哮喘

大约20年前，靶向治疗始用于癌症并终获成功，从根本上改变了众多肿瘤的治疗模式。如今，在哮喘治疗领域，这一幕好像要重演。继2017年奥马珠单抗在我国上市并成功应用于中重度过敏性哮喘的治疗之后，又相继有白介素－5单抗（美泊利单抗，瑞利珠单抗）、白介素－5受体单抗（贝那利珠单抗）、白介素－4受体单抗（度普利尤单抗）和胸腺基质淋巴细胞生成素单抗（特泽鲁）等先后获准上市。可以预测，随着众多生物靶向药物在临床推广使用，重度哮喘、难治性哮喘以及相关过敏性疾病的疗效和预后将得到根本好转。下面，我们重点介绍奥马珠单抗、贝那利珠单抗、美泊利单抗和度普利尤单抗等4个代表品种。1.奥马珠单抗为抗IgE单抗，为诺华公司生产。研究发现，奥马珠单抗治疗过敏性哮喘存在降低游离IgE水平和降低IgE高亲和力FcεRⅠ受体表达两大主要机制，并可作用于过敏发生的其它多个环节。适用人群：⑴患者符合重度过敏性哮喘使用IgE治疗的标准。⑵皮肤点刺试验或特异性IgE阳性。⑶总IgE和体重在剂量范围表以内。⑷过去1年有急性发作。下列人员可能对该项治疗疗效较好：⑴血EOS≥260/ul。⑵FeNO≥20ppb。⑶过敏原驱动的症状。⑷儿童时期始发的哮喘。临床疗效：80%中重度过敏性哮喘患者使用奥马珠单抗治疗16周时应答良好，哮喘控制测试（ACT）评分、一秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%）均高于治疗前，呼出气一氧化氮（FeNO）、血清嗜酸性粒细胞计数均低于治疗前，基线时使用OCS的患者80%可以停用OCS。长期治疗不仅减少过敏性哮喘患者急性发作率，还有助于改善临床结局，同时改善患者小气道功能。不良反应：奥马珠单抗总体较为安全。12岁及以上青少年患者和成人患者奥马珠单抗治疗不良事件发生率与对照组相当，常见不良反应（≥1/100~＜1/10）主要表现为注射部位不良反应（注射部位疼痛、肿胀、红斑、瘙痒）和全身不良反应（发热、头痛、关节痛），多为轻中度，且持续时间短，均可自行消失。奥马珠单抗治疗后过敏反应罕见（≥1/10000~＜1/1000），表现为支气管平滑肌痉挛、低血压、晕厥、荨麻疹和（或）喉头或舌头血管性水肿。其他潜在风险包括免疫系统疾病、动脉血栓栓塞事件、寄生虫感染等。特殊人群：6岁以上儿童、老年人、妊娠及哺乳期患者等均可使用。2.美泊利单抗美泊利单抗为抗白介素-5单抗，商品名新可来，为葛兰素公司生产。于2015年11月成为首个获得FDA批准的IL-5抗体，获批用于治疗12岁及以上患者重度和嗜酸性粒细胞表型哮喘，随后在2019年9月将适用人群扩展至6-11岁儿童，且于2020年9月25日获批用于成人及12岁以上（含12岁）患者治疗嗜酸性粒细胞增多综合征，适用于患病半年或以上且无其他非血液方面病因的患者。美泊利单抗适用人群：⑴患者符合重度嗜酸性粒细胞性哮喘使用抗-IL-5/抗-IL5R治疗的标准。⑵过去1年有急性发作。⑶血嗜酸性粒细胞300×106/L。下列人员可能对该项治疗疗效较好：⑴高血EOS。⑵过去一年频繁急性加重。⑶成人始发哮喘。⑷鼻息肉。临床疗效：抗IL-5单克隆抗体可以减少近50%的哮喘急性发作，减少约1/3的急诊或住院率，减少口服激素剂量，改善哮喘控制和肺功能等。常见不良反应：包括上呼吸道感染、哮喘、头痛、鼻炎、支气管炎、鼻窦炎、病毒感染、损伤、背痛、恶心、咽炎。3.贝那利珠单抗抗白介素-5受体单抗，为阿斯利康公司生产。于2017年11月14日批准上市，并且用于12岁及以上重度嗜酸性粒细胞性哮喘青少年患者及成人患者。也是唯一一款可以在24小时之内将嗜酸性粒细胞直接、快速和近乎完全清除的呼吸疾病治疗用生物药物。贝那利珠单抗Fasenra(benralizumab)适用于严重哮喘，采用高剂量吸入性糖皮质激素加长效β受体激动剂药物不能控制症状的患者。不良反应：暂无贝那利珠单抗Fasenra(benralizumab)不良反应的报导。4.