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2022年11月11日
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窦肇华主任医师 北京家恩德运医院 遗传咨询科 一、概述先天性腎上腺皮质增生症（CAH）是一组肾上腺皮质激素合成途径中酶缺陷引起的疾病，属常染色体隐性遗传病。3β-羟类固醇脱氢酶（HSD3B）缺乏症是先天性肾上腺皮质增生症中较为罕见的一类，是由于HSD3B2突变所致。该酶缺乏时醛固酮、皮质醇、睾酮合成均受阻，男孩出现假两性畸形；女孩出生时出现阴蒂肥大、轻度男性化现象。在肾上腺，HSD3B催化生物活性较弱的5-类固醇转化为活性较强的4-类固醇，该酶缺陷对所有类型类固醇激素均有影响。北京家恩德运医院遗传咨询科窦肇华北京家恩德运医院遗传咨询科窦肇华二、临床表现1.经典型 男性患儿呈假两性畸形，出生时外生殖器难辨性别、不同程度小阴茎、尿道下裂、阴唇阴囊皱襞部分融合，甚至可有一未分隔的泌尿生殖窦和盲端阴道。女性患儿外阴正常或轻度的男性化，因高水平的DHEA在外周转化为活性较强的雄激素使阴蒂增大，少数有阴唇阴囊皱襞融合，呈女性假两性畸形。所有患儿均有不同程度的失盐表现。2.非经典型 失盐不明显，女性患者在肾上腺发动提前或在青春发育前后出现多毛、痤疮和月经稀发(多囊卵巢综合征)。三、临床诊断标准1.男孩有不同程度的生殖器官发育不良（如小阴茎及尿道下裂）；女孩性分化正常或轻度男性化。-2.患儿出生后两周左右，可出现失盐及肾上腺皮质功能不全表现。3.实验室检查 孕烯醇酮/羟孕酮、17-孕烯醇酮/17α-羟孕酮、脱氢表雄酮/雄烯二酮比值升高；ACTH升高；17α-羟孕酮正常或升高。4.常常染色体隐性遗传。 四、临床关键知识点1.男孩外生殖器不同程度女性化，女孩有不同程度的男性化或分化正常。2.临床上有典型的失盐与肾上腺皮质功能不足症状。3.激素检查与基因检查是该病确证的两个重要的检查。4.该病为常染色体隐性遗传，依其作遗传咨询。5.治疗原则 氢化考地松替代疗法；外生殖器异常可手术矫正。五、病因人体内有两种HSD3B同工酶，分为HSD3B1与HSD3B2。HSD3B1存在于胎盘和性腺，HSD3B2存在于肾上腺皮质和性腺，两种类型的酶蛋白有93.5%的高度同源性。两种类型酶的基因HSD3B1与HSD3B2均位于第1号染色体p13.1区域。HSD3B缺陷症由HSD3B2突变引起。 六、遗传咨询 1.按照成安色体隐性遗传方式作遗传咨询。 2.患者父母风险评估 患儿纯合子隐性致病基因，父母均为该病致病基因杂合子携带者；再生育时，患儿的发病率为1/4；怀孕后应做产前检查。 3.患者同胞风险评估 患者的同胞中，有1/4的概率发病，1/4的概率不是致病基因携带者，1/2的概率为携带致病基因的杂合子。 4.患者与同病基因携带者婚配，后代中1/2的为患者，1/2的为杂合子（基因携带者）。 5.患者与正常人婚配（不携带该病的治病基因） 后代中无患者，但都是致病基因携带者。2020年07月16日3306
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李明霞副主任医师 河北北方学院附属第一医院 内分泌科 21羟化酶缺乏症（21-hydroxyulase deficiency）是最先发现、研究最多和最常见的一种先天性肾上腺皮质增生，该酶缺乏导致糖皮质和（或）盐皮质类固醇减少，ACTH和雄激素分泌增多，患者出现男性化和失盐症状，严重时威胁生命。发病率在爱斯基摩人约为1/500，白种人和黄种人为1/2万~1/5万。 2018年5月11日，国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，21羟化酶缺乏症被收录其中。 发病机理 1．