无精症

近期的典型案例分享：来曲唑方案助力精子从无到有：穿刺无精+基因变异也不要怕！！！自2023年7月以来启动的“芳香化酶抑制剂治疗生精障碍的多中心随机对照研究”，诸多入组生精障碍患者收获了一定的疗效。   A先生，26岁，结婚已有一年半载，但夫人的肚子还是没点动静。夫妇俩决心不等了，决心到附近医院一探究竟。“0”！    A先生拿到报告结果的那一刻，吃惊地瞪大了双眼，“样本离心见0条精子/HP”。进一步完善检查发现，A先生性激素水平处于正常范围、睾丸体积正常、排除生殖管道梗阻可能、染色体核型和Y染色体微缺失检测均正常……医生告诉A先生，他患有“非梗阻性无精子症”。A先生还一并接受了右侧附睾+睾丸穿刺，但最终结果依然刺痛了他的心：“镜下剥离后未见精子，生精细胞显著减少，未见成熟精子细胞”“（右侧睾丸组织）可见精母细胞及个别精子细胞，未见精子，Johnsen评分为6分”。术后，医生告诉A先生，这种穿刺无精的情况很严重，表示接受供精，是夫妇二人目前最好的选择。    夫妇二人心情再次蒙上了一层阴霾，决心再咬咬牙、想想办法。偶然的一次机会，夫妇二人了解到了上海市一李铮主任团队在无精子症诊疗方面具有丰富的经验，于是慕名来沪就医。    李铮主任询问了A先生的病史，结合体格检查和既往报告，进一步完善了生育力检测。    和预想的一样，精液分析同样是离心后无精。    李主任最终的诊断意见为“生精阻滞型”、特发性、非梗阻性无精子症。李主任注意到A先生的抑制素B的水平超过了200pg/mL，给A先生安排了一次全外显子基因测序，以探明是否有男性不育相关的基因突变。结果回报，A先生存在某基因上的1个纯合变异，既往未见相关男性不育的相关报道。李铮主任团队进一步采集了A先生家族血样，进行了相关实验确认该基因变异是父母遗传来源。该基因变异发生罕见、且可能造成重要蛋白丧失功能，可能与A先生的生精阻滞存在一定的相关性，但致病性尚缺乏实验性证据。    李主任安排A先生进入了“芳香化酶抑制剂治疗生精障碍的多中心随机对照研究”项目的筛选入组。A先生开启了以芳香化酶抑制剂—来曲唑方案为基础的口服药物治疗。    第一个月后，A先生按照约定的时间定期复诊，抽血验尿的结果并没有提示不良反应，性激素结果也收到了预期的变化：睾酮从原先的3ug/L飙升到11ug/L，卵泡刺激素、黄体生成素也从原来的正常范围升高至20+、10+U/L。然而精液分析却没有看到直接的疗效成果，似乎与之前的报告并无区别。李主任告诉他，精子发生需要一定的时间，继续用药进行观察，也许能收获疗效。     A先生开始了服用药物的第二个月。月末的“拉条法”精液分析和常规离心检测，结果让人大喜过望：精液见少量的精子。虽然活力和形态欠佳，但是让A先生精神为之一振，顿感看到了些许光亮。随后安排进行的精子冻存也让A先生感受到了久违的一种安心。      李铮主任说，来曲唑作为第三代非甾体类芳香化酶抑制剂，是上海市一泌尿男科团队自2015年建科以来，探索性治疗精子发生障碍（生精障碍）患者的一类治疗药物，临床上认为对于无精子症、隐匿精子症、严重少弱精子症患者可能具有一定疗效。芳香化酶抑制剂治疗生精障碍，目前国际上有研究团队已积累了一系列小样本的循证医学证据，并受到了AUA/ASRM指南、中国医师协会男科学分会专家共识、中国男性生育力保存专家共识等推荐，但仍需要更高级别临床研究来证实其疗效和安全性。    A先生幸运地收获了从无到有的精子发生，离不开芳香化酶抑制剂的激素调控作用。芳香化酶抑制剂阻断芳香化酶活性，抑制睾酮转雌二醇，从而升高睾酮，促进中晚期的生精细胞的发育分化。与此同时，芳香化酶抑制剂降低内源性雌激素对下丘脑-垂体-性腺轴的抑制作用，从而使得卵泡刺激素、黄体生成素的脉冲频率和幅度增加，激活早期生精细胞的增殖。