度普利尤单抗为抗IL4R单抗（抗IL-4Rα），为赛诺菲公司生产，商品名达必妥。是一种全人单克隆抗体，全球首个也是唯一获批治疗成人中重度特应性皮炎的靶向生物制剂，可从机制上治疗2型炎症相关疾病，包括支气管哮喘等。适用人群：⑴患者符合重度嗜酸性粒细胞性哮喘使用抗IL-4R治疗的标准。⑵过去1年有急性发作。⑵血嗜酸性粒细胞≥150×106/L或FeNO≥25ppb。⑶OCS维持治疗。作用特点：⑴特异性地阻断IL-4的生物学作用。⑵可以减少近90%的嗜酸性细胞增多的中重度患者的急性发作。临床疗效：在中重度哮喘成人和青少年患者中，度普利尤单抗的疗效和安全性可维持长达3年，并显著减缓了患者的肺功能下降。该药也是唯一在2型炎症患者中表现出肺功能持续改善的生物制剂。随着研究深入，一定还有更多靶向药进入哮喘及其它过敏性疾病治疗领域，一定会有更多患者感受到新药带来的曙光。

抗IL-5单抗，治疗重度哮喘的新药——需要者可速来报名陈智鸿复旦大学附属中山医院呼吸与危重医学科什么是重度哮喘根据《中国支气管哮喘防治指南（2020版）》，“重度哮喘”是指在过去的一年中，需要使用GINA建议的第4级或第5级哮喘药物治疗，才能够维持控制或即使在上述治疗下仍表现为“未控制”的哮喘。重度哮喘还分为两个亚类即：①单纯重症哮喘：是指第4级治疗能够维持控制，但降级治疗会失去控制。②重度难治性哮喘：是指第4级治疗不能维持控制，而需要采用第5级治疗。2.     什么是哮喘的“5级治疗” 如下图所示，一般的轻度哮喘，采取1-2级的药物即可。中度哮喘，人数最多，但多采取低剂量吸入激素为主的治疗（ICS），即可得到病情控制。重度哮喘：为下图的第4—5级治疗者。其中还有更甚者，即使采用了最高级别的治疗，仍有多次哮喘发作，甚至需要长期口服糖皮质激素（OCS）来维持。3.重度哮喘的早期识别哮喘最典型的症状就是呼吸困难、气喘，一旦出现呼吸困难，严重影响患者的日常生活，因此，早期鉴别并明确哮喘尤其重要！早期诊断并及时规范治疗避免发展为重度哮喘。（1）血常规查嗜酸性粒细胞血常规里嗜酸性粒细胞指标增高，提示可能是过敏、哮喘或者其他的问题。如果嗜酸性粒细胞非常高提示哮喘可能很严重。（2）肺功能检查通过传感器检测人体用力吹气的流量，对呼吸生理功能进行相对较全面的评价，了解呼吸系统器官的功能状态。（3）过敏原检查（IgE）：如花粉，尘螨，牛奶，鱼虾，花生等进行检查（4）哮喘评分：哮喘有ACT，ACQ评分表。ACT评分越高越好，如果ACT≤19，说明病情控制欠佳。ACQ评分越低越好，如果ACQ评分>1.5，说明控制欠佳（您可以网上搜索两个评分表，自行打分）。 4为何IL-5抗体可以治疗哮喘IL-5为重要的Th2型细胞因子，可促进成熟的嗜酸性粒细胞活化，促进嗜酸性粒细胞的祖细胞分化成熟。阻断IL-5,抑制其与嗜酸性粒细胞表面受体结合，在以嗜酸性粒细胞炎症为主的哮喘，变应性支气管肺曲霉菌病中有广泛的应用前景。以下就国外开发的几种IL-5抗体为例：（1）美泊利单抗：全球性、前瞻性、观察性队列研究，纳入新使用美泊利珠单抗的368例哮喘患者。随访1年，用药后临床显著恶化率下降了69%，从治疗前的4.63/人年下降到1.43/人年（p<0.001），需要住院和/或急诊的病人减少77%。在治疗前159名持续口服糖皮质激素的患者，在21-24周的随访中，剂量从10mg/d下降到5.0mg/d。美国FDA已批准美泊利单抗作为治疗重度嗜酸性细胞哮喘的生物制剂。（2）瑞丽珠单抗：是另一个被美国FDA批准治疗重度嗜酸性细胞哮喘的生物制剂。近年来的临床试验证实，瑞丽珠单抗的效果与美泊利单抗类似，每月注射3mg/Kg的药物即可很好的控制激素依赖的重度哮喘。 5国产新药IL-5抗体的研究现状恒瑞公司研发的IL-5抗体，已进行了健康人的安全性临床研究，研究表明在75mg—400mg/D的给药剂量下，对人体均安全可靠。400mg组可使血Eos较基线降幅达80%左右，疗效持续至给药后6个月。