川崎病

川崎病（KawasakiDisease，KD）曾称为皮肤黏膜淋巴结综合征，是儿童期较为常见的血管炎之一，主要症状是发热以及炎症区域肿胀发红，初始症状容易与感冒或胃肠疾病混淆，常见于5岁以下儿童，如果不治疗，发热及其他急性炎症平均持续约两周后逐步消退。虽然KD常为自限性疾病，但如果由于KD引发了心血管并发症而未得到充分的治疗，则可能导致冠状动脉瘤、心肌梗死、心率失常等严重并发症甚至死亡，因而我们应充分认识并积极治疗儿童川崎病。由其名字不难看出，KD是在日本被首次发现并命名的。1967年，日本TomisakuKawasaki首次描述此病，并成为日本的法定报告疾病。依现有可查资料，每100名日本儿童中约有1名会在5岁前患KD，因而其成为日本非常常见的疾病。在我国，5岁以下儿童川崎病发病率约为日本儿童发生率的20-25%，然而近些年的发病率有上升趋势。发病年龄80%-90%集中在5岁以下儿童中，其中男孩患病率又是女孩的1.5倍。自首次发现至今，导致KD的病因仍然未知，可能的病因归于免疫应答、感染性病因以及遗传因素，均不甚明朗。虽然病因不明，但不存在人传人，因而不影响儿童入学、照护等。KD的症状包括发热，眼白发红，嘴唇干裂与发红，舌头肿胀与发红，始于生殖区而常见于胸背部、腹部、手臂、腿部的皮疹，颈部淋巴结肿大，手掌与足底的皮肤肿胀、发红，特征是数日后手指指尖、脚趾脱皮。 KD的确诊有一套科学的诊断流程，在实际临床中，医护人员通过问诊与查体可判断是否为川崎病，患者通常还需进行一些辅助检查来明确疾病程度及并发症，如血液检查、尿液检查、超声心动图等。只要符合KD的诊断标准，就需要给予治疗。针对所有患者的治疗方案为静脉用免疫球蛋白（也称为IVIG）并联用阿司匹林（除非有禁忌症），该方案能够有效降低KD并发症尤其是冠状动脉瘤的发生风险，可使得更快退热，并更快减少心脏损害。1981年，临床首次应用大剂量IVIG治疗特发性血小板减少性紫癜并取得良好疗效后，其免疫调节作用被逐步重视，1983年首次应用于KD治疗，随后多次临床和基础研究证实，早期静注IVIG可显著减轻患者炎症反应，现已广泛应用于自身免疫性疾病、炎症性疾病、器官移植等领域。IVIG应用于KD的治疗方案较为成熟，但机制仍不明确。多次临床研究、基础研究发现，早期应用IVIG可显著减轻患者炎症反应，减少KD所致的冠状动脉病变。自此IVIG成为KD急性期的首选治疗用药，治疗时机多以起病之初7-10日给予IVIG的疗效最为明确，但是如果患者就诊时已经发病超过10日，并排除了其他耦合症状，仍应该按照本治疗方案执行。截至目前，IVIG经过四十余年的验证，已成为KD治疗的安全性良好的一线药物，规范其使用对于避免KD所致的冠状动脉病变极为重要。在明确的KD诊疗方案中，阿司匹林是一种非甾体抗炎药，通过作用于下丘脑体温调节中枢，引起外周血管扩张，从而增加皮肤血流量、出汗、散热以降温。但此降温机制并非为应用的本质原因，KD患者应用阿司匹林主要是对抗其炎症指标升高、血小板升高，即阿司匹林大剂量抗炎、小剂量抗血小板，可有效对抗KD导致的心脏血管损害。阿司匹林治疗KD虽然较为有效，但其在应用的时候仍遵循用药注意事项，一些禁用、慎用情况需要临床特别注意，以避免发生不良反应，除此之外，KD亚急性期常出现持续高热，临床有可能应用布洛芬退热，其会对抗阿司匹林诱导不可逆的血小板抑制作用，因此如KD患者已明确有冠状动脉病变，则应避免用布洛芬联合阿司匹林退热，这种情况可替换为对乙酰氨基酚。 KD治疗痊愈后，建议随访监测发热、超声检查心脏受累情况。另因为患者使用IVIG治疗后，被动获得的抗体会持续较长的时间，期间可能感染疫苗的免疫原性，建议如需接种减活病毒疫苗应至少推迟一年再行接种。如果没有推迟接种，应在IVIG治疗后至少间隔11个月完成疫苗复种以达到较好免疫原性。

