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陈洁琼主治医师 上海市第一人民医院（北部） 眼科 Q1: 什么是遗传性眼病？由于基因或者遗传物质改变所导致的眼科疾病，统称为遗传性眼病。可分为单基因遗传眼病、多基因遗传眼病、线粒体遗传眼病、体细胞遗传眼病、染色体遗传眼病等类型。目前已知的遗传眼病约900种，最常见的如：视网膜色素变性、黄斑营养不良、Leber先天性黑朦、先天性静止性夜盲、先天性白内障、Mafan综合征、先天性上睑下垂、遗传性视神经萎缩、先天性视网膜劈裂、色盲、先天性斜视等。Q2: 患有遗传性眼病的人多吗？ 遗传性眼病并不罕见，已经成为当前威胁儿童和青少年最主要的致盲原因，约占所有致盲因素的50%， 25岁以下的盲人患者中，因遗传性眼病致盲者占60%。其中，遗传性视网膜疾病的发病率约为1/3000-1/5000，以中国每年出生1500万新生儿计算，相当于其中4500个孩子可能从一出生就生活在失明的恐惧中。Q3: 何种情况需要警惕遗传性眼病？遗传性眼病临床表现多种多样，如果出现以下表现：夜间视力差、视力差且戴镜不能提高、不明原因视力下降、视野逐渐缩小、斜视、瞳孔发白、分辨色觉能力弱、眼球震颤、儿童指压眼球等，需要进一步眼科检查，明确是否是遗传性眼病。Q4: 为什么要做基因检测？ 遗传性眼病具有先天性、终身性、家族性等特点。大多数遗传性眼病为单基因遗传，即一个基因突变后引起疾病，而目前眼科相关的致病基因近400种。基因检测不仅可以做到精准、“个体化”诊断，还能为具有遗传史的高危人群进行疾病筛查，预测疾病进展，预防并发症。Q5: 孩子患有遗传性眼病，父母需要检查吗？ 大部分遗传性眼病是由父母遗传给孩子，父母可能是突变基因携带者，也可能是症状轻微的患者，因此父母需要进行眼科检查和基因检测，明确遗传性眼病致病基因和遗传方式，进一步明确疾病的发病特点和指导优生优育。Q6: 遗传性眼病是家族无法抹去的“梦魇”吗？ 有些遗传性眼病在家族内代代相传，整个家族似乎笼罩在被“诅咒”的“梦魇”中。如果这些家族中的患者接受专业的基因检测和遗传诊断，通过综合的遗传咨询是有希望阻断遗传性眼病的传递，让家族摆脱“梦魇”！Q7: 遗传性眼病可以治疗吗？在2017年以前，遗传性眼病一直都是无有效治疗，被认为是眼科“绝症”，大多数疾病的晚期导致患者失明。2017年12月，美国批准全球首个眼科基因治疗产品Luxturna，用于治疗RPE65基因突变引起的遗传性视网膜疾病。但这种新药价格昂贵，一次治疗费用为85万美元，相当于550万元人民币。目前全球多家研究机构，包括上海市第一人民医院眼科研发团队在内的中国科研团队正在加紧探索开发针对遗传性眼病的基因治疗技术，开发基因治疗药物。相关科研团队还正在努力搭建廉价、高效的基因治疗技术平台，建立适应中国国情、符合中国患病人群特点的眼部遗传疾病诊疗规范。随着科技的进步，未来有望攻克遗传性眼病无法治疗的难题。2021年01月21日
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熊瑛主任医师 北京同仁医院 屈光科 现在小儿白内障已经是儿童失明的第二大病因，全世界每年大约有20万儿童因白内障致盲，在我国，每2万个儿童中就有1个患先天小儿白内障。 先天性白内障有一定的遗传性，也和妈妈在怀孕期间感染病毒、代谢异常、接触放射线、中毒等因素有关，造成孩子的晶状体不能正常发育。 尤其是妊娠期前3个月，母亲受病毒感染或服用药物(如类固醇)，及怀孕期间缺钙、维生素缺乏、副甲状线功能不足及营养不良等都可能与之有关。 尽早发现，尽早治疗，对于孩子以后的视力和眼健康情况有很大的帮助，通过以下三个方法可以简单测试一下。 ①追物法：可以用一些灯光或者玩具逗一逗小宝宝，如果发现孩子眼睛不追光、不追东西、不追玩具，很可能是因为看不到； ②遮盖法：遮住小孩一只眼睛，如果他不抗拒，这只眼睛可能就有问题，如果遮住后，他赶紧拨开你的手，那就没什么问题； ③光照法：可以用手电筒照一下孩子的眼睛，如果看到眼睛里有白色的反光，我们叫白瞳症，就是先天性白内障重要的体征；2020年01月21日1539
