小儿甲状腺功能减低症

先天性甲状腺功能减退症(CH)是由多种原因引起的甲状腺激素（TSH）合成、分泌或生物效应不足，导致的一组全身性内分泌疾病，简称甲减。主要原因是甲状腺不发育或发育不全，可能与体内有抑制甲状腺细胞生长的免疫球蛋白有关；其次为甲状腺素合成途径中酶缺陷，为常染色体隐性遗传病；少见的是促甲状腺激素缺陷与甲状腺或靶器官反应低下所致。该病是儿童时期常见的智残性疾病，一旦出现症状，是不可逆的，故称呆小病。临床型甲减分重型和轻型，前者症状明显，累及的器官、系统广泛，常有黏液性水肿表现；后者症状较轻或不典型。先天性甲减发病率大约是1/5000。二、临床表现临床表现为智力迟钝、生长发育迟缓，基础代谢低下，可导致身材矮小、智力低下。早期无明显表现，如不能及早及时治疗，对儿童智力发育影响很大。（一）新生儿期的症状多数先天性甲状腺功能减退症患儿在出生时并无症状，因母体的甲状腺素(T4)可通过胎盘，维持胎儿出生时正常T4浓度的25%~75%。新生儿期该症状出现的早晚及轻重，与甲减的强度和持续时间有关。主要有下面10项表现。1.过期产，孕期超过42周，孕期胎动少;先天性甲状腺功能低下。2.出生时体重较重，身长与头围正常，前后囟门大。3.胎粪排除延迟，生后常有腹胀，便秘。4.多睡少动。5.黄疸消退延迟。6.吃得少，喂养困难。7.四肢凉、体温低(常<35℃)。8.有脐疝。9.呼吸困难，舌大而厚，呼吸道有黏液水肿，气道不通畅。10.特殊面容，鼻梁低平、眼距宽、舌大，颜面黏液性水肿。上述10项不是每个新生儿期甲减患儿都能表现出来，有的只有其中几种，有的在新生儿期无异常，到婴儿期才出现上述表现。如果幼儿有其中的几点表现，需到医院检查血中T3、T4、TSH，便于尽早确诊，以免造成患儿不可逆智力损害。（二）儿童其典型表现1.特殊面容 塌鼻、眼距宽、舌厚而大常伸出口外，表情呆滞、面容浮肿、皮肤粗糙、干燥、贫血貌。面色苍黄、鼻唇增厚、头发稀疏、干脆及眉毛脱落。2.智力发育迟缓 神经反射迟钝，言语缓慢，发音不清，声音低哑，多睡多动。表情呆滞，视力、听力、嗅觉及味觉迟钝。有幻觉、妄想，抑郁、木僵，昏睡，严重者可精神失常。3.生长发育落后 骨龄落后，身材矮小，四肢短促，身体上部量大于下部量，行动迟缓，行走姿态如鸭步；牙齿发育不全；性发育迟缓，青春期延迟。4.运动系统症状 可有骨痛和肌酸痛，肌张力低。5.其他症状 便秘或全身黏液性水肿、心脏扩大及心包积液。三、致病基因先天性甲状腺功能减退症与多种基因突变有关。已知致病基因分为两大类：①与甲状腺发育有关的基因；②与甲状腺激素合成有关的基因。(一)     甲状腺发育异常相关基因 大约85％的新生儿先天性甲状腺功能减退症是由于甲状腺发育不良或发育异常导致。患儿可能为甲状腺完全缺如或异位甲状腺。有多个基因突变可导致甲状腺发育异常，如TSHR、TTFI、TTF2、PAX8等基因突变，导致甲状腺组织发育不良。1.促甲状腺激素受体基因（TSHR) 人类TSHR基因位于染色体14q31.1区域，常染色体隐性遗传。促甲状腺激素受体与促甲状腺激素结合后，能活化腺苷酸环化酶，介导甲状腺激素的分泌和甲状腺细胞的生长。当TSHR突变时，导致多种甲状腺疾病；患者常为复合杂合突变或纯合突变。TSHR突变导致的先天性甲状腺功能减退症罕见，临床表现有明显的异质性，难以与先天性甲状腺缺如相鉴别。2.TTF1、TTF2、PAX8等转录因子编码基因（1）甲状腺转录因子1基因(TTF1) 位于TSHR启动子上游和内部，对于调节TSHR表达起重要作用。TTF1还参与甲状腺滤泡细胞的甲状腺球蛋白基因（TG）、甲状腺过氧化物酶（基因TPO）和钠碘转运体基因（NIS）的转录调控。