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窦肇华主任医师 北京家恩德运医院 遗传咨询科 一、概述细胞色素P450氧化还原酶缺陷症(PORD)是一种较罕见的常染色体隐性遗传病,是先天性肾上腺皮质增生症中较为罕见的一类，其典型表现有类固醇合成异常、男和女外生殖器不明、原发性闭经和卵巢囊肿、青春期男性男性化较差及Antley-Bixler综合征(ABS)样骨骼畸形等。细胞色素P450氧化还原酶(POR)是一种黄素蛋白，在内质网作为电子转运体，将来自NADPH的2个电子由FAD结合域传到FMN结合域，最终传递给P450氧化还原酶(CYP)，参与胆固醇、类固醇激素、临床药物等生理物质和毒性致癌物的代谢与转化。PORD可导致性激素和糖皮质激素合成障碍，属于先天性肾上腺皮质增生症(CAH)的一种亚型。该综合征的基因突变是POR。临床表现多样，主要是类固醇激素合成障碍伴或不伴类Antley-Bixler综合征，其诊断依赖于类固醇激素检查和POR检测。 二、临床表现总体而言，女性多于男性，多数为新生儿或胎儿，成人较少，其临床表现包括类固醇激素水平异常、两性畸形、ABS样骨骼畸形、肾上腺功能不足或危象、卵巢囊肿、母体男性化等。（一）肾上腺功能不全的表现1.类固醇激素分泌异常 由于电子供体酶POR突变，间接影响多种类固醇合成酶的功能，导致肾上腺激素合成异常。21-羟化酶活性下降可引起皮质醇合成障碍。患者基础皮质醇水平通常在正常范围，大多数对ACTH刺激试验反应不足。部分患儿因17α羟化酶活性下降，导致盐皮质激素过量而出现高血压。17α羟化酶／17，21﹣裂解酶活性下降，可引起雄激素合成障碍；芳香化酶活性下降，进一步导致雄激素转化为雌激素途径受阻。患儿性激素水平降低或对ACTH刺激试验反应不足。2.生殖器畸形 本病患者，无论男女，都易出现较其他CAH患者更为严重的外生殖器异常。胎儿在宫内暴露于过高的雄激素水平，患女出生时外阴男性化，如阴蒂肥大、阴唇融合等。出生后，因胎儿肾上腺表达多种合成酶的变化和17-羟孕酮水平下降，患儿男性化不再进展。PORD男孩出生时表现为小阴茎、尿道下裂或隐睾等。 3.青春期发育延迟 女孩因CYP17A1和CYP19A1活性下降，导致雌激素合成障碍，青春期发育延迟，表现为乳腺发育不良、闭经等。男孩青春期时，因CYP17A1活性下降，雄激素合成异常，可有小阴茎、小睾丸等表现。由于雌激素合成过程受更多酶的影响，导致女孩比男孩青春期发育延迟更为严重。4.母体男性化 部分怀有PORD胎儿的母亲，在妊娠期间有男性化表现，包括声音低沉、面部痤疮、多毛及胡须长等。结合女孩出生时外生殖器有男性化表现，提示母及胎儿均受到高雄激素影响。胎儿出生后，孕妇体内雄激素水平迅速下降，男性化表现逐渐缓解。5.卵巢囊肿与不孕 患者因性激素合成不足，导致垂体黄体生成素增加，刺激卵巢产生多囊样改变。此外，由于CYP51A1活性降低，造成促减数分裂甾醇（机制）合成减少，使卵母细胞减数分裂和成熟障碍，可能引起卵巢囊肿。女患者因闭经、卵巢囊肿等引起不孕。（二）骨格畸形部分有特征性面容改变和骨盛畸形，如颅缝早闭、面中部发育不全。短头、梨形鼻、耳发育不良、桡骨肱骨骨结合、关节挛缩及蜘蛛脚样指（趾）。股骨弯曲等严重畸形，可导致上气道阻塞，造成呼吸国难，危及生命。POR依赖的CP51A1功能缺陷，是引起骨骼畸形的主要原国。（三）生长发育等后 患者可有明显的骨龄落后及矮小，发育迟缓。主要是语言表达和精细运动落后，可能是继发于传导性听力丧失、骨骼异常等。三、分子基础POR属黄素蛋白家族。人类POR基因位于7号染色体7q11.23，总长71754bp，含16个外显子，其中2-16外显子参与编码蛋白。已知POR突变和单核苷酸多态性（SNPs)约有200种，包含60余种变义突变。POR有遗传多态性及明显的个体和种族差异。在错义突变类型中，R457H在日本和中国人群中高发。POR属黄素蛋白家族，共含680个氨基酸，主要包含6个结构域﹣N端膜结合城、FAD结合域、FMN结合域、中间连接域、NADPH结合域及CYP450底物结合域。NADPH释放2个电子，从FAD结合域传递至FMN结合域，再转至CYP血红素铁，使CYP与底物发生氧化还原反应。POR作为内质网CYP的电子供体，主要作用是把NADPH的电子传递给CYP（包括CYP21A2）与类固醇激素水平有明显联系。 四、检查与诊断 PORD几乎均有CYP17A1和CYP21A2联合缺陷的生化特怔，如血清或尿孕酮和17-羟孕酮等升高，皮质醇、雌激素等下降。新生儿CAH筛查时，患儿17-羟孕酮可轻至中度升高。孕中期超声检，可发现儿骨硫畸形，有助于早期诊断；如果伴有孕母男性化时，可行羊水穿刺进行POR基因检测，为新生儿疾病风险评估提供依据。实验室检查提示CYP17A1和CYP21A2联合缺陷时，应考虑PORD，需进一步行基因检測响诊。五、治疗1.药物治疗 对性激素和肾上腺皮质激素绝对或相对缺乏者，应给予相应激素替代治疗。通过补充外源性核黄素，促进外部FIN产生，有可能改善因POR中黄素单核苷（FMN）异常引起的电子传递障碍。2.外科治疗 有严重外阴男性化的女童有早期手术指征。最佳手术时间为生后2-6个月，此时组织可型性较强，对患儿﹣心理创伤最小。出生后6-12个月，手术治疗面中部发育不良和颅缝早闭是最理想的年龄，可保证足够的脑发育空问。PORD是一种因POR基因突变引起的常染色体隐性遗传病，表现复杂多样，需结合激素特点、基因分析等进行诊断。对该病的基因型、酶活性及临床表型相关性研究有利于疾病诊疗。2022年10月19日