而李铮主任的3月疗程方案，则考虑覆盖一整个精子发育分化周期，包括了74天的精子发生和12天的精子成熟。    龙年已至，期待着我们更多的患者，在“芳香化酶抑制剂治疗生精障碍的多中心随机对照研究”项目支持下，精子也能像A先生一样萌芽成熟，在未来龙腾虎跃、成就“爸”业！参考文献1.YangC,LiP,LiZ.Clinicalapplicationofaromataseinhibitorstotreatmaleinfertility.HumReprodUpdate.2021Dec21;28(1):30-50.2.DelGiudiceF,BusettoGM,DeBerardinisE,SperdutiI,FerroM,MaggiM,GrossMS,SciarraA,EisenbergML.Asystematicreviewandmeta-analysisofclinicaltrialsimplementingaromataseinhibitorstotreatmaleinfertility.AsianJAndrol.2020Jul-Aug;22(4):360-367.3.AUA/ASRM指南：男性不育症的诊断和治疗.2020.4.中国医师协会男科学分会.无精子症规范化诊疗专家共识精要.中华医学杂志2018.5.中国男性生育力保存专家共识编写组.中国男性生育力保存专家共识.中华生殖与避孕杂志2021.李铮简介李铮，主任医师、教授、博导，泌尿中心副主任、男科主任、辅助生殖科副主任。先后作为高级访问学者留学美国、加拿大与香港地区。国家重点研发计划首席科学家，中国人体健康科技促进会男科专委会主任委员，中国生育力评估与干预项目主委，中国继续医学教育杂志社男科学编委会主编。曾访学美国、加拿大与香港地区。专注精子发生障碍与男性功能障碍的临床与基础研究，构建男性不育显微手术治疗体系，创建阴茎假体置入术新方案，创新显微精索静脉曲张“双牵拉”手术技术，建立阴茎整形新术式，率先建立单精冻融试管婴儿技术。带领男科团队荣获上海医学科技进步一等奖，教育部科技进步二等奖，帮助不育与性功能障碍家庭生育健康子代。

“陈医生，早知道手术这么简单，我几年前就过来手术了，说不定现在娃都会叫爸爸了......”  36岁的朱先生是南昌人，10年前与妻子结婚后，妻子一直未孕。他一直为自己的老婆不能生育而苦恼，抱孙心切的父母更是做梦都想要孙子，可是不管怎么努力，妻子的肚子还是一直没有任何动静。不得已，小两口到当地医院检查，谁知道结果却令朱先生晴天霹雳，原来问题是出在自己身上，精液中竟没有精子。当朱先生被诊断为“无精子症”时，他也开始害怕了，他担心手术疼痛、担心手术失败、担心被别人取笑，从此求子之路陷入困境。近几年尝试了各种药物治疗，也吃过不少偏方，妻子始终未孕。 为了实现做父母的梦，几经打听，小两口来到上海找陈主任就诊。陈主任先安慰了朱先生，并给他做了详细的体格检查，发现朱先生的睾丸比正常的小很多。接着，让朱先生做了染色体核型、Y染色体微缺失、性激素、抑制素B、精浆生化等一系列检查，结果：患者3次检查精液均未发现有精子；其染色体核型是：47，XXY（也就是一种常见的先天性遗传疾病--“克氏综合症”），确诊为非梗阻性无精子症。陈善闻主任给朱先生详细介绍的该病的情况，并告诉朱先生，像他这种情况，通过“显微睾丸取精术”，可以有50~60%机会让朱先生成为小孩的真正的爸爸。经过耐心的沟通，朱先生同意显微睾丸取精术”。最后朱先生通过显微取精获得数量较多的精子，而朱先生的妻子通过促排卵顺利获得16枚卵子，最终成功获得5枚优质胚胎，第1次移植2枚胚胎放入子宫腔内，14天后测试早孕便提示成功妊娠了，小两口喜出望外！朱先生的妻子怀怡9月，终于顺利产下一子。对于非梗阻性无精症患者来说，也并非仅有供精一条路可走。