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杨东生主任医师 聊城市中医医院 眼科 很多来就诊的孩子都是出生后就发现了眼部的异常，像白化宝宝群体，常常都伴有眼球震颤、畏光、斜视弱视等先天性眼病。先天性眼病中很多与遗传有关，如先天性白内障，上睑下垂，斜视，高度近视，视网膜病和小眼球、眼球震颤等等，像眼球震颤这类眼病70%以上都与遗传相关。日常中，对于一些先天性的眼病，有时候临床检查完后医生经常会建议，做做基因检查吧。有些家长会不太明白：父母都没有眼病，只有孩子有，这肯定不是遗传眼病吧？基因检测要花上几千元，还有可能什么都检查不出来，这有什么意义呢？即使知道了遗传结果，也没办法治疗吧？那么，要花好几千的基因检测，有什么意义呢？为家族病史和优生优育提供指导基因检查可以告诉我们，疾病究竟是遗传性的还是非遗传性的，遗传性疾病需要重视父母甚至整个家族多代病史，罗列出疾病家系图，帮助发现家族中另外可能疾病发病者，并且对二胎生育，孩子将来的婚姻生育具有指导意义；精准诊断疾病类型基因检查还可以帮助精准诊断疾病的类型。现在临床上很多的眼病诊断定义是模糊的，没有从疾病的根本机制上进行诊断分类，仅仅是根据疾病的临床表现和直接病因进行诊断，只能做笼统粗略的诊断。只有基因检查结果才能从分子机制上定义疾病的类型，这就是精准诊断！通过基因定位，往往一种疾病可以有几十种不同的临床表现类型（phenotype），而许多看似不同的症状表现却是同一个基因位点异常导致（genotype），相信在不久的将来，疾病的分子水平诊断方式会重新刷新疾病的分类和诊断标准；基因检测白化类型对于精确诊断和治疗非常有意义：白化孩子中，不同白化类型色素和视力发育存在很多差异，通过基因检测确定白化类型对于诊断治疗、视觉康复具有很大的参考作用，不同类型的白化孩子视觉康复的目标不同，基因检测可以为诊断和治疗提供指导。美国国立卫生研究院的一项临床研究显示，药物尼替西农（nitisinone）可增加某些1B型眼皮肤白化病（OCA-1B）患者体内的黑色素生成，未来有望为该类型的白化病患者治疗带来福音。评估疾病的预后基因检查还有一个非常重要的意义就是评估疾病的预后。很多遗传眼病是进展型的，随着时间推移出现疾病加重，恶化或者眼功能减退丧失，但另一种遗传眼病属于稳定型，无论当初起病多么严重，病情不会随年龄增长加重，这两种情况临床的检查往往无法确定，只有通过基因检查分类诊断后才能明确，这样给了医生和家长一个真正明确的疾病预测，以便及早做好相应处理和准备！基因治疗正在不断突破随着基因治疗技术的临床试验推广，有了相当一部分遗传眼病目前已经看到了治疗的曙光，所以，及早明确基因变异类型，确定突变位置，便于了解和跟踪疾病的前沿治疗，提前为将来的基因治疗做好准备！ 2019年12月19日2355