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田秦杰主任医师 北京协和医院 妇科内分泌与生殖中心 性发育异常（Disordersofsexdevelopment，DSD）是一种先天性异常，表现为性染色体、性腺或性激素性别的不一致[1]。因DSD就诊妇产科的患者，社会性别均为女性。DSD的发生率为新生儿的 1/4,500～5,000，其病因复杂，临床表现复杂多样，变化多端，对于不熟悉DSD的临床医生而言往往难以诊断和治疗[2]。人类的性别通常是由性染色体决定的，性染色体决定性腺性别，性腺的性质决定内外生殖器官的表型。但DSD患者可能存在不同形式的性染色体异常、性腺发育异常以及性激素合成和功能的障碍，形成三个层次的性别不匹配，即性腺性别与性染色体不匹配、内外生殖器官发育与性腺性别不匹配、以及性激素水平与性腺性别的不匹配。为了使广大临床医生，尤其是妇产科医生，能正确认识DSD、发现临床诊治线索、归类DSD，并最终确定DSD病因、提供恰当的治疗方案，特制定本共识，推荐适合于国内的DSD分类与诊断流程。一、DSD的分类长期以来，对此类疾病的诊断分类及命名一直难以统一，常以性腺的性质作为分类标准，将性染色体或性腺与表型不相符的称为“假两性畸形”。2005年在美国芝加哥国际会议上发布了DSD诊治共识，摒弃了既往“间性”、“两性人”的称谓，减少了歧视含义，也废除了“性反转”“XX男性”“XY女性”等词汇。进而将DSD按照染色体核型的不同分为性染色体核型异常DSD、46,XYDSD（主要与睾丸分化发育异常及雄激素合成、作用障碍有关）和46,XXDSD（主要与卵巢发育障碍、雄激素过多等有关）三大类[1]（表1），这一命名与分类方法有利于在未明确诊断时给临床医师提供诊疗方向，是目前国际上认同度最高的分类法。此分类法大的分类较简单，但46,XYDSD和46,XXDSD两类中重复疾病种类较多，仅仅是染色体不同；另外其他类型，如46,XXDSD中MRKH综合征和泄殖腔发育异常等疾病属于生殖道发育异常，是否属于DSD尚有待商榷。表1.2005年芝加哥性发育异常诊治共识推荐的分类法[1,3-5]（一）性染色体异常DSD45,X（特纳综合征和变异）47,XXY（Klinefelter综合征和变异）45,X/46,XY（混合性性腺发育不全，卵睾性DSD）46,XX/46,XY（嵌合体，卵睾性DSD）（二）46,XYDSD性腺（睾丸）发育异常： (1) 完全型性腺发育不全(Swyer综合征)(2) 部分型性腺发育不良(3) 性腺退化(4) 卵睾性DSD雄激素合成或作用障碍： (1) 雄激素生物合成缺陷a. LH受体突变（LHCGR）（如Leydig细胞发育不全或无发育）b. Smith-Lemli-Opitz综合征（DHCR7）c. 先天性磷脂增生（StAR突变）d. 胆固醇侧链裂解酶突变（CYP11A1）e. 3β羟基类固醇脱氢酶2缺乏（HSD3B2）f. 17羟基类固醇脱氢酶缺乏（HSD17B3）g. 5α还原酶2缺乏（SRD5A2）(2) 雄激素作用缺陷（AR）a. 完全型雄激素不敏感综合征（CAIS）b. 部分型雄激素不敏感综合征（PAIS）其他类别： (1) 综合征相关的男性生殖道发育异常（如泄殖腔异常，Robinow综合征，Aarskog综合征，手-足-生殖器综合征，腘翼状赘肉综合征）(2) 持续性苗勒管综合征（AMH，AMHR2）(3) 睾丸退化综合征(4) 与激素缺陷无关的（孤立的）尿道下裂（CX或f6）；(5) 先天性低促性腺激素性性腺功能减退(6) 隐睾症（INSL3，GREAT）(7) 环境影响（三）46,XXDSD性腺（卵巢）发育障碍：(1) 卵睾性DSD；(2) 睾丸性DSD（如SRY+，重复SOX9，RSP01）(3) 性腺发育不全雄激素过多： (1) 胎儿肾上腺a. 21-羟化酶缺乏（CYP21A2）b. 11β-羟化酶缺乏（CYP11B1）c. 3β-羟基类固醇脱氢酶2缺乏（HSD3B2）d. 细胞色素P450氧化还原酶缺乏（POR）e. 糖皮质激素受体突变(2) 胎儿胎盘a. 芳香化酶缺乏（CYP19）b. 细胞色素P450氧化还原酶缺乏(POR)；(3) 母体a. 男性化肿瘤（如黄体瘤）b. 外源性雄激素药物其他类别(1) 综合征相关（如泄殖腔异常）(2) 阴道闭锁（MRKH综合征）；(3) MURCS(苗勒管，肾，颈胸部躯体异常)，其他综合征(4) 子宫异常（如MODY5）(5) 阴唇粘连 北京协和医院葛秦生教授总结多年的临床经验与基础研究，于1994年提出根据性发育过程中三个最关键的环节：性染色体、性腺和性激素作为分类的基础，将此类复杂疾病按病因分为三大类的方法[6]（表2），相比之下，我们认为葛氏分类法更简单、更实用、更方便，逻辑性也更强，推荐国内同行使用。葛氏分类法第一次彻底地抛弃了“假两性畸形”的混乱概念，根据疾病病因进行分类，并可据此进行相关病因的基础研究，避免了资源浪费，相比芝加哥共识，这一观念提前了10多年。