TTF1又称NKX2-1，定位于14q13.3区域，主要在甲状腺中表达，还表达于肺、前脑和垂体。TTF1通过调节甲状腺特异基因的转录，对甲状腺移位、增殖和分化起重要作用。（2）甲状腺转录因子2基因(TTF2) 又称FOXE1，定位于9q22区域，主要表达于甲状腺原基等处。TTF2参与甲状腺特异基因TG、TPO和NIS的转录调控。TTF2能够抑制甲状腺特异转录因子TTF1和PAX8的活性。（3）PAX8基因 位于染色体2q14.1区域。PAX8的表达与甲状腺滤泡细胞分化发育和甲状腺特异基因表达有关。（二）与甲状腺激素合成障碍有关的基因先天性甲状腺激素合成障碍的患儿症状出现较早，特点为智力发育迟滞、身体发育迟缓、生理功能低下。甲状腺激素合成过程缺陷者占先天性甲状腺功能减退症的10%~15%。与甲状腺激素合成相关的基因有NIS、SLC26A4、TPO、DUOX2、TC等，分别导致甲状腺激素合成障碍，有5个类型：①碘化物运输障碍；②碘化酪氨酸合成障碍；③碘酪氨酸耦合障碍；④无机碘再利用障碍；⑤碘化蛋白无活性。1.NIS基因 又称SLC5A5，位于19p13.11区域，主要功能是从血浆中摄取无机碘，为甲状腺激素的合成提供原料。NIS突变可引起甲状腺功能丧失，不能转运碘（甲状腺碘转运缺陷病），甲状腺激素合成下降，导致先天性甲减。2.SLC26A4基因 位于7q22.3区域。SLC26A4的转录产物有高度组织特异性，主要在人甲状腺中表达，肾和内耳中也有少量表达。SLC26A4突变使蛋白产物功能受损，碘转运过程受到影响，使部分碘有机化障碍，导致疾病。3.TP0基因 位于2p25.3区域。TPO为一种合成碘化甲状腺激素所必需的白质。大多数患者为TPO的纯合或复合杂合突变。4.DUOX2基因 位于15q21.1区域，其编码的蛋白甲状腺氧化物酶，是催化甲状腺激素正常合成所需的蛋白复合物之一。DUOX2的复合杂合突变，可引起轻微的暂时性先天性甲状腺功能减退症和碘活化障碍；纯合子突变则导致严重的永久性甲状腺功能减退。5.TG基因 位于8q24.22区域，编码甲状腺球蛋白，主要参与甲状腺激素的合成与储存，对甲状腺的功能起调节作用。TG突变可导致甲状腺激素合成障碍，引起甲状腺肿和内质网储存病。四、治疗与预后新生儿要及早治疗。在出生后1个月内开始替代治疗，每天口服左旋甲状腺素。治疗开始越早，远期预后越好，及时给予有效治疗，神经系统症状是可逆的。出生后2个月内确诊并接受治疗者，80%患者智商可在90以上。随着患儿的生长，应常规监测以长期维持合理剂量。五、遗传咨询1.确定患者确定咨询者家系中有该病的临床诊断，建立遗传咨询档案。2.绘制家系图是否符合常染色体隐性遗传方式。3.致病性基因突变明确家系中该病先证者突变的致病性，进行遗传咨询。4.患者父母表型正常可能为该缺陷基因携带者，其再次生育子女，每一胎有25%的概率受累，50％的概率类似父母为表型正常或临床症状较轻的携带者，25％的概率为基因型正常儿。5.先证者基因检查对先证者做该病相关基因的检测，明确变异的致病性和来源。6.先证者父母分别携带者父母各携带1个与先证者相同的基因变异，说明其父母为该基因变异携带者，通常不发病或症状较轻。六、产前诊断1.确认先证者 有临床表型和基因变异位点。2.夫妻双方若均为基因致病性突变携带者时，建议在妊娠期对胎儿进行此基因检测。当确认胎儿获得与先证者相同的2个基因突变时，胎儿为该病受累儿，向其父母告知相关病情，由孕妇及其家属决定是否继续妊娠。3.患者与父母基因不同对于有典型的临床表型和明确的基因突变，但其亲生父母与患者的突变不同时，仍需注意父母生殖细胞嵌合的可能性，建议在下次妊娠时，对胎儿体细胞做该基因的检测。