这类患者如果仍然有生育愿望，可以通过显微取精技术（Microdissectiontesticularspermextraction，Micro-TESE）来实现。相信许多人和我一样好奇，显微睾丸取精这个手术到底是怎样的，今天我给大家科普科普。一．什么是非梗阻性无精子症？   非梗阻性无精子症是由于先天或后天的因素，造成生精小管的发育不良。如图所示，非梗阻性无精子症患者的生精小管非常纤细且不饱满。非梗阻性无精子症有50-60%的患者睾丸残存生精功能，可先行普通附睾、睾丸穿刺（切开）取精术，若不能得到精子可进一步做睾丸显微取精术，找到正常的生精小管，在正常的生精小管中可能含有活动精子，并且可以用于试管婴儿并获得血亲子代。   非梗阻性无精症病因则主要包括小睾丸、克氏征、隐睾术后、小时候患有腮腺炎合并睾丸炎、AZFc缺失、睾丸损伤、精索静脉曲张,以及由于不良生活方式、环境污染引起的特发性无精症等。 二．什么是显微取精术？ 显微取精术，就是专门针对非梗阻性无精子症（NOA）患者的一种治疗技术，全称为显微镜下睾丸切开取精手术。 据研究发现：NOA患者虽然有生精功能障碍，但是睾丸仍有可能存在局灶生精的现象。 只是由于这些局灶性生精小管过于稀少，借助传统的经皮睾丸穿刺或切开取精很难被发现，就如同在沙漠里寻找绿洲般困难。 此时，就只能借助显微镜的帮助，将其放大10~20倍，在睾丸组织中寻找可能存在具有生精功能的生精小管，从而使获取精子的准确性和效率明显提高。 三．什么情况可以尝试睾丸显微取精技术?1、非梗阻性无精症睾丸穿刺未检到精子的患者;对于不明原因且睾丸体积正常的无精症患者，若睾丸穿刺未见精子，一般来讲显微取精成功获取到精子的概率较低，不足20%。2、睾丸过小无法穿刺的患者;无精症表现为“小睾丸”，那么睾丸穿刺难度较大，取得精子的概率较低，应用显微取精方案可提升精子获取率。 3、克氏综合征的患者;“克氏症”（染色体核型47，XXY）患者，精子获取率可达50～60%； 4、Y染色体AZFc区缺失的患者;Y染色体AZFc区缺失的患者，精子获取率也可达50%左右。5、隐睾致无精的患者等。隐睾性无精子症手术取精成功率在60%。6、NOA合并精索静脉曲张；取精成功率51.3%。7、腮腺炎性睾丸炎性无精子症患者取精成功率45%、化放疗后无精子症患者取精成功率90%。四．显微取精术适应于所有NOA患者吗 不尽然，虽然都适应，但非必须。非梗阻性无精子症又分为高促性和低促性。 NOA低促性，是指通过药物治疗后，可以获得少量数量的精子，这类可以先进行睾丸穿刺或活检，若检出精子则无需再实施显微取精术。  而NOA高促性，是目前最棘手的难题，一般药物治疗后也很难检测出精子，这时就需要借助显微取精术的帮助了。 通过以上说明，相信大家已经明白了显微取精术的原理。 这项技术的的确确地给无精子症患者带来了“生”的希望！五．显微取精手术怎么做？   显微镜下睾丸取精术？蛋蛋上？显微？手术？……患者朋友难免会有诸多疑惑。下面我们一条一条来解读…… 六．显微睾丸取精术的手术适应证●　非梗阻性无精子症(包括特发性无精子症)患者如克氏综合征、隐睾症、化疗术后、低促性腺激素性性腺功能减退症（hypogonadotropichypogonadism，HH）患者经内分泌治疗无效者、AZF微缺失患者等或使用传统睾丸取精手术(TESE和TESA)无法获取精子时｡●　梗阻性无精子症患者，在通过附睾取精手术或传统睾丸取精手术(TESE和TESA)取精失败时｡七．显微睾丸取精术有哪些优点?睾丸显微取精术较传统的睾丸穿刺取精（TESA）、睾丸切开取精(TESE)、地图式睾丸(FNA)切开取精等术式，不仅最大范围和最大程度地探查了睾丸生精情况，明显地提高了精子获得率，而且在显微镜放大的帮助下能够减少对睾丸血管的损伤，减少从睾丸组织中提取的组织量，能最大程度地降低对睾丸的损伤，保护睾丸的功能。