1975年～2018年间，北京协和医院妇科内分泌组共收集了临床所见各种DSD病例近千例，按此分类法均可适当地进行分类，在实际应用中证明了此分类法条理清晰，简单明了，易于掌握，便于正确诊断和处理。葛氏分类法是一开放的分类法，虽未包括所有罕见类型，但亦不外乎这三个层次。表2 北京协和医院葛秦生性发育异常分类（一）性染色体异常：包括性染色体数与结构异常1. 特纳综合征2.XO/XY性腺发育不全3.超雌（47,XXX等）4.真两性畸形（嵌合型性染色体）5.曲细精管发育不良（Klinefelter）综合征（二）性腺发育异常1.XX单纯性腺发育不全2.XY单纯性腺发育不全（完全型与部分型）3.真两性畸形（46,XX或46,XY）4.睾丸退化（三）性激素量与功能异常1.雄激素过多1) 先天性肾上腺皮质增生a. 21-羟化酶缺乏（CYP21A2）b. 11β-羟化酶缺乏（CYP11B1）c. 3β-羟基类固醇脱氢酶2缺乏（HSD3B2）d. 细胞色素P450氧化还原酶缺乏(POR)2) 芳香化酶缺乏（CYP19） 3) 早孕期外源性雄激素过多4) 孕母男性化肿瘤（如黄体瘤）2.雄激素缺乏（合成酶缺乏）1) 17α-羟化酶缺乏（完全型与部分型）2) 5α-还原酶缺乏3) Leydig细胞发育不全4) 类脂性先天性肾上腺皮质增生症（StAR突变）5) 胆固醇侧链裂解酶缺乏（CYP11A1）3. 雄激素功能异常（雄激素不敏感综合征）1) 完全型2) 部分型二、DSD的诊断流程临床上遇到下列情况：原发闭经、身高过矮或过高、第二性征不发育、外生殖器性别不清和特殊的躯体特征等，要考虑DSD存在的可能，需通过以下流程，进行诊断与鉴别诊断。（一）病史询问围绕患者的主诉,仔细了解现病史、孕期用药史及家族史，特别是询问外生殖器、乳房、身高的变化历史，以及有无高血压病史。外生殖器出生后就发现异常，以后未再进展，常见于胚胎期的雄激素异常，如睾丸退化、孕早期使用大剂量雄激素等；出生后发现异常，以后又加重，提示出生后性腺仍有功能，常见于21-羟化酶缺乏导致的先天性肾上腺皮质增生（Congenital adrenalhyperplasia，CAH）、部分型雄激素不敏感综合征（Androgeninsensitivitysyndrome,AIS）、真两性畸形(或卵巢-睾丸型DSD)等。青春期后有自动乳房发育，提示有内源性雌激素作用；如是用药后发育或乳房整形，病因等同于无发育；乳房无发育，提示缺乏内源性雌激素作用，常见于性腺发育不全；乳房有发育、但乳头发育不良，常见于AIS。身高从小一直偏矮见于Turner综合征；较同龄人先高后矮、合并有男性化表现的性早熟常提示21-羟化酶缺乏CAH。身高明显超过同龄人者合并乳房不发育，提示缺乏雌激素作用，常见于性腺发育不全或超雌。孕早期服用含有雄激素作用的药物或母体分泌雄激素肿瘤，可导致出生后外生殖器异常，如阴蒂长大、后联合融合，但出生以后不会再进展发育。有些DSD种类有遗传家族史，如CAH为常染色体隐性遗传病，而AIS为X-连锁隐性遗传病，常见于母系家族。（二）体格检查要注意观察身高、肤色、喉结、嗓音，以及全身的特殊体征，并注意外阴阴蒂大小、后联合高低、性腺部位和盆腔检查。检查有无血压升高，CAH中的11-羟化酶缺乏、17-羟化酶缺乏均可有严重的高血压，但患者及家属可能从未发现或重视。如身高低于150cm，高度怀疑特纳综合征或常见的21-羟化酶缺乏CAH可能；而身高过高提示患者有男性XY染色体或多个X染色体（如超雌）存在的可能。特纳综合征患者常伴有面部多痣、颈蹼、肘外翻等特殊体征。而21-羟化酶缺乏CAH常有肤色深、嗓音低沉、新出现喉结、阴蒂肥大等。注意腋毛、阴毛的发育，没有阴腋毛提示缺乏雄激素作用；阴腋毛过多则提示雄激素过高或作用过强。阴蒂增大、后联合融合提示雄激素作用过强、较久。检查腹股沟或大阴唇内是否可触及包块，如是性腺则为睾丸或卵睾，卵巢不会下降到此。注意检查有无阴道、盲端阴道、有无宫颈、子宫。（三）辅助检查1. 生殖激素测定DSD患者通常都需要检测生殖激素六项，包括黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、泌乳素（PRL）、雌二醇（E2）、孕酮（P）、睾酮（T）。首先可以根据促性腺激素（LH、FSH）的水平区分出促性腺激素升高、正常以及降低三种类型。常见的DSD以促性腺激素升高和促性腺激素水平正常为主。雄激素是影响外生殖器分化的主要激素，雄激素主要包括T、雄烯二酮（A）、硫酸脱氢表雄酮（DHEA-S）、双氢睾酮（DHT）等。孕酮水平持续升高（任何时间点测定P均超过排卵后的水平 3ng/ml），排除常见的怀孕、妊娠产物残留、排卵等病因后被称为高孕激素血症，则是怀疑CAH的重要线索，可通过检测促肾上腺皮质激素（ACTH）、17-羟孕酮（17OHP）加以验证。涉及CAH相关的其他代谢酶缺乏，可通过质谱法检测的类固醇激素谱对比肾上腺类固醇激素合成途径，推断酶缺乏的部位。对于青春期前的患者，人绒毛膜促性腺激素（hCG)和尿促性腺激素（hMG）刺激试验对于评估性腺的功能很有必要。鉴别肾上腺来源的高雄激素血症，有时会采用地塞米松抑制试验进行鉴别诊断。2. 血清电解质检查包括K+、Na+、Cl-测定。CAH患者中，失盐型21-羟化酶缺乏可有高血K+、伴低Na+、低Cl-；而17-或11-羟化酶缺乏患者可有高血Na+、低血K+。3. 