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杨丽萍 北医三院 眼科 遗传性眼病不同于普通眼病，普通眼病可以通过药物或者手术控制甚至治愈，但是大部分的遗传性眼病目前没有有效的治疗药物，加之遗传性眼病危害的不是一个人，而是有血缘关系的整个家族，因此，对于遗传性眼病患者来说，遗传性眼病基因检测就显得非常重要。通过基因检测，可以帮助遗传性眼病患者明确致病基因，通过遗传阻断从家族中排除致病基因，让家族摆脱遗传性眼病的困扰。针对很多患者反映，拿到检测报告看不懂的情况，本期给大家做一期详细的报告解读。遗传性眼病基因检测报告分为基因检测报告和遗传学分析报告两大部分，其中第一部分基因检测报告包括样本信息、检测信息、检测结果、家系图及家族验证；遗传学分析报告包括基因检测结果及相应的遗传解析，另附有疾病说明、参考文献、方法说明等。倘若检测到临床意义不明确但是有可能致病的变异就会在临床意义未名的变异附表呈现，遗传解析同样紧跟其后。最后是本项目检测的基因列表。跟大家一起解读这份报告样本信息：即先证者信息（先证者即第一个来就诊的患者），家族史是鉴别诊断遗传性眼病患者重要指标，通过家族史问诊帮助医生初步判断。从检者一般是患者的直系亲属，患者检测结果结合从检者检测结果可以判断突变基因的父母来源，同时可以验证检测结果的准确性，提高检出率。检测信息：包含检测项目和检测方法。检测项目根据患者的临床症状选择相应的检测项目。检测方法通常采用是靶向捕获。检测结果：是报告的核心部分，包含检测到基因名称、参考序列、核苷酸改变、氨基酸改变、纯合还是杂合、致病性分析、遗传方式、变异来源。其中遗传方式主要包括常染色显性遗传（AD）、常染色体隐性遗传（AR）、和X连锁的隐性遗传（XLAR）等。找到突变基因（即核苷酸和氨基酸发生改变），分析该基因是否是患者的病因，还需要考虑突变基因的遗传方式和杂合纯合，比如，如果突变基因遗传方式是AD，那么杂合就能致病。反之，如果突变基因遗传方式是AR，那么纯合才能致病。如示例报告中ABAC4基因，核苷酸改变是c.2894A>G，该基因编码区第2894位核苷酸的A变为G，导致翻译出蛋白改变p.Asn965Ser，即第965位的氨基酸由Asn变为Ser。先证者带有该基因的纯合突变，该基因遗传方式是AR，所以肯定是致病的。变异来源是确定突变位点是来源父亲还是母亲。致病性分析是按照美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）制定的遗传变异分类标准，变异分为以下5种类型，Pathogenic表示致病的变异；Likely pathogenic表示可能致病的变异；Benign表示良性的变异；Likely benign表示可能良性的变异；Uncertain significance 表示意义不明确的变异。我们在报告中只给出致病变异（Pathogenic）和可能致病变异（Likely Pathogenic）。良性、可能良性及意义不明确的变异都不呈现。家系图：是根据先证者及从检者的信息，绘制家族亲缘与婚姻关系的图，通过家系图可以分析致病基因来源及在家族成员中的传递情况。上面基因检测的结果中先证者携带ABCA4基因的遗传方式是常染色体隐性遗传。从上图家系图中可以看到，先证者的母亲家族中有多个患者，先证者的姥姥是患者，先证者的母亲的兄弟姐妹中也有患者，推测先证者的姥爷及父亲是致病基因的携带者。先证者的妹妹及儿子未来必须借助产前诊断或者PGD技术避免患儿出现。家族验证：通过分析从检者的致病基因的突变位点，明确先证者突变来源，同时进行分离验证确保分析准确性检测结果及遗传解析：检查结果是上面检测报告中得到的基因突变位点，遗传解析分析致病基因的突变位点是否致病，参考已有的文献报告分析致病突变是否是导致先证者患病的病因。并在其后附上文献参考依据。患者如果仍旧有不明的地方可以继续到医生遗传门诊咨询。疾病说明：介绍疾病的临床症状及发展趋势供患者了解。方法介绍及局限性：介绍基因检测采用方法的简要流程。任何方法都有使用范围，该方法不能发现基因大片段缺失和重复突变，亦不能完全发现基因位于内含子和UTR区的突变，未检测到致病突变并不能完全排除上述基因致病的。临床意义未名的变异：多少情况下可以找到致病突变，或者明确根本没有找到致病突变，还有一种情况是找到突变位点但是该位点是否致病目前没有文献支持，并且利用现有的分析软件无法判断该位点是否致病。这些位点可供医生科研上进一步研究验证。2019年12月10日5065