CYP21酶的功能：CYP21即细胞色素450C羟化酶，它通过黄素蛋白-P450还原酶从NADPH获得电子，将17-羟孕酮（17-OHP）氧化为11-去氧化皮质醇，后者再经11-羟化合成皮质醇。在盐皮质激素合成过程中，CYP21催化孕酮转变为11-去氧皮质酮。 2．CYP21基因突变：CYP21基因定位于6p，位于HLA-B和HLA-DR基因之间。CYP21与HLA位点有连锁优势遗传现象，在受累家系中，通过分析HLA型可以认证同型合子、异型合子或非受累个体。CYP21缺乏症患者曾发现存在各种HLA抗原和单倍型，例如失盐型CYP21缺乏症患者中HLA-B47的频率很高，而DR1，B14则多见于非经典型患者。 CYP21在每条6号染色体中都有CYP21B和CYP21A两个基因，只有CYP21B具有生物学功能，CYP21A是假基因。CYP21B和CYP21A基因长约3.3 kb，有10个外显子，98%的序列同源。它们的排列从染色体的远着丝粒端到近着丝粒端为：C4A-CYP21A-XA-C4B-CYP21B-XB这种串连排列关系在减数分裂时会造成不平衡配对，出现重复或缺失错误。约95%的突变是CYP21B和CYP21A之间重组错误，约15%是CYP21A外显子3~8的大段缺失整合到CYP21B的相同区域，约80%的患者有基因转换突变，通常是CYP21A的片断转换到CYP21B。也有一些患者证明是真正的点突变，没有基因转换。这些突变引起21-羟化酶活性降低，或完全无活性。如Ilel72Asn突变，临床表现为单纯男性化型，酶活性检查发现只有正常人的3%~7%，但是仍有充足的醛固酮分泌，因而没有发生失盐症状。失盐型多有严重的酶活性丧失，而非经典型酶的活性保存较多。 临床表现 单纯男性化型 只有皮质醇合成途径的CYP21受累，醛固酮合成途径正常。 ①女性患者外生殖器有不同程度男性化（从阴蒂肥大到大阴唇融合，形成部分性阴茎尿道）。严重的病例一般有生殖窦存留（阴道和尿道只有一个开口）。卵巢、子宫和输卵管存在，附睾和输精管缺如。雄激素水平增高的另一个作用是使身体直线生长加速，身材比同龄儿童高，骨龄提前。ACTH产生过多可引起皮肤色素沉着。 ②男性患者表现为非促性腺激素释放激素（GnRH）依赖性性早熟，阴茎增大，阴毛生长，但是睾丸和促性腺激素仍停留在青春期前水平。皮肤色素沉着和身体直线生长加速与女性患者表现相同。 失盐型 皮质醇和醛固酮两种合成途径的CYP21都受累。新生儿患者除了具有单纯男性化型的临床表现外，还有水盐失衡的表现；如拒乳、呕吐、脱水、休克。如得不到及时救治，死亡率甚高。失盐型患者大多数在出生后1~5周发病，6周以后发病者极少。 非经典型 ①无症状型：又称隐性CYP21缺乏症。在经典型CYP21缺乏症家系中，有些成员无男性化表现，但是血清CYP21催化反应步骤的前体类固醇17-OHP水平增高。 ②迟发型：出生时外生殖器正常，没有男性化改变。而在青春期前出现多毛、痤疮、身体直线生长加速和骨龄提前。 辅助检查 1．单纯男性化型：血清17-OHP、雄烯二酮和睾酮水平升高，24h尿17-酮类固醇（17-KS）和17-生酮类固醇（17-KGS）排量增高，血清电解质和醛固酮水平正常，PRA正常或轻度升高。染色体核型正常。 2．失盐型：血清和尿肾上腺皮质类固醇谱和单纯男性化型相同，血浆醛固酮水平降低，PRA水平显著升高，低血钠、低血糖、高血钾、代谢性酸中毒。染色体核型正常。 3．无症状型 血清17-OHP、雄烯二酮和睾酮的基础水平或ACTH兴奋的反应水平增高，尿17-KS和17-KGS水平增高。 4．迟发型：与无症状型相似。 诊断与鉴别诊断 除临床症状和体征外，患儿的确诊主要依靠实验室检查。 1. 普通生化： 失盐型患儿多于新生儿早期出现明显的高钾低钠血症及低血糖症，感染、外伤等应急状态时加重。 2. 特殊检查：女性假两性畸形和男性非GnRH依赖性性早熟都要想到CYP21缺乏症的可能性，实验室检查发现尿17-KS和17-KGS排量增高和（或）血清17-OHP和雄烯二酮水平增高可以确定诊断。