影像学检查最常用的是盆腔超声检查，未婚的经直肠超声较经腹超声好，了解子宫及性腺的结构和位置，必要时腹股沟区B超，及肾脏及肾上腺B超。但受限于子宫较小以及医生的经验不足，可能存在误报（超声报告有子宫而实际无子宫、报卵巢组织实际可能是睾丸组织等）和漏报（超声报告未见子宫而实际上有小子宫、未见到性腺组织等）的可能，还需结合其他临床信息综合判断。MRI 对DSD患者肾上腺增生与生殖器官的特异性及灵敏度均较高，其中子宫在93％左右，阴道在95％，阴茎在100％，睾丸在88％，卵巢在74％[7]，但对于排除腹腔内性腺仍然不是绝对可靠[8]。有无子宫取决于胚胎发育早期有无睾丸分泌的抗苗勒管激素（Anti-mullerian hormone, AMH），对于缺乏AMH的DSD个体，绝大多数是会有子宫的，即使检查时偏小，多数是缺乏性激素所致，具有后天发育的潜能，所以对疾病的病因确认才能保证不错误切除患者有生育潜能的器官，而且不漏掉可能恶变的器官，这也是DSD疾病明确病因和正确分类的重要性所在。4. 染色体核型及基因检测染色体核型的检测对于DSD的诊断至关重要，临床常用的方法是染色体G带显色法，不仅可以检测染色体数目上的变化，而且可以观察到缺失、重复、倒位、异位等结构上的异常。染色体的检测结果不仅与诊断归类密切相关，更重要的是识别含Y染色体成分的患者，按女性生活需要进行性腺切除以预防肿瘤的发生[9]，关乎治疗决策和预后。值得注意的是，少数病例的核型检测虽然没有Y染色体，但存在标记染色体成分，需要进一步行SRY基因的检测，如SRY（sex-determiningregionofY-chromosome,Y染色体性别决定区）基因阳性，应按含Y染色体成分处理[10]。随着基因检测技术的快速发展和对DSD作为公共卫生问题的认识提高，在过去10年中对DSD分子水平的病因认识有了长足的进步。对DSD患者进行相关病因基因的检测，为确定病因、鉴别诊断、改善预后和遗传咨询提供了条件[11-13]。但由于DSD的发病机制复杂，目前的基因检测技术并不能全部发现其基因突变，故其在临床的应用与价值尚需进一步的探索与研究，应在专业人士的指导下，结合临床诊断、有目的地开展与应用。5.手术探查对诊断不清楚、或怀疑真两性畸形诊断、有手术探查指征的DSD患者，手术探查对明确诊断、去除病灶、评估生殖预后有重要的意义[14]。真两性畸形的确诊，除个体有男女两性的临床表现外，还必须术中在一个个体中同时发现有睾丸和卵巢组织的存在、并且在活检或组织切除的病理切片中能同时见到卵泡和曲细精管。【共识要点】² DSD的诊断从症状、体征入手，结合影像学、激素水平和染色体、基因等辅助检查手段，绝大多数都可明确病因诊断、正确归类（见图）。 Gn：促性腺激素；FHA：功能性下丘脑性闭经；CGD：完全型性腺发育不全；POI：早发性卵巢功能不足；17OHP：17-羟孕酮；P：孕酮；ACTH：促皮质激素；CAH：先天性肾上腺皮质增生；21OHD：21-羟化酶缺乏；11OHD：11-羟化酶缺乏；AIS：雄激素不敏感综合征；46,XX、46XY：染色体结果。² 对于含有Y染色体或Y染色体成分的DSD患者，按女性生活的切除性腺是必要和重要的处理，理论上有子宫的尽量保留子宫，经规范的治疗后可有月经，且通过辅助生育技术可实现生育。² 北京协和医院葛氏分类法，经过多年临床验证，简洁实用，适于推广，同时也具有开放性，新发现或罕见的病种也可归入不同层次的类别中。参考文献省略2022年10月13日1366
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陈瑶主治医师 上海儿童医学中心 内分泌遗传代谢科 路人采访记者：你知道哪些儿童内分泌疾病吗？路人甲：内分泌？性早熟吧路人乙：我知道，生长发育障碍路人丙：矮小症？路人丁：糖尿病肯定是，没跑了……记者：那你听过先天性肾上腺皮质增生症吗？路人甲/乙/丙/丁：啊？真是一个“啊？”字道尽深意！什么是肾上腺？肾上腺，顾名思义，是位于两侧肾脏上方的腺体。作为人体内重要的内分泌器官，肾上腺分为皮质（周围部分）和髓质（内部）两大部分。（图片来源于百度）肾上腺皮质1、肾上腺皮质受下丘脑和垂体调控，分泌三大激素：皮质醇、醛固酮、雄激素。l 皮质醇：糖皮质激素，参与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育等。l 醛固酮：盐皮质激素，保钠排钾，调节水、盐代谢，维持电解质平衡。l 雄激素：包括雄烯二酮、睾酮和脱氢表雄酮（DHEA）。2、肾上腺皮质激素合成代谢途径（图片来源于文献《先天性肾上腺皮质增生症诊治现状》[1]）肾上腺髓质受交感神经调控，分泌肾上腺素。什么是肾上腺素？肾上腺素是一种能让你心跳加速、呼吸加快、血糖升高的激素。当你受到刺激，比如兴奋时，人体就会分泌肾上腺素，然后……好嗨哦，感觉人生已经达到了高潮~~什么是先天性肾上腺皮质增生症？今天我们要说的先天性肾上腺皮质增生症（CAH），就是一种因肾上腺皮质激素合成途径中酶缺陷引起的疾病，是一种常染色体隐性遗传病。病因分型根据酶缺乏，CAH可分为6型[1]：l 21-羟化酶缺乏（21-OHD）：最常见，占90%~95%l 11-羟化酶缺乏（11-OHD）：占3%~5%l 其他较少见临床表现一、21-OHD根据患者基因突变类型，21-OHD又可以分为——失盐型、单纯男性化型、非经典型3种。