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杨丽萍 北医三院 眼科 提起白内障，我们的第一反应是，这是老人才会得的病。其实，除了老人，刚出生的小孩也会得白内障。什么是先天性白内障？简单来说，就是眼睛里的晶状体浑浊了，相当于摄像机的镜头坏了。一般是在孩子出生前后存在，或者出生一年内逐渐形成。先天性白内障是非常严重的儿童致盲性眼病，会导致患儿视力的丧失。其次，儿童白内障还会导致弱视，患儿表现为单眼或双眼视力低于正常，并且不能通过戴镜矫正提高。眼睛是心灵的窗户，宝宝们通过眼睛去认知世界，如果这扇窗户被遮挡或者损害，这将严重影响孩子的未来。如何躲避这个会夺走孩子光明的风险？ 01为什么宝宝会得先天性白内障？新生儿中先天性白内障的患病率约为0.5%，其发病机制可分为遗传因素、环境因素等；可单眼或双眼发病。但目前已知的先天性白内障发病机制尚不明确，这也是眼科医生与研究人员不懈探索亟待解决的医学难题。先天性白内障常见的病因有以下三类：1.遗传因素：先天性白内障具有较明显的遗传倾向，多数为基因突变造成，少数有染色体异常或线粒体疾病所致。2.环境因素：主要致病因素包括：（1）感染因素：妊娠期（尤其前3个月）风疹、水痘、单纯疱疹、麻疹、带状疱疹、流感病毒等感染。（2）母亲妊娠期营养不良，盆腔受放射线照射、服用某些药物（大剂量四环素、激素、水杨酸制剂、抗凝剂）、患系统性疾病（心脏病、肾炎、糖尿病、贫血、甲亢）。（3）早产儿、胎儿宫内缺氧、维生素D缺乏、有保温吸氧史等。3.原因不明：多为散发病例，难以确定遗传因素以及环境因素。其中部分宝宝可能为新发基因位点突变的遗传病例，无家族史可寻；另外不排除不常见或不明确其他因素的致病可能。02如何尽早发现先天性白内障部分先天性白内障表现为中央黑色瞳孔区发白，即“白瞳症”。家长可以通过观察孩子眼睛是否有白点来察觉。对于后囊下混浊等类型的先天性白内障，只能通过详细的眼部专科检查才能发现。家长们在平时生活中应该多注意孩子一举一动，观察孩子的眼睛是否有以下异常： 1.观察孩子的瞳孔。先天性白内障的孩子黑眼球中央的瞳孔区可呈现白色或者灰白色。2.畏光。孩子怕光，尤其在强光下，常无法睁眼，会眯眼、哭闹。3.视力差。孩子不能注视物体或不能追随灯光转动眼球，喜欢眯眼看东西、歪头看电视、看东西的距离很近。4.斜视。部分先天性白内障的孩子眼睛有向内、向外偏斜，或出现“斗鸡眼”。5.眼球震颤。部分先天性白内障的孩子注视某个物体时，眼睛有节律的摆动，大多为水平方向的摆动，类似钟摆来回运动。03如何避免风险？▲新生儿要做好眼部疾病的筛查。新生婴儿特别是早产儿，应该在出生一个月后，到医院进行先天性白内障以及早产儿视网膜病的筛查。家长们如果发现孩子有上述异常表现，应及时就医明确诊断，如果错过了最佳治疗时机，会影响孩子视神经的发育，造成视功能不可逆转的伤害。▲准妈妈应该做到：孕前3个月就要做到生活有规律，不吸烟，也不“被动吸烟”，不喝酒，减少辐射。孕期平衡饮食，多吃维生素含量丰富的食物，多补充叶酸、钙、微量元素等，预防营养不良引起的孩子先天性白内障。孕期避免感冒,患风疹等疾病，避免不当用药，尤其是可以通过胎盘进入胎儿体内的药物。同时定期产检。2019年12月10日1546