作为有效、安全、也是必须的治疗手段，睾丸显微取精术已经成为NOA患者手术取精的重要手段和生育后代的唯一希望。八．显微睾丸取精术的术前准备●　术前晚上用温水及肥皂清洗外阴，常规刮除阴毛；●　全麻或半麻需术前禁饮4小时，禁食12小时；如果局麻，不需要禁饮、禁食。●　术前不需要禁欲，备紧身内裤｡九．显微睾丸取精术的手术步骤第一步：显微取精需要在麻醉下把阴囊皮肤切开，先把睾丸曝露出来；第二步：在显微镜下，沿着睾丸的赤道面切开睾丸。睾丸外面有一个特别坚韧的白膜，把白膜打开后，从浅到深，逐层翻找各生精小叶，找到明显的生精灶（正常生精小管直径仅0.15毫米、肉眼下看不见），显微镜放大足够倍数（通常10倍左右）后，在镜下获取饱满不透明的曲细精管，没有生精细胞和精子的管腔则纤细透明；如未找到明显的生精灶，则查找较粗大的生精小管，将生精小管取出，放入培养液中。第三步：把比较粗壮饱满的生精小管取出来后，实验室人员立即研磨曲细精管并在显微镜（400倍）下进行确认是否存在精子，从而使精子获取效率明显提高。取到的存活精子可用于第二代试管婴儿技术，即卵胞浆内单精子注射(ICSI)技术。    自Silber与Schlegel在1998年报道了显微镜下睾丸取精术，手术获取精子，结合辅助生殖技术，解决了部分睾丸生精功能障碍的非梗阻性无精子症（NOA）患者的生育问题。 十．精子最怕的事：未被发现怎么办？万一显微取精手术失败，请一定不要灰心、失望，夫妻间要互相扶持、疏导，从而减轻双方的心理压力，请一定努力树立新的生育观念，非梗阻性无精子症目前是世界性的难题，仍有待于技术的进步，目前我们应该尽快走出阴影，使用捐献者的精子行人工受精（IVF/AID）或抱养孩子。相信在不远的将来，我们可以借助干细胞技术，应用干细胞定向分化获取精子细胞，如使用睾丸内的精原干细胞、皮肤制造的诱导多能干细胞、胚胎干细胞等技术；以及不断改进的体外培养体系、正在研究的精子细胞注射技术，这些新的研究技术的突破一定可以给大家带来新的生育希望。  十二．二次手术的选择首次接受micro-TESE的NOA患者中，约有一半的患者不能获取精子。有研究报道，在首次micro-TESE失败后，挽救性二次手术的SRR为18.4%（23/125）~42.8%（21/49），这给未获得精子的NOA患者带来新的希望。然而，挽救性micro-TESE作为一种侵入性有创操作，仍会有发生血肿、炎症、纤维化、低睾酮和永久性血管断流等并发症的风险，二次手术还可能对患者的经济和心理产生潜在不利影响。 对首次micro-TESE取精失败后，患者夫妇不同意供精助孕，要求二次手术者：①临床医师应仔细评估首次诊治过程是否存在疏漏，对患者再次进行全面评估，以调查潜在的病因和相关的共病；②再次明确NOA患者的病因类型，告知患者二次手术潜在的风险和收益，与患者建立有效充分的沟通。对首次micro-TESE取精成功，但后续ART治疗失败者，患者夫妇要求二次手术者：①根据NOA患者的病因类型，首次micro-TESE获取精子的数量、活力、形态、冷冻和复苏的情况，胚胎实验室的临床数据，如受精率、卵裂率、着床率和临床结局等，告知二次手术的必要性和风险性。②再次评估女方的卵巢储备功能、控制性超促排卵（controlledovarianhyperstimulation，COH）情况和行ICSI周期的次数等，同妇科医生充分地沟通，告知二次ART的风险。有研究报道在micro-TESE二次手术术前用药，如激素治疗，可提高成功率。考虑到首次手术后的伤口愈合情况，二次手术计划应至少在术后3个月。如果首次手术选择单侧睾丸，二次手术在对侧睾丸。