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李铮主任医师 上海市第一人民医院（北部） 男科 原创 姚晨成张雨翔徐帅合作共赢，再创佳绩：上海交通大学医学院附属第一人民医院李铮教授团队、山东大学附属生殖医院郭婷教授团队及上海科技大学周智教授通力合作，阐明无精子症与卵巢早衰致病新基因。前言当前，全球范围内育龄人群生育力呈现整体下降趋势，据人口协会公布的《中国不孕不育现状调研报告》，我国不孕不育率已高达 15%-20%，不孕夫妇约为 2000万对，其中男性和女性因素各占50%。其中最严重类型为非梗阻性无精子症（Non-obstructiveazoospermia,NOA）或卵巢早衰（Prematureovarianinsufficiency,POI），其发病机制复杂，绝大多数不孕不育患者发病原因仍不明确，然而随着技术发展，我们发现单基因变异导致的不孕不育占有相当比例[1]。目前，在人类中已被鉴定出30余个基因与NOA或POI相关，且部分基因变异可以同时导致NOA及POI[2]。近日，上海交通大学医学院附属第一人民医院李铮教授团队、山东大学附属生殖医院郭婷教授团队及上海科技大学周智教授合作，在国际知名遗传学杂志《ClinicalGenetics》发表题为“Bi-allelic SPATA22 variantscauseprematureovarianinsufficiencyandnonobstructiveazoospermiaduetomeioticarrest”的文章（图1）。本文报道了SPATA22双等位基因变异导致DNA同源重组异常和减数分裂停滞，最终导致NOA和POI。01 文章基本概述 Basicoverviewofpaper首先，团队利用全外显子组测序在一个近亲结婚家系的两位NOA患者和两位POI患者中鉴定出减数分裂DNA双链断裂（DSBs）同源重组修复关键基因SPATA22纯合stopgain点变异（c.400C>T:p.R134X）。Sanger测序进一步证实该变异在所有家系成员中的传递符合孟德尔遗传规律。随后，作者又在一个散发POI患者中发现了该基因的复合杂合变异，即一个stopgain变异（c.31C>T:p.R11X）和一个剪接位点变异（c.1180-3C>G）（图2）。致病性预测提示3个变异位点均为致病性变异，stopgain变异导致截短蛋白产生，Minigene实验证实剪接位点变异导致pre-mRNA剪接异常，均在不同程度上导致SPATA22蛋白关键结构域功能缺失（图3）。本研究进一步使用HE染色、免疫荧光及精母细胞染色体铺展等技术，证实无精子症家系先证者精子发生停滞在精母细胞减数分裂偶线期，为SPATA22双等位基因变异引起人精母细胞减数分裂停滞提供重要实验依据（图4）。SPATA22位于人17号染色体短臂，具有9个外显子，编码363个氨基酸。作为减数分裂特异性蛋白，SPATA22和MEIOB形成复合体，通过和RPA蛋白相互作用，主要在维持减数分裂同源染色体重组中间体的稳定中发挥重要功能。既往研究表明Spata22基因缺陷小鼠的配子发育在减数分裂阶段出现异常[3]，人SPATA22基因的变异与NOA相关[4]，而与POI相关本文为首次报道。本研究通过个体化精准诊断，共发现SPATA22基因的3个变异位点与人NOA和POI相关，丰富了对其致病性变异位点的认识，为后续探索生精障碍发病机制及精准治疗提供分子靶点，也为深入了解人配子细胞减数分裂奠定重要基础。李铮团队近年在生殖领域先后与山东大学、北京大学、南京医科大学、上海科技大学、南方科技大学、中国农业大学、同济大学等若干不育症重点研究单位，进行深入合作。近年先后进行睾丸全生命周期单细胞组学、无精子致病基因、单根生精小管冻融等领域取得丰硕成果，发表SCI文章17篇，申请发明专利8项，与数十家单位进行科研协作与数据共享（图5）。让我们一起努力，揭示精子发生障碍之谜，为健康中国埋头苦干。参考文献[1]Zorrilla,M.,andYatsenko,A.N.TheGeneticsofInfertility:CurrentStatusoftheField.Curr.Genet.Med.Rep.2013,1:247-260.[2]FanS,JiaoY,KhanR,etal.HomozygousmutationsinC14orf39/SIX6OS1causenon-obstructiveazoospermiaandprematureovarianinsufficiencyinhumans.AmJHumGenet.2021Feb4;108(2):324-336.[3]HaysE,MajchrzakN,DanielV,etal.Spermatogenesisassociated22isrequiredforDNArepairandsynapsisofhomologouschromosomesinmousegermcells.Andrology.2017;5:299-312.[4]WuY,LiY,MurtazaG,etal.Whole-exomesequencingofconsanguineousfamilieswithinfertilemenandwomenidentifieshomologousmutationsinSPATA22andMEIOB.HumReprod.2021;36:2793-2804.02 研究团队 Researchteam【第一作者介绍】医学博士、上海交通大学附属第一人民医院住院医师。长期致力于生精障碍的遗传学以及表观遗传学病因研究，已在精子发生和男性不育研究领域中发表SCI论文25篇，其中第一作者/共同第一作者12篇，相关文章发表于NatureCommunications、JMedGenetics、MolecularTherapy-NucleicAcid等生殖重要杂志，获得2020年“上海市扬帆计划”，以第五完成人获得2018年教育部高等学校科学研究优秀成果奖科学技术进步奖二等奖1项，以第五完成人获得2018年上海市医学科技奖一等奖1项。【通讯作者介绍】上海交通大学附属第一人民医院主任医师、教授、博导，泌尿中心副主任、男科主任、辅助生殖科副主任。先后作为高级访问学者留学美国、加拿大与与香港地区。现任中国医师协会男科与性医学分会常委兼总干事，上海医学会男科学分会前任主任委员，中国医师协会生殖医学专业委员会常委兼男科学副组长，亚洲男科学协会常委兼秘书长，上海医师协会生殖医师分会副会长，国家卫健委辅助生殖技术评审专家。担任国内外男性生殖领域重要期刊10本杂志编委或特邀编辑。聚焦精子发生机制与干细胞向精子诱导分化，国际上首次实现从患者睾丸中获取精原干细胞，体外诱导分化为精子细胞，并具有受精潜能。国际上首次证明单精子冻融可安全用于临床，并出生健康子代。目前承担国家重大课题子课题一项；自然基金面上项目二项。作为第一完成人，荣获教育部科技进步二等奖，上海医学科技一等奖，亚洲男科学协会“杰出学术贡献奖”，上海医学会“领军人物奖”，上海交通大学医学院“卓越教师奖”。医学博士，山东大学附属生殖医院副主任医师，硕士生导师。主要从事早发性卵巢功能不全的遗传学致病机制研究，关注DNA损伤修复基因和减数分裂基因在早发性卵巢功能不全中的作用和致病机制，以第一作者或通讯作者在GeneticsinMedicine、PLoSGenetics、FertilityandSterility等杂志发表SCI论文14篇。作为学术骨干参与国家重点研发计划1项，主持国家自然科学基金项目2项，山东省重点研发计划1项。兼任妇幼健康研究会生殖内分泌学专业委员会委员。上海科技大学，研究员，博士生导师中国生理学会生殖分会理事，中国动物学会生殖科理事。从事哺乳动物性别决定、精原干细胞自我更新调控研究，承担和参与国家重点研发项目、干细胞重点研发计划、国家自然科学基金面上项目等项目，在NatureCommun、DevCell、PlosBiol、EMBORep等顶级期刊发表论文近20篇。2022年05月10日
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