著高于TCGA-GC及其亚型；CCNE1中也观察到类似的趋势。进一步探讨ERBB2和CCNE1在AFPGC中的预后价值。结果显示，ERBB2或CCNE1阳性的患者与AFPGC阴性的患者相比，生存结果更差(HR=2.07,P=0.009；HR=2.64,P<0.001)。ERBB2的阳性状态与TNM分期(P=0.035)、淋巴血管侵袭阳性(P=0.033)和高肝转移率(P=0.025)相关。同样，阳性的CCNE1患者淋巴血管浸润率(P=0.012)和肝转移率(P=0.003)较高。这些发现表明ERBB2或CCNE1的扩增可能有助于AFPGC的肿瘤进展。为进一步研究ERBB2和CCNE1对预后的联合影响，根据ERBB2和CCNE1的状态分为三组(共阳性组:ERBB2阳性和CCNE1阳性;单阳性组:ERBB2阳性或CCNE1阳性;共阴性组:ERBB2阴性，CCNE1阴性)。结果发现共阳性组表现出最差的OS和高侵袭性的生物学特性。尽管TCGA-CIN中也存在高ERBB2和CCNE1扩增，但未观察到ERBB2和CCNE1对预后的联合影响。多变量Cox回归分析显示，ERBB2或CCNE1阳性状态是AFPGC的独立预后因素(经TP53突变状态调整后)。5.PDX模型中潜在治疗靶点的验证研究团队成功建立了一系列AFPGCPDX模型，通过FISH和/或免疫组化确认AFP、ERBB2和CCNE1状态。CCNE1及其催化亚基周期蛋白依赖性激酶2(Cyclin-dependentkinase2,CDK2)在G1-S相变的调控中起关键作用，靶向CDK2已被证实为CCNE1-扩增癌症的有效抗癌策略。评估AZD5438(CDKs抑制剂，包括CDK2)在5种CCNE1扩增或未扩增的AFPGCPDX模型中疗效。结果显示，在CCNE1-扩增的AFPGCPDX模型中，对照组和AZD5438治疗组的肿瘤体积具有统计学差异，而在非CCNE1扩增的模型中则没有统计学意义。与先前发表的报道一致，曲妥珠单抗在ERBB2阳性AFPGCPDX模型中发挥抗肿瘤作用。此外，在ERBB2和CCNE1共同扩增的PDX模型中，AZD5438联合曲妥珠单抗治疗组与AZD5438或曲妥珠单抗单独治疗组之间的肿瘤体积也存在统计学上的显著差异，但在CCNE1非扩增的PDX模型中未观察到阳性结果。在ERBB2和CCNE1共阳性PDX模型给药后，通过Western印迹分析进一步评估治疗效果，结果表明AZD5438通过抑制CDK2和p-Rb的表达而发挥抗肿瘤作用。此外，与其他组相比，曲妥珠单抗与AZD5438联合治疗组p-ERK、p-AKT、CDK2和p-Rb的表达显著降低。研究结论：研究团队展示了AFPGC的基因组图谱，揭示了ERBB2和CCNE1是潜在的新型治疗靶点参考文献：LuJ,DingY,ChenY,JiangJ,ChenY,HuangY,WuM,LiC,KongM,ZhaoWetal: Whole-exomesequencingofalpha-fetoproteinproducinggastriccarcinomarevealsgenomicprofileandtherapeutictargets.Naturecommunications2021, 12(1):3946.2023年07月23日16
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