大部分患者ACTH显著增高，会导致皮肤色素沉着，尤其是乳晕、皮肤皱褶处、阴囊、阴茎及大阴唇部位色素沉着明显[1]。1、失盐型（约占75%）（1）低血钠、高血钾、代谢性酸中毒：出生1~2周后萎靡、喂养困难、呕吐、腹泻、脱水及生长缓慢，严重时发生休克，多由于感染、外伤甚至预防接种诱发。（2）高雄激素血症：女性阴蒂肥大明显者，会被家长误认为阴茎，当成男性抚养；男性表现为阴茎增大。2、单纯男性化型（约占25%）无失盐，以高雄激素血症为主，电解质水平正常。这类患儿若未治疗，在幼儿期及儿童期可出现生长加速伴骨龄快速增长，骨骺提前闭合，导致成年矮小症。（1）男性患者：出生时外生殖器多正常，少数有阴茎增大，若不及时治疗，会因雄激素过早及较长时间的作用而出现性早熟。（2）女性患者：出生时多伴有外生殖器不同程度男性化（阴蒂肥大、阴唇融合），但“阴囊”内无睾丸，腹腔B超可见卵巢和子宫。若不及时治疗，随着年龄增长，阴蒂继续增大，且会出现体毛增多和阴毛早现、多痤疮、女性第二性征发育不良甚至不发育和原发性闭经，并可伴卵巢功能异常甚或不孕不育。3、非经典型（少见）早期无症状，至儿童期或青春期出现高雄激素血症症状，表现为阴毛早现、多毛、面部痤疮增多或单纯的骨龄加速。女性患者青春期或成年期月经紊乱或闭经。二、其它1、11-羟化酶缺乏该病也有17-OHP升高和高雄激素血症，但表现为高血钠、低血钾和高血压。2、3β-羟类固醇脱氢酶缺乏该病表现为低血钠、高血钾、代谢性酸中毒。外生殖器表现为女性男性化、男性女性化。治疗一、治疗原理l 替代生理需要量的糖/盐皮质激素l 抑制ACTH过高，减少肾上腺来源的雄激素过多分泌二、治疗方法1、皮质激素替代治疗（1）糖皮质激素l 治疗21-OHD首选，包括氢化可的松、强的松、地塞米松。l 首选氢化可的松片。l 开始氢化可的松剂量宜偏大，以尽快控制应激状态，但应迅速降低，以防抑制生长。l 儿童不采用强的松或地塞米松，因为对生长抑制作用强。l 控制不理想可适当增加剂量，激素水平正常后及时减量。（2）盐皮质激素l 失盐型患者，除使用糖皮质激素外，还需要补充盐皮质激素，如氟氢可的松。l 有利降低ACTH，减少氢化可的松剂量及激素副作用。l 失盐者通常治疗数日后电解质水平趋于正常。l 新生儿及婴儿期每日奶中分次补充1~2克氯化钠。2、应激处理l 应激包括发热（>38.5℃）、感染、手术、严重外伤、肠胃炎伴脱水等情况。l 增加糖皮质激素剂量，不能口服是改为静脉注射。l 手术者根据手术大小，调整静脉糖皮质激素剂量和时间，术后数日至一周减量至原维持剂量。3、治疗随访（1）随访时间l 治疗初期，密切随访，每2周~1个月一次；病情稳定后，<2岁的每3个月一次；>2岁的每3~6个月一次。l 病情不稳定或青春期（依从性可能下降）需严密随访。（2）随访内容a.生长速率、骨龄若病情控制不佳或治疗较晚，骨龄常加速，会导致患儿最终身高较矮，激素治疗不当也会影响最终身高。所以应每3~6个月测量身高，每6~12个月评估骨龄。l 生长速率加快、骨龄加速提示治疗剂量不足l 生长速率减慢、体重增加、骨龄延迟提示药量过大b.第二性征对于接近青春发育期的男性，需关注睾丸大小，女性需关注乳房大小，鉴别是否为性早熟，若是，则及时使用促性腺激素释放激素类似物治疗。4、女性外生殖器矫形治疗对阴蒂明显肥大的女性患儿，代谢紊乱控制后，应尽早行阴蒂矫形手术。手术前要将激素水平，尤其是睾酮水平，控制在正常范围。写在最后目前对于先天性肾上腺皮质增多症的治疗还存在很多难点，比如生理剂量的氢化可的松难于抑制ACTH；外源性糖皮质激素难于精准模拟生理分泌模式；增生的肾上腺对升高的ACTH过度反应等，这些都是亟待我们去解决的。下一期，我们将为大家继续介绍儿童肾上腺疾病的另一个类型——肾上腺皮质功能减退症，敬请关注。参考文献：[1]韩连书.先天性肾上腺皮质增生症诊治现状[J].中国实用儿科杂志,2016,31(6):410-413.2022年05月13日1330
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窦肇华主任医师 北京家恩德运医院 遗传咨询科 一、概述先天性腎上腺皮质增生症（CAH）是一组肾上腺皮质激素合成途径中酶缺陷引起的疾病，属常染色体隐性遗传病。3β-羟类固醇脱氢酶（HSD3B）缺乏症是先天性肾上腺皮质增生症中较为罕见的一类，是由于HSD3B2突变所致。该酶缺乏时醛固酮、皮质醇、睾酮合成均受阻，男孩出现假两性畸形；女孩出生时出现阴蒂肥大、轻度男性化现象。在肾上腺，HSD3B催化生物活性较弱的5-类固醇转化为活性较强的4-类固醇，该酶缺陷对所有类型类固醇激素均有影响。北京家恩德运医院遗传咨询科窦肇华北京家恩德运医院遗传咨询科窦肇华二、临床表现1.经典型 男性患儿呈假两性畸形，出生时外生殖器难辨性别、不同程度小阴茎、尿道下裂、阴唇阴囊皱襞部分融合，甚至可有一未分隔的泌尿生殖窦和盲端阴道。女性患儿外阴正常或轻度的男性化，因高水平的DHEA在外周转化为活性较强的雄激素使阴蒂增大，少数有阴唇阴囊皱襞融合，呈女性假两性畸形。所有患儿均有不同程度的失盐表现。2.非经典型 失盐不明显，女性患者在肾上腺发动提前或在青春发育前后出现多毛、痤疮和月经稀发(多囊卵巢综合征)。三、临床诊断标准1.男孩有不同程度的生殖器官发育不良（如小阴茎及尿道下裂）；女孩性分化正常或轻度男性化。