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杨丽萍 北医三院 眼科 遗传性眼病基因诊断的意义：1.遗传性眼病特别是遗传性眼底病具有显著的临床异质性，复杂多样且交叉重叠的临床表型给临床诊断带来了一定的困难；针对一些较为罕见的特殊病例，临床医生如不注意常易误诊甚至漏诊。高效、准确的基因诊断可协助疾病的临床诊断；2.在致病基因诊断的基础上，通过胚胎植入前基因诊断或产前诊断避免严重遗传性眼病患儿的出生；3.指导临床治疗，包括基因治疗。 眼科基因检测的意义先天性白内障基因检测疾病简介：新生儿患病率为4/1000。是儿童致盲的主要原因之一，占盲童总数的50%。约一半的先天性白内障伴有基因序列改变。基因检测的指导意义：目前没有有效的非手术治疗。早期常规检查结合致病基因筛查，及早发现和手术治疗是关键。幼儿出生后4周即可以进行筛查，如果孩子错过了最佳手术时机，可能导致视力难以逆转，术后视力恢复不理想。青光眼基因检测疾病简介：目前世界上主要的不可逆性致盲眼病之一，其致盲率约30%。我国40岁以上人群青光眼患病率大于2.6%，50岁以上3-4%。预计到2020年，我国将有2100万的青光眼患者，将会因此产生近630万盲人及超过1000万的视觉残障人士。基因检测的指导意义：分急性和慢性。急性表现为眼压突然升高，24-48小时内可能引起眼睛失明。慢性会使视力逐渐下降到致盲最长需要10年以上时间，我国有80-90%的患者出现严重视力损伤前并不知道自己患有青光眼。一般检测为检测眼压，可通过结合基因检测及早确诊，不必等到视神经的损害出现就可以开始提前治疗以取得最佳效果。及早发现通过眼药水等简单办法可减缓或者防止病情进展。对于未发病人群，可以筛查易感基因，通过易感基因和其他因素共同来预测发病概率，以便做早期干预，避免过度治疗或者预防不足。进行基因检测分析患病风险，高风险人群应定期去医院检查眼压、眼底等，及早干预。近视眼基因检测疾病简介：近视眼是患病率最高的眼部疾病，全世界约1/3的人口患有近视，其中约1/3为高度近视。单纯性近视的度数在600度以下，眼底一般无明显变化，配镜可矫正，为多基因遗传与环境相互作用，遗传度为60-75%。高度近视度数大于600度，呈进行性发展，可发生退行性病变，视力逐渐减退，可致盲，配镜不能矫正，有多种遗传模式，是青少年最主要的致盲原因之一 。基因检测的指导意义：高度近视常伴有多种并发症，由于遗传性近视导致的眼盲，仅次于白内障，青光眼而居第三位。对于一个刚患近视的孩子，其近视是否为遗传性高度近视，不能等到600度以后才去断定是遗传性近视，需要专业人员及时诊断，及早干预，延缓病情控制并发症等。遗传性视网膜变性基因检测疾病简介：可检测家族性渗出性玻璃体视网膜病变、视网膜劈裂、Leber先天性黑矇、视网膜色素变性、锥杆细胞营养不良、先天性静止性夜盲、黄斑变性、视神经病变、视网膜母细胞瘤。多种遗传方式方式：常显，常隐，x伴性连锁。不同遗传方式的发病时间、病情进展、治疗方式和预后不同。基因检测的指导意义：可针对突变基因进行特异性的基因治疗。2017年5月，Spark Therapeutics向美国FDA完成了针对voretigeneneparvovec的生物制剂许可证申请（BLA）的提交，用于治疗诊断证实的双等位基因RPE65突变遗传性视网膜营养不良（IRD）引起的视力丧失患者。同时，varetigeneneparvovec已经获得了FDA颁发的突破性疗法认定，以及FDA和欧洲药物管理局（EMA）颁发的孤儿药资格。基因治疗的前提是基因诊断确定患者基因型是否适合。基因诊断将会帮助下一步基因治疗提供必要准备。目前我们中因科技针对RPGR、CYP4V2两个致病基因的治疗药物，已进入一期临床阶段。Leber遗传性神经病变检测疾病简介：该病是青壮年无痛性视力丧失的最常见原因，多见于男性。有些Leber遗传性视神经病变病人，在视力减退数月甚至数年以后，视力可以部分甚至全部恢复。基因检测的指导意义：该项目可检测三个位点，能覆盖95%的患者，有助于该病的诊断、鉴别诊断和视力预后。