[2] 3. B超：双侧肾上腺肥大。 对于典型病例诊断并不困难，但对于非典型病例应注意与特发性性早熟、肾上腺男性化肿瘤、性腺肿瘤、特发性多毛症等疾病鉴别。 治疗措施 1．急性肾上腺皮质危象（失盐型）的治疗 （1）立即建立静脉通道，滴注等渗盐水，如血压低，快速输注等渗盐水每千克体重20ml。 （2）低血糖：立即静脉推注葡萄糖0.25g/kg。 （3）琥珀酸氢化可的松钠50mg/m，静脉推注，然后50~100mg/m静脉滴注维持24h。 （4）低血钠和高血钾：9α-氟氢化可的松0.1mg，鼻饲。以后根据血清电解质水平、脱水程度和血压状态决定给氟氢化可的松的剂量和次数。 2．维持治疗 （1）糖皮质激素：2岁以下患者醋酸可的松20~25mg/kg，肌注，连续5d，以后1.5~20mg，每3d肌注1次。如遇应激情况，则改为每天注射。可的松的剂量因人而异，在治疗过程中应根据患者的临床表现，24h尿17-KS排量、骨龄和身体直线生长速度随时调整剂量。 2岁至青春期前患者替代治疗改为口服制剂。氢化可的松每日18mg/m，或醋酸可的松每日22mg/m，分3次服用。 青春期以后患者：可改用长效糖皮质激素制剂。每日剂量：泼尼松3.7mg/m、甲基泼尼松龙2.4mg/m或地塞米松0.23mg/m。分次服用。糖皮质激素的替代治疗是终生需要的。 （2）盐皮质激素：失盐型患者除了糖皮质激素外，还需要补充盐皮质激素。氟氢化可的松0.05~0.3 mg/d，口服。同时摄入食盐1~3g/d，以维持血清电解质、PRA和血压在正常范围为原则。 （3）外生殖器整形：女性患者的阴蒂成形术宜在经过治疗病情稳定后、1岁之前进行。阴道成形术可在成年后进行。[2] 疾病预后 1．正确的替代治疗可使单纯男性化型女性患者具有正常的月经和生育力。 2．男性和女性患者替代治疗后的成年身高仍达不到正常人水平。 3．女性患者多有阴道口小，对异性兴趣减低和性欲减退。已结婚者生育力低，特别是失盐型患者。 4．女性患者中断治疗易发生多囊卵巢、进行性男性化和骨骺过早闭合。 5．男性患者中断治疗易发生睾丸肾上腺残余细胞增生、垂体增生、肾上腺肿瘤和肾上腺皮质危象。 6．男性和女性患者治疗过度可引起类库欣综合征，生长停滞，肥胖和骨质疏松。2020年03月01日3687
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李婷医师 浙江大学医学院附属儿童医院 儿内科 先天性肾上腺皮质增生症，故名思义，是先天性的，又称为肾上腺生殖器综合征。是肾上腺皮质激素合成过程中所需要酶的先天性缺陷，为常染色体隐性遗传病，发病率为1/10000。其中最常见的为21-羟化酶缺陷，本次主要讲关于21-羟化酶缺陷的表现。21羟化酶缺乏后其后的产物皮质醇和醛固酮分泌不足及旁路产物雄激素分泌增加，从而产生相应的症状。女性婴儿可表现不同程度的外生殖器男性化。男性婴儿在生长过程中出现假性性早熟症状及男性第二性征。有些21-羟化酶完全缺乏的患儿，可在生后1-2周很快出现精神软，吃奶无力，呕吐，低钠血症、低钾血症、脱水，代谢性酸中毒。所幸，现在新生儿的疾病筛查已将17羟孕酮纳入常规筛查项目。那么什么是17羟孕酮呢。作为筛查指标，它必须是一个很敏感的指标，但同时筛查不是确诊指标，需要对筛查阳性的新生儿作进一步检查。我们目前新生儿期的筛查方法是采用干血滴纸片法，生后2-5天采集足跟血，检测17羟孕酮的浓度。对于早产儿、疾病及应激状态会导致假阳性。所以对于新生儿筛查有17羟孕酮升高的孩子，爸爸妈妈第一不要就给自己孩子诊断这一疾病，记住这只是筛查，需要找新生儿科医生或儿童内分泌科医生进一步评估，做进一步的检查才能做到确诊。本文系李婷医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2016年04月09日11794
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