有80%左右的川崎病发生在5岁以下的儿童，平均年龄2岁左右，1-3月份的冬春季节是川崎病的发病高峰。家长需要注意的是川崎病和普通感冒还是有很大的区别的，比如普通感冒发烧之前或发烧同时会有咽痛、鼻塞、打喷嚏、流清鼻涕、咳嗽的表现，2-3天后鼻涕可能会变得粘稠，发烧一般多为低热，持续时间很少超过5天，而川崎病有其特殊的临床表现，最典型的表现就是不明原因的发热5天以上，吃阿奇霉素或头孢类药物后，仍然不能退热，同时还有皮疹、眼睛红、口唇干红、皲裂、杨梅舌、颈部淋巴结肿大、手足潮红硬肿表现，而普通感冒是没有上述这些表现的。有些临床表现不典型的川崎病患儿，要引起注意，如果持续高热不退，抗感染治疗效果不好，炎症指标越来越高，又没有其他明确的感染病因可以解释病情的时候，要注意是不是川崎病，这个时候要做相关的进一步检查。

川崎病，又名皮肤黏膜淋巴结综合征，以全身血管炎为主要病变的急性发热出疹性疾病，主要影响中动脉。该病好发于6-18个月的婴幼儿，5岁以下儿童占比超过80%，其中约有20%的患儿出现冠状动脉损害，已经成为儿童获得性心脏病的主要病因。川崎病首先由日本学者报道，并以他的名字命名该病，现在全球范围内均有病例发生，在亚裔儿童中更为流行。（一）临床表现：①发热≥5天②多形性皮疹，弥漫性红斑，卡疤周围充血，肛周潮红和脱皮③双侧球结合膜充血，无脓性分泌物④口唇及口腔黏膜充血，唇皲裂，杨梅舌⑤掌跖潮红，肢端硬性水肿，恢复期指趾端膜状脱皮，出现于甲床皮肤交界处⑥颈部非化脓性淋巴结肿大（二）化验检查：白细胞及CRP、ESR等炎性指标升高明显，伴随贫血以及血小板升高；尿常规可见蛋白尿以及白细胞增多；（三）常见并发症：1.冠状动脉超声部分患儿可出现冠状动脉扩张或形成血管瘤等损害表现。2.心肌炎3.无菌性脑膜炎：头痛，呕吐，烦躁不安，嗜睡，惊厥4.肝胆损害：肝脏增大，转氨酶升高，胆囊扩张、水肿，胆总管轻度扩张5.胰腺炎6.无菌性脓尿（四）治疗：1.阿司匹林:抗炎/抗血小板聚集，共持续至少6-8周，冠状动脉损害者延长至冠脉内径恢复正常。2.丙种免疫球蛋白：2g/kg，分1～2天静点免疫封闭（推荐发病10天内使用）。3.双嘧达莫：抗血小板聚集4.糖皮质激素：对人免疫球蛋白治疗无反应者可考虑加用。5.维生素E口服，保护血管内皮细胞，应用于存在冠状动脉损害患儿。6.对症治疗：保肝、营养心肌、补液支持治疗。（五）预后该病多数预后良好，经治疗后症状很快恢复正常，少数患儿持续存在冠状动脉瘤。