确定基因型，为下一步基因治疗或者干细胞治疗做准备，目前已经有成功的临床试验结果。LASIK风险预测疾病简介：因遗传引起的角膜营养不良概率为0.1%，携带该遗传基因的人群如进行近视手术，极有可能导致疾病提前发病，在视力上出现严重下降甚至完全失明。基因检测的指导意义：未发病前无法通过常规方法检查出是否携带致病基因，唯有通过基因检测确诊是否携带致病基因，此疾病一旦患发，将无法通过有效的治疗方法治愈。该技术已经让上千人免于遭受失明的危险。2019年12月10日3747
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吴继红主任医师 上海市五官科医院 玻璃体视网膜疾病学科 精准医疗是指即使患者目前无症状，或者存在着相似、复杂甚至重叠的临床表现，依据遗传学、生物标志物、患者生活环境和临床数据等，实现精准的疾病分类和诊断，进而实施个体化治疗。眼遗传病是婴幼儿及成人盲的重要原因之一，目前对大多数遗传性眼病尚无有效而可靠的治疗方法，而且这类疾病本身又具有先天性、终身性和遗传性的特点，一旦罹患不仅严重危害患者的视力和身心健康，也会给家庭和社会带来极大的负担。基因检测、基因治疗和干细胞治疗是精准医疗的三大利器，可望开启眼科遗传病诊疗的新篇章。哪些疾病属于遗传性眼病？目前已知眼科疾病中与遗传相关的有600余种，常见的有视网膜色素变性，视神经萎缩，黄斑营养不良，Stargardt’s病，先天性白内障，先天性青光眼，角膜营养不良，色盲、高度近视等。然而需要注意的是：还有一种为常染色体隐性遗传及双基因遗传，这种情况往往父母不患病，子女中有25%的概率患病。由于优生优育，很多家庭只有一个或者两个孩子，很难通过完整追溯疾病在子女中的发病情况来判断疾病的遗传方式，所以患者通常自觉没有明显的家族史。一般来说， 父母近亲结婚，其子女患常染色体隐性遗传性疾病的概率明显增加。 此外还有一些特殊遗传方式导致的疾病很容易被忽略为非遗传性病变。如 de nvo突变，即患者自己原发发生基因突变导致疾病发生，且这种突变将来也会遗传给其子女，这种情况并不少见。还有些突变不符合孟德尔遗传规律，如基因印记。通过基因检测你会“获得”什么？许多患者往往很纠结：医生告诉我这个病治不好，那我为什么还要做基因检测呢?其实基因检测不但对疾病的确诊有很大的帮助，对患者本身及其家庭都有很多的益处。举例：刘XX，男，38，双眼视力下降16年余，一直未能明确诊断。视力：OD:0.4，OS:0.5。来我院门诊做详细的临床检查，依然未能明确诊断。双眼底未见明显异常。视野正常。ERG：右眼锥反应、30HZ轻度下降，余反应正常。左眼正常。 mfERG: 双眼中心凹功能降低。诊断考虑什么？锥杆营养不良？ Stargardt’s 早期？中央型视网膜色素变性？隐匿性黄斑营养不良？Best病？黄斑色素上皮营养不良？临床鉴别诊断困难，通过基因检测：RP1L1 c.133C>T（p.Arg45Trp; Het）。基因诊断：隐匿性黄斑营养不良。家系情况见上图。通过此例我们发现基因检测价值：1 精准诊断：包括疾病前诊断和已有临床症状眼病的精确诊断。在此例中，帮助先证者明确诊断，对其儿子做出了症状前诊断。一年后其儿子来门诊复查，视力出现下降，临床检测结果跟其父亲极其相似。遗传性眼病种类繁多，具有显著的临床表型异质性和遗传异质性。不同的致病基因可以导致相同的临床表型相同的临床表型可以由不同的致病基因引起。即使同一个基因突变，但突变位置和突变类型不同，其表型及预后也有显著差异。通过基因检测、生物信息分析和患者完整详细准确的临床信息这三方面的综合分析，精准地确定患者的致病基因突变，使患者获得一个对原有临床诊断进行细化、补充甚至纠正的精准分子诊断，是精准医学所关注的焦点。