-2.患儿出生后两周左右，可出现失盐及肾上腺皮质功能不全表现。3.实验室检查 孕烯醇酮/羟孕酮、17-孕烯醇酮/17α-羟孕酮、脱氢表雄酮/雄烯二酮比值升高；ACTH升高；17α-羟孕酮正常或升高。4.常常染色体隐性遗传。 四、临床关键知识点1.男孩外生殖器不同程度女性化，女孩有不同程度的男性化或分化正常。2.临床上有典型的失盐与肾上腺皮质功能不足症状。3.激素检查与基因检查是该病确证的两个重要的检查。4.该病为常染色体隐性遗传，依其作遗传咨询。5.治疗原则 氢化考地松替代疗法；外生殖器异常可手术矫正。五、病因人体内有两种HSD3B同工酶，分为HSD3B1与HSD3B2。HSD3B1存在于胎盘和性腺，HSD3B2存在于肾上腺皮质和性腺，两种类型的酶蛋白有93.5%的高度同源性。两种类型酶的基因HSD3B1与HSD3B2均位于第1号染色体p13.1区域。HSD3B缺陷症由HSD3B2突变引起。 六、遗传咨询 1.按照成安色体隐性遗传方式作遗传咨询。 2.患者父母风险评估 患儿纯合子隐性致病基因，父母均为该病致病基因杂合子携带者；再生育时，患儿的发病率为1/4；怀孕后应做产前检查。 3.患者同胞风险评估 患者的同胞中，有1/4的概率发病，1/4的概率不是致病基因携带者，1/2的概率为携带致病基因的杂合子。 4.患者与同病基因携带者婚配，后代中1/2的为患者，1/2的为杂合子（基因携带者）。 5.患者与正常人婚配（不携带该病的治病基因） 后代中无患者，但都是致病基因携带者。2020年07月16日3306
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李明霞副主任医师 河北北方学院附属第一医院 内分泌科 21羟化酶缺乏症（21-hydroxyulase deficiency）是最先发现、研究最多和最常见的一种先天性肾上腺皮质增生，该酶缺乏导致糖皮质和（或）盐皮质类固醇减少，ACTH和雄激素分泌增多，患者出现男性化和失盐症状，严重时威胁生命。发病率在爱斯基摩人约为1/500，白种人和黄种人为1/2万~1/5万。 2018年5月11日，国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，21羟化酶缺乏症被收录其中。 发病机理 1．CYP21酶的功能：CYP21即细胞色素450C羟化酶，它通过黄素蛋白-P450还原酶从NADPH获得电子，将17-羟孕酮（17-OHP）氧化为11-去氧化皮质醇，后者再经11-羟化合成皮质醇。在盐皮质激素合成过程中，CYP21催化孕酮转变为11-去氧皮质酮。 2．CYP21基因突变：CYP21基因定位于6p，位于HLA-B和HLA-DR基因之间。CYP21与HLA位点有连锁优势遗传现象，在受累家系中，通过分析HLA型可以认证同型合子、异型合子或非受累个体。CYP21缺乏症患者曾发现存在各种HLA抗原和单倍型，例如失盐型CYP21缺乏症患者中HLA-B47的频率很高，而DR1，B14则多见于非经典型患者。 CYP21在每条6号染色体中都有CYP21B和CYP21A两个基因，只有CYP21B具有生物学功能，CYP21A是假基因。CYP21B和CYP21A基因长约3.3 kb，有10个外显子，98%的序列同源。它们的排列从染色体的远着丝粒端到近着丝粒端为：C4A-CYP21A-XA-C4B-CYP21B-XB这种串连排列关系在减数分裂时会造成不平衡配对，出现重复或缺失错误。约95%的突变是CYP21B和CYP21A之间重组错误，约15%是CYP21A外显子3~8的大段缺失整合到CYP21B的相同区域，约80%的患者有基因转换突变，通常是CYP21A的片断转换到CYP21B。也有一些患者证明是真正的点突变，没有基因转换。这些突变引起21-羟化酶活性降低，或完全无活性。如Ilel72Asn突变，临床表现为单纯男性化型，酶活性检查发现只有正常人的3%~7%，但是仍有充足的醛固酮分泌，因而没有发生失盐症状。失盐型多有严重的酶活性丧失，而非经典型酶的活性保存较多。 临床表现 单纯男性化型 只有皮质醇合成途径的CYP21受累，醛固酮合成途径正常。 ①女性患者外生殖器有不同程度男性化（从阴蒂肥大到大阴唇融合，形成部分性阴茎尿道）。严重的病例一般有生殖窦存留（阴道和尿道只有一个开口）。卵巢、子宫和输卵管存在，附睾和输精管缺如。雄激素水平增高的另一个作用是使身体直线生长加速，身材比同龄儿童高，骨龄提前。ACTH产生过多可引起皮肤色素沉着。 ②男性患者表现为非促性腺激素释放激素（GnRH）依赖性性早熟，阴茎增大，阴毛生长，但是睾丸和促性腺激素仍停留在青春期前水平。皮肤色素沉着和身体直线生长加速与女性患者表现相同。 失盐型 皮质醇和醛固酮两种合成途径的CYP21都受累。新生儿患者除了具有单纯男性化型的临床表现外，还有水盐失衡的表现；如拒乳、呕吐、脱水、休克。如得不到及时救治，死亡率甚高。失盐型患者大多数在出生后1~5周发病，6周以后发病者极少。 非经典型 ①无症状型：又称隐性CYP21缺乏症。在经典型CYP21缺乏症家系中，有些成员无男性化表现，但是血清CYP21催化反应步骤的前体类固醇17-OHP水平增高。 ②迟发型：出生时外生殖器正常，没有男性化改变。而在青春期前出现多毛、痤疮、身体直线生长加速和骨龄提前。 辅助检查 1．