1.临床表现发热口腔黏膜改变皮疹颈部淋巴结肿大球结膜充血肢端改变2.冠状动脉损害未经治疗：冠状动脉损害（CALs）的发生率为25%早期静脉注射丙种球蛋白（IVIG）联合阿司匹林口服治疗：冠状动脉损害（CALs）的发生率为5%3.心血管损害发生率：15.9%冠状动脉扩张：68%冠状动脉瘤：10%瓣膜返流：9%心包积液：7%心力衰竭：1%4、实验室检查5.心血管症状心脏听诊: 心杂音，奔马律，心音低钝心电图的变化: P-R.Q-T延长，异常Q波，低电压，ST-T改变，心律不齐胸部X线: 心影增大超声心动图: 心包积液，冠状动脉瘤,末梢动脉瘤（腋窝等）冠状动脉瘤冠状动脉前降支容易出现瘤样扩张，由于血栓性闭塞，导致心肌梗塞可发生猝死。【不完全川崎病】1.不完全川崎病（incompleteKD）诊断诊断标准6项只符合4项或3项以下,但病程中经超声心动图或心血管造影证实有冠状动脉瘤者多见于<6个月的婴儿或>6岁的年长儿，属重症诊断标准中只有4项符合,但超声心动图检查可见冠状动脉壁辉度增强，应除外其他感染性疾病2.不完全川崎病特点发病率19.8％好发于小婴儿，其临床症状更为隐蔽冠状动脉病变率较年长儿更高美国诊断标准对不明原因发热≥5天小婴儿并伴有临床表现中符合一项者，应常规做2－DE检查，若合并有冠状动脉病变者即可明确诊断临床症状及病程变化表现为不典型（atypical）的病例，但不诊断为不典型川崎病主要症状符合4项67.8%，3项25.0%，2项5.9%，1项0.8%发热及恢复期肢端膜状脱屑多见颈部淋巴结肿胀少见肛周潮红（或伴脱皮）和指（趾）端脱皮对诊断KD具有特征性意义3.不完全川崎病症状频度颈部淋巴结肿胀（39％），典型KD病例出现频度为65％发热80％、皮疹65%、口唇变化62％、四肢末端改变70%、结膜变化76％四肢末端变化的轻症患者常常根据粘膜与皮肤交界处的特异性脱皮作为诊断川崎病的重要依据几经转院忽视特异性肢端脱皮表现而延误诊断日本学者古ぃ报告多例猝死病例在尸检时发现冠状动脉瘤内的血栓性栓塞及冠状动脉瘤破裂而诊断为不完全KD也有病例表现心功能不全为主要症状，可根据病史中患儿有发热皮疹等既往史，也可诊断为不完全KD合并其他表现如面神经麻痹、急腹症；下肢不完全麻痹等症状个别病例在诊疗过程中误诊为类风湿性关节炎【川崎病治疗】1.标准治疗大剂量免疫球蛋白（IVIG）+阿司匹林IVIG无反应者占15～20%伴发CAA≈IVIG无反应者波尼松龙(PSL)治疗KD=禁忌症2.IVIG不反应者激素追加疗法川崎病诊断明确后给予IVIG治疗后36小时,发热不退(体温＞38度)或退热后2－7d再次出现发热并伴有至少一项KD的主要临床表现，则判断为IVIG不反应日本学者建议再次应用IVIG治疗1g/Kg后发热仍不退时，可采用甲基泼尼松龙2mg/Kg/d，分三次静脉注射，至热退、CRP及血象恢复正常后改为泼尼松龙2mg/Kg/d×5d，1mg/Kg/d×5d，0.5mg/Kg/d×5d后停药3.皮质激素在川崎病治疗中的应用背景皮质激素具有高效抗炎的作用已广泛应用于各类血管炎症候群国外有报告认为激素促进冠状动脉扩张，凝血功能亢进而导致血栓形成，增加了心肌梗塞的风险近年来随着对丙球治疗无效者的追加治疗和初期治疗的激素应用，认为激素具有缩短热程、抑制冠状动脉病变的发生，早期控制炎症因子反应。