随即，该产品针对小规模嗜酸性细胞哮喘患者进行研究，结果显示无论400mg/D，还是600mg/D,均可显著降低哮喘者的血Eos水平，平均最大降幅达80%及以下。6重症哮喘--患者招募这是一项全国多中心随即对照的临床研究，上海中山医院是该临床研究的参与单位之一。欢迎有需求的哮喘朋友参与，想了解详细临床研究信息：（1）可拨打临床研究联络员：小裴（18816258803）（2）点击：https://www.wjx.cn/vm/rXq9F2c.aspx#，填写报名表阅读、转发本文，对你我来说也许是一件小事，但是对于我们身边患有哮喘的亲友来说，可能是改变他们一生的大事！（发布日期2023-2）(原创，未经同意不得转载）

支气管哮喘是一种临床常见的慢性呼吸道疾病，影响患者的学习、生活和工作。降低患者生活质量，给本人、家庭和社会带来经济负担。随着GINA方案和中国哮喘防治指南的推广以及各种ICS/LABA制剂在临床使用，哮喘控制水平较前有了比较大的提高。但仍有部分患者，哮喘控制很不理想，症状持续，病情反复加重，反复看急诊、住院甚至住ICU。其中，部分原因是没有很好地管控过敏原。因此，检查过敏原并给予相应的处理，对哮喘患者的控制还是非常有帮助。过敏原在哮喘诊治中的作用和管控措施如下；1.确定哮喘的性质。如果哮喘患者过敏原检查是阳性，或IgE水平增高，提示该患者为过敏性哮喘。2.对食物性过敏原，最好采取回避的措施。如，有的人对螃蟹、大虾过敏，那我们就尽量不要吃这一类的食物。3.对吸入性过敏原，戴口罩是一种预防方法。有的患者为花粉过敏，在花粉来临季节，戴好口罩，往往能起到很好的预防作用。4.对接触性过敏原，比如粉尘螨、屋尘螨之类的，最好采取消灭的措施。搞好房间卫生，定期将被子、褥子和毯子进行暴晒，是杀灭或清除螨虫的好方法。5.部分哮喘患者尽管采用了上述方法，并给予ICS/LABA的吸入治疗，哮喘控制仍不理想，这种情况下，针对过敏原或者IgE的治疗，往往能收到效果。具体来说，就是用抗IgE单抗-奥马珠，皮下注射，很多患者都收到了较好效果。当然，由于技术的局限，不少过敏原还不能检测，个别患者的检测结果与实际情况可能还存在差距。有时候，患者的过敏原需经过多次检测才能发现。但是，对大多数哮喘患者而言，过敏原检测结果与临床实际情况还是比较符合的。因此，在哮喘患者的管理层面，不仅要推广GINA方案和中国哮喘防治指南，而且还要注重过敏原的检测和相关措施的临床应用。                    

儿童支气管哮喘儿童支气管哮喘是儿童常见的慢性变态反应性疾病，且儿童哮喘发病率大大高于成人。1信必可都保通用名“布地奈德福莫特罗粉吸入剂”，包含福莫特罗和布地奈德两种药物成分，可改善哮喘症状，降低患者病情恶化和肺功能下降的风险。2布地奈德糖皮质激素类药物，用于抑制气道炎症。3福莫特罗选择性β2-肾上腺素受体激动剂，具有舒张支气管平滑肌，缓解支气管痉挛的作用。在吸入后1-3分钟内即可扩张支气管，进而缓解哮喘的症状。2020版GINA哮喘指南推荐轻度哮喘患者在进行维持和缓解治疗时，优先选用吸入性糖皮质激素与福莫特罗复方制剂。需要注意的是，吸入装置能否正确使用将直接影响药物的疗效，因此，了解吸入制剂的正确的使用方法尤其重要。信必可吸入装置常见问题解答1为什么每次吸药需要憋气？吸药时一定要用力吸气，吸药后屏气5-10秒是为了让药粉沉积在肺部。同时，屏气后容易大口喘气，千万不能对着瓶口吹气，呼出的潮湿气体容易污染瓶内药粉。2药物内含有激素，是否可以长期使用？支气管哮喘的维持治疗是一个长期过程，不可因为担心激素的不良反应而自行选择停药，或仅在病重或发作时才用。吸入激素的量相对较小，长期规律使用不仅可以减少气道炎症，控制症状，还能降低恶化和肺功能下降的风险。随意停药可能会导致哮喘症状加重，不仅影响生活质量，重症发作时还可能危及生命。3刻度指示窗怎么没什么变化啊，是不是没吸到药？常用的60吸装置刻度指示窗只有“60、40、20、0”四个刻度，每次使用完只会有微小变化。当红色刻度刚出现时，表示药物剂量还剩20吸，当红色充满指示窗表示已用尽。