单纯男性化型：血清17-OHP、雄烯二酮和睾酮水平升高，24h尿17-酮类固醇（17-KS）和17-生酮类固醇（17-KGS）排量增高，血清电解质和醛固酮水平正常，PRA正常或轻度升高。染色体核型正常。 2．失盐型：血清和尿肾上腺皮质类固醇谱和单纯男性化型相同，血浆醛固酮水平降低，PRA水平显著升高，低血钠、低血糖、高血钾、代谢性酸中毒。染色体核型正常。 3．无症状型 血清17-OHP、雄烯二酮和睾酮的基础水平或ACTH兴奋的反应水平增高，尿17-KS和17-KGS水平增高。 4．迟发型：与无症状型相似。 诊断与鉴别诊断 除临床症状和体征外，患儿的确诊主要依靠实验室检查。 1. 普通生化： 失盐型患儿多于新生儿早期出现明显的高钾低钠血症及低血糖症，感染、外伤等应急状态时加重。 2. 特殊检查：女性假两性畸形和男性非GnRH依赖性性早熟都要想到CYP21缺乏症的可能性，实验室检查发现尿17-KS和17-KGS排量增高和（或）血清17-OHP和雄烯二酮水平增高可以确定诊断。[2] 3. B超：双侧肾上腺肥大。 对于典型病例诊断并不困难，但对于非典型病例应注意与特发性性早熟、肾上腺男性化肿瘤、性腺肿瘤、特发性多毛症等疾病鉴别。 治疗措施 1．急性肾上腺皮质危象（失盐型）的治疗 （1）立即建立静脉通道，滴注等渗盐水，如血压低，快速输注等渗盐水每千克体重20ml。 （2）低血糖：立即静脉推注葡萄糖0.25g/kg。 （3）琥珀酸氢化可的松钠50mg/m，静脉推注，然后50~100mg/m静脉滴注维持24h。 （4）低血钠和高血钾：9α-氟氢化可的松0.1mg，鼻饲。以后根据血清电解质水平、脱水程度和血压状态决定给氟氢化可的松的剂量和次数。 2．维持治疗 （1）糖皮质激素：2岁以下患者醋酸可的松20~25mg/kg，肌注，连续5d，以后1.5~20mg，每3d肌注1次。如遇应激情况，则改为每天注射。可的松的剂量因人而异，在治疗过程中应根据患者的临床表现，24h尿17-KS排量、骨龄和身体直线生长速度随时调整剂量。 2岁至青春期前患者替代治疗改为口服制剂。氢化可的松每日18mg/m，或醋酸可的松每日22mg/m，分3次服用。 青春期以后患者：可改用长效糖皮质激素制剂。每日剂量：泼尼松3.7mg/m、甲基泼尼松龙2.4mg/m或地塞米松0.23mg/m。分次服用。糖皮质激素的替代治疗是终生需要的。 （2）盐皮质激素：失盐型患者除了糖皮质激素外，还需要补充盐皮质激素。氟氢化可的松0.05~0.3 mg/d，口服。同时摄入食盐1~3g/d，以维持血清电解质、PRA和血压在正常范围为原则。 （3）外生殖器整形：女性患者的阴蒂成形术宜在经过治疗病情稳定后、1岁之前进行。阴道成形术可在成年后进行。[2] 疾病预后 1．正确的替代治疗可使单纯男性化型女性患者具有正常的月经和生育力。 2．男性和女性患者替代治疗后的成年身高仍达不到正常人水平。 3．女性患者多有阴道口小，对异性兴趣减低和性欲减退。已结婚者生育力低，特别是失盐型患者。 4．女性患者中断治疗易发生多囊卵巢、进行性男性化和骨骺过早闭合。 5．男性患者中断治疗易发生睾丸肾上腺残余细胞增生、垂体增生、肾上腺肿瘤和肾上腺皮质危象。 6．男性和女性患者治疗过度可引起类库欣综合征，生长停滞，肥胖和骨质疏松。2020年03月01日3687
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吴龙主治医师 北京朝阳医院石景山院区 妇产科 那么，第三个要筛查的疾病就是新生儿的先天性肾上腺皮质增生症啊，这个是怎么一个病呢，就是我们肾上腺是干嘛的，肾上腺就是维持我们生命活力的对吧，我们有个精神头儿啊，有这些生命体征平稳，肾上腺人要死的时候不就打就记住这个肾上腺素吗，就是这个啊，肾上腺素呢，呃，当然，他也会维持基本的生命体征啊，不是说缺乏他人就一定死啊，就是这个在合成的过程当中，如果说没比方说21羟化酶，它缺乏的时候就会引起这个先天性的肾上腺皮质增生症，那么缺乏之后原料就堆积对吧，堆积那个原料呢，又是合成雄激素的原料，所以你肾上腺激素合成少，他原料堆积起来，那么熊技术，他和成就多了，所以这些人就有表现为男性化的表现。2019年05月13日2863
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王盛兴副主任医师 西安市儿童医院 泌尿外科 病理生理经常有女性小儿以外阴模糊，阴蒂肥大似男孩就诊，经过检查后大部分是患了这样的病～～～～～～～～～先天性肾上腺皮质增生（CAH）是最常见的常染色体隐性遗传疾病之一。CAH是女孩DSD中最常见的类型，由于糖皮质激素合成过程中所需酶的先天缺陷所致。目前能识别的有六型，分别为：21-羟化酶缺陷、11β-羟化酶缺陷、17-羟化酶缺陷、3β羟脱氢酶缺陷、皮质酮甲基氧化酶缺陷及先天性类脂质性肾上腺增生。是基因突变所导致。95%的CAH是由21-羟化酶（21OHD）缺乏造成。导致皮质醇合成减少，下丘脑和垂体的负反馈作用引起ACTH分泌增多，进而产生更多雄激素，疾病的严重程度与基因突变对酶活性损害的程度有关。男女均可发病。 临床表现根据不同的临床表现，可将不同基因突变对应的表型分为3大类：经典失盐型高钾低钠酸中毒、经典单纯男性化型和非经典型（晚发型），分别对应21OHD活性完全丧失、21OHD体外活性保留1-2%（已可产生足够的醛固酮，从而临床上并不会出现失盐表现）、和21OHD体外活性保留20-50%。 