 阿司匹林又称乙酰水杨酸，是经典的非甾体抗炎药物，具有双重的药理作用，大剂量（300mg）应用时可起到解热、镇痛的作用，小剂量（50~100mg）应用则可起到抗血小板聚集的作用。在临床，小剂量阿司匹林作为心脑血管疾病的基础用药应用广泛。（比如：房间隔缺损微创封堵术后，需要小剂量口服阿司匹林肠溶片6个月）当下处于新冠肺炎感染高峰时期，退烧药为居家必备药物。长期服用小剂量阿司匹林的同时，是否还能够同时服用大剂量阿司匹林作为退热药物使用？而与阿司匹林同为非甾体类抗炎药的常用退热药对乙酰氨基酚和布洛芬，在长期口服小剂量阿司匹林的情况下，是否能还能同时使用呢？接一下进行逐一探讨。一、大剂量阿司匹林也可用于解热镇痛 [1]成人口服普通片剂：一次500mg，若症状持续可每4~6小时重复给药一次，24小时内不超过4次。缓释片、缓冲片：一次324~486mg，一日3次。肠溶制剂：一次300~600mg，一日3次，必要时每4小时一次。注意每日服用剂量不超过推荐的最大剂量。大剂量使用可增加阿司匹林的消化系统、血液系统、呼吸系统等不良反应。二、布洛芬能否与阿司匹林联合?答案避免联合。原因分析 [2]布洛芬和阿司匹林都会占据环氧化酶（COX）上的位点，布洛芬的存在会干扰阿司匹林与这些位点的结合。当布洛芬由结合位点释放出来后，阿司匹林则不会再对COX进行抑制，因为此时用于结合的阿司匹林已经被排泄出体外。因此，布洛芬的干扰会削弱预期的阿司匹林介导的对血栓素B2（TXB2）生成的不可逆抑制作用和预期的抗血小板聚集反应，减弱其保护心肌和预防卒中的效果。有研究表明，布洛芬对阿司匹林抗血小板的削弱作用高达90%。三、对乙酰氨基酚能否与阿司匹林联合?答案两者无相互作用，可以联合，但对乙酰氨基酚半衰期较短，建议在服用阿司匹林前使用。原因分析《中国医师药师临床用药指南》示：国外研究表明，对乙酰氨基酚对低剂量本药的抗血小板聚集的活性无影响 [1,3]。《阿司匹林在川崎病治疗中的儿科专家共识》也指出布洛芬会对抗阿司匹林诱导的不可逆的血小板抑制作用，因此应避免用布洛芬退热，可使用对乙酰氨基酚退热 [4]。但循证医学证据不足，仍需谨慎联合使用。注意部分药品（如复方对乙酰氨基酚片等）为阿司匹林和对乙酰氨基酚制成复方制剂，使用时需注意阅读说明书，正在服用小剂量阿司匹林的患者，不宜再选用含阿司匹林的复方对乙酰氨基酚制剂。二者联合使用时需要关注消化系统不良反应、肾毒性等。四、口服布洛芬和对乙酰氨基酚比较 [4-6]五、特殊人群用药 参考文献：[1]卫生部合理用药专家委员会.中国医师药师临床用药指南[M].重庆出版社,2014.[2]布洛芬和阿司匹林联合用药的最新信息[J].中华医学信息导报,2006（19）:3.[3]P.Gurbel,U.Tantry,S.Weisman,AnarrativereviewofthecardiovascularrisksassociatedwithconcomitantaspirinandNSAIDuse,JThrombThrombolysis,47（2019）16-30.[4]杜忠东,谢利剑,刘世平,等.阿司匹林在川崎病治疗中的儿科专家共识[J].中国当代儿科杂志.[5]佚名.解热镇痛药在儿童发热对症治疗中处方审核建议[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37（09）:653-659.[6]佚名.解热镇痛药在儿童发热对症治疗中的合理用药专家共识[J].中华实用儿科临床杂志,2020（3）:161-169.[6]杨宝峰,陈建国.药理学（第9版）[M].人民卫生出版社,2018.

1.持续发热超过5天；2.双眼球结膜充血，且没有感染性分泌物；3.口唇潮红、干裂，草莓舌；4.急性非化脓性颈部淋巴结肿大；5.多形性红斑或猩红热样皮疹；6.急性期掌心和脚心出现红斑、硬肿，发病10~15天指趾末端开始出现膜样脱皮，此症状为川崎病的特征性临床表现。在排除其他疾病的基础上，上述6个症状出现5个即可诊断为川崎病。如果出现4个主要症状，加上超声心动图检查或心血管造影显示冠状动脉扩张，也可诊断为川崎病。多数病人治疗效果好。早期及时诊断并使用足量的人免疫球蛋白是治疗的关键，对于阻止川崎病导致的冠脉病变有重要作用。但是如果没有及时诊断，则容易损害患儿冠状动脉，是成年后发生冠心病的潜在危险因素。为了防止冠状动脉血栓及抗炎，通常会使用阿司匹林等抗血小板药物，是川崎病治疗的重要环节。川崎病如果能早期及时综合治疗，多数是可以完全治愈的，而且几乎不会复发。