新生儿暂时性甲减主要是女性在怀孕期间长期服用治疗甲状腺肿的药物造成，孩子一般在出生后就会出现暂时性甲减。其次，也可能是孩子甲状腺功能发育不成熟所致，与年龄小有关，一般随着孩子年龄的增长，暂时性甲减可以恢复。暂时性甲减与先天性甲减有本质的区别，前期不易诊断明确，可以通过致病基因鉴定查看是否携带致病基因，辅助临床诊断。

工作上，经常遇见单纯TSH升高（FT3、FT4正常）的新生宝宝，医学上叫做新生儿高TSH血症，家长拿着抽血报告单咨询不同的医生时，有时会面临“一个医生一个说法”的尴尬窘境：A医生说不用吃优甲乐，每隔2周复查一次甲功，根据复查结果再决定是否吃药，B医生却说必须马上开始吃小剂量的优甲乐，否则万一宝宝是先天性甲减，延误了早期治疗时机，会影响宝宝今后的智力及体格发育，并交代在吃优甲乐过程中有可能出现矫枉过正，出现甲亢的情况，需定期复查甲功。是听A医生的呢？还是听B医生的？不吃药，怕错过最佳治疗时间，吃药，又怕引起甲亢，家长们实在是进退两难。其实，这种情况在学术界是有争议的，不同的医生给出的建议不一致，很正常。但一致的观点是：无论是否吃药，都必须定期、动态（每隔2周）监测甲状腺功能（甲功），以防万一发展成先天性甲减，错过了最佳治疗时机（生后3个月内开始治疗），造成不可逆转的智力低下及生长发育落后。因此无论是医生还是家长，都必须对新生儿高TSH血症高度重视。虽然有争议，但应争取规范治疗，2011年先天性甲减诊疗共识指出：对于新生儿筛查初次结果显示干血滤纸片TSH值＞40mU/L，同时B超显示甲状腺缺如或发育不良者，或伴有先天性甲减临床症状与体征者，可不必等静脉血检查结果，立即开始优甲乐治疗。不满足上述条件的筛查阳性新生儿应等待静脉血检查结果后再决定是否给予治疗。对于TSH始终维持在6-10mU/L的患儿是否给予治疗尚存在争议，可先不治疗，但必须密切监测甲功的变化，当TSH水平超过10mU/L时，进展为临床甲减的风险较大，建议给予优甲乐治疗。焦虑纠结的家长们，可以选择你最信任的医生，听从他的指导建议，对宝宝进行规范的、个体化的诊疗。

如何诊断先天性甲状腺功能减退症（CH）？新生儿先天性甲状腺功能减退症（CH）的诊断标准?（妊娠和产后甲状腺疾病2019）如果足跟血TSH筛查阳性，需要立即召回患儿进行血清甲状腺功能指标检测。已经证实的CH病例统计中：90%的患儿TSH＞90mU/L，至少＞30mU/L；75%的患儿TT4＜6.5μg/dl（84nmol/L），FT4＜10pmol/L（0.78ng/dl）。CH中，TBG缺乏和中枢性甲减的TSH并不明显升高，因此很难通过足跟血筛查TSH发现并召回确认。原发性甲减、原发性SCH、TBG缺乏和中枢性甲减血清学诊断的参考标准见表1。此标准依据出生2周左右的新生儿参考范围制定，临床医生判断时应充分考虑到各年龄正常参考范围和不同实验室测定试剂及其方法的影响。确诊CH后需进一步检查病因，如原发性甲减需要做甲状腺B超、甲状腺99Tc（或者123I扫描）、血清Tg和促甲状腺素受体抑制抗体（TRBAb）测定；中枢性甲减需要做TSHβ基因分析、促甲状腺激素释放激素（TRH）受体基因分析、其他垂体激素测定、视神经和下丘脑–垂体的磁共振成像（MRI）检查等。表1 先天性甲减的血清甲状腺激素诊断标准注：TSH： 促甲状腺激素（thyroidstimulatinghormone）；FT4：游离甲状腺素（freethyroxine）；TBG：甲状腺素结合球蛋白（thyroxinebindingglobulin）；TT4：总甲状腺素（totalthyroxine）；T3RUR：T3树脂摄取率（T3resinuptakeratio）；甲减：甲状腺功能减退症；1ng/dl=12.9pmol/L；1μg/dl=12.9nmol/L推荐：新生儿CH筛查应当在生后72h~7d进行。足跟血（滤纸干血斑标本）TSH切点值是10~20mU/L（推荐级别A）。推荐：筛查阳性者立即复查血清TSH、FT4/TT4。诊断标准由各地实验室根据本实验室的参考范围确定。可以参考血清TSH＞9mU/L，FT4＜0.6ng/dl作为CH的诊断标准。尚需结合CH病因检查的结果（推荐级别A）。