如术中没有找到精子，则扩大切口以暴露多个区域，必要时行对侧睾丸再次活检，再次活检很可能损伤睾丸血管。 十三．睾丸穿刺不成功，有必要尝试显微取精吗？还是有必要的。因为睾丸穿刺有一定盲目性和运气成分，因为睾丸穿刺取精穿刺的是睾丸一个或者几个点，如果睾丸内活性生精组织的量非常少，穿刺针未必能命中这些活性组织。从国内外大量的统计结果来看，睾丸穿刺成功获取到精子的概率是远远低于传统的切开活检和显微取精的。而显微取精术是睾丸打开后，地毯式地查找，可通过手术显微镜放大20多倍的辨认，把那些有生精活性的组织挑选出来，减少无效组织的干扰，降低了分离、查找精子的难度。所以即使在外院睾丸穿刺没有查到精子的，都可以尝试显微取精。 为什么呢？这些就像工厂罢工了一样，数量充足、功能完备的生精细胞是精子出产的源泉。而Y染色体微缺失、腮腺炎后睾丸炎、隐睾、克氏征（47XXY）、睾丸发育不良等疾病可导致生精细胞的数量大幅减少或功能异常，即使睾丸内仍可能剩余微量的正常生精组织，要在精液中找到它们所生产的几条精子也好比大海捞针那样困难，所以这个时候建议显微取精。 十四．显微取精对睾丸伤害大吗？这也是很多患者朋友关心的问题，我要告诉你们的是：睾丸有两大功能，第一个功能是产生精子，完成生育；第二个功能就是主要产生雄性激素，维持我们的第二性征、性能力。做手术，对于睾丸或多或少有一些损伤。但显微取精过程中会尽可能避免过多破坏睾丸组织，术中我们只选择取出有较大可能生成精子的睾丸组织，相较于传统的睾丸活检，术中我们取出的睾丸组织更少，对睾丸的损伤更小；同时我们在显微镜下操作，能大程度地避免破坏睾丸的供血血管，进一步降低对睾丸的损伤。 十五．显微取精后会影响睾丸体积吗？micro-TESE术后睾丸萎缩的发生率较低，但应常规随访睾丸体积。Amer等随访了116例NOA患者，术后睾丸体积并未发生变化。Okada等报道80例接受micro-TESE的NOA患者，仅2例患者术后出现睾丸体积变小。 十六．显微取精后会影响血清睾酮水平吗？研究显示NOA患者术后血清总睾酮浓度存在不同程度的下降，特别是在小睾丸或孤立睾丸患者，50%~90%患者在micro-TESE术后1年后血清总睾酮浓度恢复到基线水平，性腺功能减退的恢复期为12~18个月，切取睾丸组织的多少、切口延展或手术医生的经验等因素可能与恢复情况相关。micro-TESE术后如出现睾酮缺乏、需要睾酮替代治疗。鉴于睾酮水平可能会有一定程度的自主恢复，有研究建议在睾酮替代治疗开始前可等待12个月。对于存在严重睾丸萎缩的患者，如非嵌合型克氏综合征，患者术前基础血清睾酮水平较低，术后睾酮下降更明显，更易出现睾酮缺乏症状，如性欲低下、勃起硬度差等；如果术后半年，患者同时存在血清睾酮水平较低且伴随睾酮缺乏症状，应及时给予睾酮补充治疗，以提高患者生活质量。 十七．显微取精后会影响性生活吗？ 术后3个月可开始关注患者阴茎勃起功能。研究显示术后3个月患者的国际勃起功能指数（InternationalIndexofErectileFunction，IIEF-5）评分较术前显著下降、焦虑抑郁评分显著增加，表明患者术后勃起功能障碍可能由睾酮水平下降、术后患者负面心理综合因素导致。因此，对接受micro-TESE的NOA患者进行心理疏导，可以从一定程度上减少手术对患者性功能的影响。我们知道，茫茫的沙漠中可能存在一些绿洲。这些绿洲，是迷失在沙漠中的人群的一线生机。我们将无精子症的睾丸比作一个大沙漠，睾丸局部可能存在一些残存的生精灶（或者称为“岛”），也就是我们所说的“绿洲”。采用显微取精术，找到这些生精灶，可以为无精子症患者提供生育亲生子代的希望。我们为众多无精子症患者取到了“真精”，孕育了“生”的希望。如果您想了解试管婴儿、男性不育以及男性精子等方面问题，想要我们帮您评估生育力，杜绝家族遗传病，都可以联系我们。