川崎病和感冒，一年四季均可发生，早期可能表现都很相似，会出现发热。但不同的是： 感冒，通常有咳嗽、鼻塞、流涕、咽痛等症状，且发热时间通常小于5天。而川崎病，可能没有感冒症状（也可能恰好有），重要的特征是发热时间通常超过5天，且多数都表现高热，很难退热，血象高且抗生素使用无效，这种情况应该警惕川崎病可能。此外，川崎病的典型表现还包括出皮疹（多形性皮疹）、嘴唇干裂、结膜充血、草莓舌（舌头长出红色小疙瘩，像草莓一样，故名为草莓舌）、颈部淋巴结肿大、手脚肿胀发红甚至脱皮。

川崎病，是1967年日本科学家川崎首先描述报道的，为纪念其对川崎病的认识，故以他的名字命名疾病。川崎病好发于6个月~5岁的儿童，但近年来小于6个月和大于5岁的儿童发生率有增加的趋势。本病在亚籍儿童发生率高，目前并不清楚发病原因是什么。有许多研究认为可能和病毒感染有关，但并没有确切的依据。另外一些研究认为，可能与自身免疫系统功能的状态有关。尽管目前对于川崎病为何发病并不清楚，但是目前得到业内认可的发病机理是：在感染等环境因素作用下，机体免疫系统发生反应，从而导致的全身急性自限性血管炎。

川崎病，之所以引起儿科医生的重视，源于其对心脏可能造成永久性的伤害——冠脉损害。川崎病引起的心血管损害，是影响预后最重要的因素，也是儿童时期缺血性心脏病的主要病因。而如果能够及时诊断、早期使用人免疫球蛋白和阿司匹林，就可以大大减少川崎病发生心脏损害的风险。川崎病合并心血管损害可持续数月至数年，多数心血管损害以冠状动脉损害为主。在未经治疗的川崎病病例中，冠状动脉扩张发生率高达18.6%~26%，多数可在病程的3~5周内恢复；冠状动脉瘤的发生率为3.1%~5.2%，约在1~2年内消退，少数可发生瘤体破裂；5%~10%冠状动脉病变可发展为缺血性心脏病。近年来，由于大剂量免疫球蛋白静脉滴注的普及以及综合治疗水平的提高，冠状动脉病变的发生率和病死率已经明显下降。日本川崎病的病死率已经下降至0.03%，我国大陆不同地区则存在较大差异，川崎病的病死率在0.2%~1%之间。

川崎病的早期临床表现，可能只有发热，跟普通感冒的表现没有太大差异。因此川崎病早期不只是家长没办法辨认出，连医生也无法仅根据发热症状就诊断是川崎病。发病早期到医院就诊，医生可能会给孩子扎手指（末梢采血）查血常规+CRP；然后会发现WBC明显升高，而且以中性粒细胞升高为主，伴CRP升高；这时候医生可能会判定为细菌感染，可能会开处方用抗生素。这种做法在临床上很普遍，而且本质上也没有原则性错误。川崎病表现：超过5天的持续发热、结膜充血、唇红干裂、草莓舌、多形性皮疹或红斑、颈部淋巴结肿大及冠状动脉扩张或冠状动脉瘤等。川崎病在早期经常被误诊为感冒、支气管炎等常见病，这并不是医生的错，而是疾病还没发展到能够引起医生对川崎病的警惕。也正因如此，在儿科，医生经常说“吃了药如果没有好转，还要回来给医生再评估一下。”换句话说，“观察和随访”是儿科医生避免漏诊和误诊严重疾病的武林秘籍。再高明的医生，在疾病尚未完全呈现出来的时候，都有可能误诊。只是高明的医生常常会动态观察病情变化。治疗-评估-再治疗-再评估，如此循环，是儿科临床诊治的精髓。对于儿童来说，多数发热见于急性感染性疾病，但是有些危险信号应该引起重视；对于儿童健康危害比较大的一些疾病要引起足够的重视，保持警惕心理，而川崎病属于对儿童健康危害甚大的疾病之一。