2精准预后评估。在上例子中，我们根据先证者母亲视力的改变、突变位点的功能预测及生物信息分析等综合评价，对先证者及其儿子的预后进行了评估。目前美国每年有400万人接受遗传基因检测，尽管价格高达数万美元，但检测人数逐年递增。 通过对突变的分析，预测患者的病情进展及预后，使患者“掌握自己的命运”。比如马凡综合征，是一种由基因突变引起的遗传性疾病，目前普遍认同的概念为：马凡综合征患者除有晶状体脱位之外，患病特征为四肢、手指、脚趾细长不匀称，身高明显超出常人，伴有心血管系统异常，特别是合并的心脏瓣膜异常和主动脉瘤。该病同时可能影响其他器官，包括肺、硬脊膜、硬颚等。因心脏异常危及患者生命，因此，医生常规嘱咐患者定期进行心肺检查，终生坚持为宜，患者也经常为此紧张焦虑。但临床上我们发现并不是每个患者都有这些症状，不同患者表型之间有显著差异，有些病人很早就合并心脏异常，有些病人却终生都不会累及心脏。为什么会出现这种差异呢，什么情况下患者四肢和晶状体脱位，什么情况下会伴有心脏异常呢？原来，这种差异是由于基因突变类型的不同导致的。同一基因的不同突变会导致马凡综合征不同的临床表型，如有些突变位点会导致心脏病变，但有些突变位点仅仅或主要累积呼吸系统或者骨骼系统，通过基因检测，明确突变位点，不仅可预知患者可能出现的临床表型，有针对性的进行临床随访，也可消除那些不会发生严重心血管异常患者的紧张情绪和过度检查。再如同为临床上诊断为视网膜色素变性的患者，预后却不尽相同，这种情况往往跟突变类型有关，有些突变位点恶性程度低，患者的病情进展就相对缓慢，视力相对较好；而有些属于烈性突变往往导致病情迅速进展，甚至盲；有些突变基因和位点还会同时引起其它的症状，如耳聋。因此，精准的预后评估可以使患者提前“预知自己的未来”。以下为不同leber先天性黑朦患者不同突变位点的不同表现。3 精准健康指导：基因检测后的遗传咨询不仅能提前告知检测对象患病风险的高低，还能提供个性化健康指导服务、个性化用药指导服务和个性化体检指导服务。帮助人们在疾病发生之前进行准确的预防，通过调整膳食营养、改变生活方式、增加体检频度、接受早期诊治等多种方法，有效避免诱发疾病的环境因素。4 遗传风险评估：在上例子中，我们对患者及其儿子进行了遗传风险评估。其后代的发病率为50%。基因检测结果可以用于评估疾病异常风险。风险评估的意义在于趋利避害，指导患者进行个性化健康管理，采取个性化的行为生活方式，提前做好预防和保健工作，最终达到远离疾病、降低出生缺陷的目的。由于多数常见眼遗传病属于多基因遗传病，而且存在遗传异质性和地域、民族差异，很难明确各种眼遗传病致病基因的突变位点和表型间的关系，这为眼遗传病的风险评估带来了一定的困难，必须由具有眼科专业背景的医生结合遗传学知识进行综合评估。5 优生优育：在上例子中，患者及其儿子可以拿着我们的检测报告到有资质的妇产科医院进行生育指导，规避有害突变，生出一个视力健康的宝宝。优生优育对于个人、家庭及整个社会的意义都很重大。通过基因检测可以评估后代的遗传风险，通过胚胎植入前遗传学诊断、性别筛选等辅助生育技术孕育健康的宝宝。不但可以免除家庭的负担，还可以降低群体发病率和出生缺陷率，提高民族整体遗传素质，是健康中国的重要保障。然而前提是通过基因检测知道“遗传密码” 。6 精准治疗：根据每一个患者的分子谱与突变信息特征，进行“量身定制”式的制定个性化“精准治疗”方案，从而达到针对关键分子靶点的个体化治疗的目的。主要包括精准用药、基因治疗和干细胞治疗。基因治疗和干细胞治疗有望为部分遗传性眼病的治疗带来突破性进展，随着RPE65基因的临床应用，越来越多的基因治疗将会进入临床。除了基因治疗之外，另一个具有潜力的针对遗传性眼病的精准治疗的策略是结合多能诱导干细胞（Induced pluripotent stem cells，iPSC）和CRISPR/Cas基因编辑技术的细胞治疗。