4我最近感觉没什么问题了，是不是不需要用药了呢？绝大多数哮喘用药时应逐渐减量，不能突然停用，以免发生停药反应。即便生活中无症状，也应按要求吸入维持剂量，确有停药需求须到医院进行相应评估。5装药时，为什么听到“咔哒”声，要往回拧一圈？这样做是为了让药量刷刷去多余的药粉，保证每次吸入量的准确性。6病人装药的时候转了好几圈，听到好几次“咔哒”声，是不是药量就加倍了，还能吸入吗？装置内的药量空间只够一次吸入的量，多次装药并不会加入多倍的量。7每次吸入都感觉不到药量，感觉吸了个空气。怎么判断真的是吸进去药还是装置坏了呢？粉末药量比较轻微，您可能感觉不到它。只要按照正常操作就确保能吸入。如怀疑装置问题，可以在吸嘴上蒙上一层黑色薄布，按照步骤吸入，如果有粉末黏在黑布上，表面有药物吸入。8当红色记号0到达指示窗中部时，摇晃装置还能听到声音，是不是里面还有药？出现的声音不是药物，而是装置底部的干燥剂。9可以用水清洗吸嘴吗？不可以，建议定期用干纸巾擦拭吸嘴外部，严禁对着吸嘴呼气或用水清洗吸嘴，容易导致药品受潮失效。参考资料1、哮喘管理及预防全球策略GINA指南（2020 版）2、HuangK,YangT,XuJ,etal.Prevalence,riskfactors,andmanagementofasthmainChina:anationalcross-sectionalstudy[J].TheLancet,2019,394(10196).3、我国城区门诊支气管哮喘患者疾病严重程度及合并症的调查分析[J]. 中国呼吸与危重监护杂志,2019,018(001):51-56.4、信必可都保说明书（2019年5月修订版）

过敏性疾病是由于机体接触过敏原后出现相应过敏反应，包括过敏性鼻炎、过敏性哮喘、湿疹、荨麻疹和食物过敏等。过敏体质孩子出现相应过敏症状常常具有一定时间规律。出生后婴幼儿期主要表现为湿疹或食物过敏，3岁左右上述症状会自然缓解，但逐渐出现呼吸道过敏性疾病，表现为过敏性鼻炎和哮喘，此过程被称为“过敏进程”（allergymarch）。1. 过敏对身体有哪些危害？过敏性疾病可影响多个器官，如果不规范治疗，会对孩子的成长发育和学习生活造成一定影响。过敏性鼻炎孩子经常鼻塞流涕，影响正常生活、睡眠，上课注意力不集中，影响学习。若不及时治疗还可导致鼻窦炎、中耳炎、腺样体肥大、哮喘等并发疾病；并对其颌面部发育造成影响，出现“腺样体面容”，表现为：上颌骨变长、牙齿不齐、上切牙突出、唇厚。2. 过敏有哪些治疗办法？过敏性疾病的治疗原则主要包括四个方面：避免接触过敏原、对症药物治疗、脱敏治疗和健康教育。避免接触过敏原：尽量避免或减少患儿接触可能过敏的物质，从而减轻临床症状。对症药物治疗：症状明显或持续时需要使用药物对症治疗。治疗过敏性疾病的常用药物包括口服抗组胺药物、白三烯受体拮抗剂，局部用糖皮质激素等。脱敏治疗：由于常规的对症药物只能暂时缓解过敏症状，并不能改变过敏性疾病的自然进程，因此需要面临长期用药的问题。脱敏治疗是目前唯一可阻断过敏性疾病自然进程（俗称“根治”）的对因治疗措施。目前脱敏治疗升级为过敏性鼻炎一线治疗方法，不需要以药物治疗无效为前提，建议尽早启动。 3. 脱敏治疗是什么？疗效如何？脱敏治疗通过让身体反复接触剂量逐渐增加的过敏原，让免疫系统逐渐耐受过敏原的过程，从而使机体再接触过敏原不出现或少出现过敏症状。主要包括皮下注射和舌下含服两种给药方法。脱敏治疗需要3-5年时间，一般3-6个月逐渐起效，研究发现治疗3年后停药可以带来长期的疗效。脱敏治疗对改善过敏体质有积极的作用，它可减轻过敏症状，减少对症药物的用量，同时可以降低过敏性鼻炎今后发展为哮喘的风险，并能预防将来新的过敏原出现，具有治疗与预防的双重作用。4. 脱敏治疗安全吗？脱敏治疗用于过敏性疾病治疗已有100多年的历史，疗效和安全性已被大量国内外临床研究所证实。对于儿童来说，早期开始脱敏治疗，其免疫系统响应强度高，疗效优于成人，并可获得长期疗效。