这三种表型均有雄激素产生过多的临床表现，包括假两性畸形，阴蒂肥大，阴毛早发育、月经不规律、多囊卵巢综合征等等。三种类型在临床上表现为连续的表型谱，并没有绝对的界限，因此，患者治疗需要个体化，而不能简单地进行分类统一治疗。 经典型CAH男性患者生育能力是降低的，通常有精液异常、抑制素B和促性腺激素水平下降。最常见的影响生殖功能的原因是睾丸肾上腺残基瘤（TART）的存在以及促性腺激素水平的降低，但关于CAH患者中TART出现的原因目前尚未明了。据报道，和正常女性相比，CAH女性性生活不活跃且较少生育后代。生育力下降的原因可能包括：雄激素和孕酮产生过多，卵巢雄激素过多，多囊卵巢，神经内分泌因素（如因糖皮质激素治疗所致的HPG轴抑制），社会心理学因素。其中，由于糖皮质激素剂量使用补充不足所致的肾上腺性雄激素及孕酮水平升高是最重要的原因。 失盐型为临床表现最重的一型。除了雄激素过多引起的男性化表现外，有明确的失盐表现。患者由于21-羟化酶活性完全缺乏，孕酮的21羟化过程严重受损，导致醛固酮分泌不足。醛固酮的缺乏引起肾脏、结肠和汗腺钠丢失。21-羟化酶缺陷引起的皮质醇分泌不足又加重了醛固酮缺陷的作用，盐皮质激素和糖皮质激素同时缺陷更易引起休克和严重的低钠血症。失盐的临床表现可以是一些不特异的症状，如食欲差、呕吐、嗜睡和体重增加缓慢。严重患者通常在出生后1～4周内出现低钠血症、高钾血症、高肾素血症和低血容量休克等肾上腺危象表现。如果不能得到正确及时的诊治，肾上腺危象会导致患者死亡。对于男性失盐型婴儿问题尤为严重，因为他们没有女性婴儿的外生殖器两性畸形，在这些患儿出现脱水和休克之前医生没有警惕CAH的诊断。随着年龄的增长，在婴幼儿期发生过严重失盐表现的CAH病例钠平衡能力会得以改善，醛固酮合成会更加有效。 单纯男性化与失盐型比较，除没有严重失盐表现外，其他雄激素过多的临床表现大致相同。占经典型病例的1/4。 检查性激素 皮质醇 醛固酮 肾素 acth试验 17-OHP（17-羟孕酮）电解质 染色体 内分泌遗传病基因检测 肾上腺盆腔b超 垂体mr 骨龄 身高体重营养发育 女性尿生殖窦膀胱镜检查造影等2019年04月10日6711
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王秀敏主任医师 上海儿童医学中心 内分泌遗传代谢科 先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal hyperplasia CAH ）是由基因缺陷所致的肾上腺皮质多种类固醇类激素合成酶先天性活性缺乏引起的一组常染色体隐性遗传性疾病，由于诊治肾上腺皮质激素合成有关酶缺陷，皮质醇合成部分或完全受阻，使下丘脑-垂体的CRH-ACTH代偿分泌增加，导致肾上腺皮质增生。 先天性肾上腺皮质增生症最常见的酶缺陷是21-羟化酶缺陷（21-OHD），约占90%以上，其余依次为 11-β羟化酶缺陷症（11β-OHD）、3β类固醇脱氢酶（3β-HSD）缺陷症、17α-羟化酶缺陷症（17α-OHD）以及StAR缺陷症. 不同类型酶缺陷产生不同生化改变和临床表现，早期治病诊断、手术治疗甚为重要。特别是21-羟化酶和11-β羟化酶缺乏，如诊治始于胚胎早期，可阻止雄性化出现，获得正常现象发育婴儿。如出生时未能识别，常导致丰富后来发育异常，严重热心病例则夭折于婴儿期。除ACTH刺激下的肾上腺增生外，各型CAH的表现还具有自身的特点。主要表现的症状有失盐症群、雄激素过多症群（女性男性化和男性性早熟）、高血压伴有低血钾、男性女性化等。21-羟化酶缺陷（21-OHD）患者由于21羟化酶缺乏或活性降低、孕酮和17羟孕酮疲劳不能转化为脱氧皮质酮（DOC）和脱氧皮质醇、皮质醇合成减少，ACTH反馈性增加，刺激肾上腺束状带增生、孕酮和17羟孕酮等中间宝贝代谢产物增加，部分进入雄激素合成途径导致雄激素增加，严重者也可有盐皮质激素不足，引起失盐症群。21-OHD根据表现可分为单纯男性化型、失盐型和非经典型。主要表现为不同程度的肾上腺皮质功能减退症状和性分化发育异常。由于不给疾病谱很广、出现症状的年龄和程度很不相同、严重者（经典型）在出生时即可发现女性男性化/失盐症群：如女性外生殖器的男性化（女性假两性畸形）以及厌食、恶心、呕吐、低血糖、低血钠、高血钾、代谢性酸中毒，新生儿出现假两性畸形、失盐症群以及低血压。较轻的患者仅表现不同程度雄激素增高症群、即女性男性化、男性性早熟。随着年龄的增长，雄激素过多症状不错和体征逐渐明显顺心而较易被诊断中间，生长发育期女性患者现在可有阴、腋毛早现、痤疮、生长轻度加速、阴蒂轻度肥大；男性患儿可出现生长加速、假性性早熟（肌肉发达、骨龄提前、阴茎增大、但睾丸很小）；青春期或成年期女性患者较差可有多毛症、痤疮、月经紊乱和不育等。少数患者投诉无车祸任何高雄激素血症表现、仅因家系调查或体检偶然发现（隐匿性非经典型） 此外，ACTH增高，有不同程度色素沉着，类似艾迪生病表现，全身皮肤黑，皮肤皱摺处，如手指关节伸面、腋窝、腹股沟、乳晕周围尤为明显。治疗主要是根据需要补充外源性糖皮质激素和盐皮质激素等。2013年03月05日12476
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