将患者自身的体细胞，首先通过重新编程得到iPS细胞。之后利用CRISPR/Cas9基因编辑技术，更正患者的基因缺陷。然后将拥有正常基因型的iPS细胞诱导分化成治疗的目标细胞，比如，感光细胞、视网膜色素上皮细胞、神经节细胞等，对患者进行自体细胞治疗。这样既绕开了胚胎干细胞治疗面临的伦理问题，又避免了异体细胞移植出现的灾难性排异反应，是修复自身疾病的最佳选择。基因检测程序复杂吗?价格昂贵吗？患者往往比较关心检测程序及价格问题。实际上检测程序是相对复杂的，需要DNA抽提、选择合适的测序芯片、上机测序，测序完成后的海量数据解析更需要大量专业知识，然而对于患者来说则非常简单。只需抽取15ml左右的静脉血即可。因为检测的方法不同，测序时间也不同，一般2-4个月可以拿到检测报告。由于检测技术、耗材等问题使得基因检测的价格也高于一般的体检，当然，选择不同的检测方法价格也悬殊很大 (我院视网膜相关疾病二代芯片捕获测序 4800元/人)。目前我院眼遗传病基因检测免费。如果想做基因检测，患者需要做哪些准备呢？突变的解析是个性化的，是建立在患者个体表征的基础上，因此，详细的临床资料、家族史、个人史等是必须的。如果家中没有明显的家族史，建议患者同父母兄弟姐妹及孩子一起检测。如果家中有明显的家族史，则要扩大检测，除前边提到的亲属外，整个大家系中患病的人、2个确认正常的人都要一起来检测。吴继红教授简介：吴继红，女，眼科博士，研究员，现任复旦大学附属眼耳鼻喉科医院研究院副院长，上海市视觉损害与重建重点实验室副主任，《中国眼耳鼻喉科杂志》编委。主攻方向是眼遗传性疾病的基因诊断与遗传咨询和视网膜视神经相关疾病的临床基础研究。近年来主持多项国家自然科学基金面上项目、上海市自然科学基金、上海市视觉复明中心等研究课题，作为学术骨干参加科技部973课题、国家杰出青年基金、海外杰出青年基金、上海市领军人才和上海市登山计划等多项课题的研究工作。多次在国际学术会议上进行大会发言。发表文章90余篇，其中SCI收录近60余篇篇，申报国家专利7项，授权3项 。本文系吴继红医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2018年01月16日11064
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朱承华主任医师 江苏省人民医院 眼科 患者：病情描述（发病时间、主要症状、就诊医院等）：请问“硫酸阿托品眼用凝胶”对小孩眼睛有没有副作用？对眼睛发育有没有影响? 另外问下如做手术是否需要全麻？我看到别的医院有做表麻的。江苏省人民医院眼科朱承华：您好！请放心，阿托品对眼睛发育没有影响。此药主要作用是散瞳，多用于儿童散瞳验光和散瞳检查等，这些是儿童眼科的常见检查。但是应用时要注意几点：首先，涂入眼内的量不要多，您的孩子就半个米粒大小吧，一天二次；点完后按压孩子鼻根部5分钟，减少药物的吸收到全身（眼液容易发生）。其次，注意观察孩子是否有全身发热、脸部发红、口干，这些副作用大多在2个小时左右随着药效的流失而自行消退;所以建议您最好在休息前2小时给孩子用药，这样便于观察。同时给孩子适当增加饮用水。副作用明显时请立即去医院处理。第三，当药效显现时孩子瞳孔散大，有畏光表现，把孩子抱到室外时可适当遮光。第四，来复诊当天不要涂阿托品。第五，妥善保管药品，不要让别人尤其老年人误用，以免诱发青光眼等。目前表麻下眼科手术尤其白内障手术非常普遍，但是主要用于能配合手术的成年人。儿童和不能配合者均需要全麻手术。2012年02月20日2749
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