先天性甲状腺功能减退症应早期诊断，尽早治疗，以免对脑发育造成损害。一旦确诊成立，可能需要终身服用，不能中断，除非暂时性甲状腺功能减退症或某些特殊类型的甲状腺功能减退症。治疗方法就是口服左旋甲状腺素片（L-T4，国内一般50ug/片），每日服用1次，可取得良好的临床效果。起始剂量：新生儿期先天性甲低初始治疗剂量10~15ug/(kg.d)，每日一次口服，尽早使FT4、TSH恢复正常，FT4最好在治疗2周内，TSH在治疗后4周内达到正常。对于伴有严重先天性心脏病患儿，初始治疗剂量应减少（目标剂量的50%）。治疗后2周抽血复查，根据血FT4、TSH浓度调整治疗剂量。高TSH血症起始剂量：对于TSH大于10mU/L，而FT4正常的高TSH血症，复查后TSH仍然增高者应立即给予治疗，起始剂量可以酌情减量，4周后根据TSH水平调整。备注：一般来说，为了分药方便，多取1/4片（12.5ug），1/2片（25ug），（33ug）2/3片和3/4片(37.5ug)等，对于发现早的早期婴儿，很少会使用超过1片。维持剂量：在随后的随访中，甲状腺激素维持剂量需个体化。治疗目标是使得FT4维持在平均值至正常上限范围之内，TSH应维持在正常范围内。婴儿期一般在5~10ug/(kg.d)，1~5岁5~6ug/(kg.d),5~12岁4~5ug/(kg.d)。药物过量患儿可能导致颅缝早闭和甲状腺功能亢进临床表现，如烦躁、脾气大、多汗等，查体心率快、皮肤潮湿，需及时减量，4周后再复查。随访方案：治疗过程中应注意随访，开始每2周随访1次；首次血清TSH和T4正常后，1个月后随访；血清TSH和T4正常后，1岁内，每2~3个月随访1次；1岁以上每3个月复查一次；3岁后，血清TSH和T4维持正常，每6个月1次。服药注意事项：建议在一天的固定时间服用，以免漏服，如晨起服药(也可以是睡前，饭前饭后均可)。对于小婴儿，药片应该碾碎后加入少许水或奶服用，不能用奶瓶喂药，挂壁会导致服药量偏小。此外，应避免与豆类、钙剂、铁剂和纤维素等同时服用，以免影响药物吸收。停药时机及方法：先天性甲低伴有甲状腺发育异常（如缺如、易位等）常需要终身服药，其他患者可以在正规治疗2~3年后尝试停药，建议采取逐渐减停的方法（不建议骤停），即逐渐减少药量，直到完全停药。此外，停药前建议复查甲状腺彩超，了解其形态。从减量到停药的过程中，每个月均需要检测甲功。减量到多少剂量可以停药，目前没有共识，一般3岁以上减量至12.5ug隔日一次，维持2~3个月，仍能维持甲功正常，可以试停药2周。如果停药后TSH增高或伴有fT4降低，则应给予终生替代治疗。在随访中，根据血清fT4和TSH水平及时调整剂量，并注意监测甲功和体格发育情况。本病只要正规治疗，预后良好。如果未能及时诊断，而在6个月后才开始治疗，虽然可以改善发育情况，但是智力仍会受到严重损害。

甲状腺激素的生理作用包括产热、促进生长发育和组织分化、对中枢神经系统发育起重要作用、影响维生素代谢、对消化系统的影响以及对代谢的影响等。在胎儿期和婴儿期，甲状腺激素不足会严重影响脑的发育、分化和成熟，且不可逆转。因此，甲状腺功能减退症又称「呆小症」。先天性甲状腺功能减退症，是由于甲状腺激素合成不足，或受体缺陷所致的一种疾病。

甲状腺功能减退症表现缺乏特异性，个体差异很大，早期可以症状不明显，有症状者也往往延迟出现。新生儿甲低早期可以表现为大体型、脐疝、过度成熟、后囟大、没活力、嗜睡、安静、喂养困难、黄疸消退延迟、便秘、颈部皮肤松弛和水肿等表现。甲低新生儿期表现可归纳为：三超：过期产，巨大儿，生理性黄疸消退延迟；三少：少吃，少哭，少动；五低：低温低，哭声低，血压低，反应低，肌张力低。如果没有得到及时治疗，长大表现为智力低下、身材矮小、四肢短小、腹部膨隆、大舌头、脐疝、反应迟钝、大运动发育落后和语言发育落后等。