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2023年01月01日
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杨李副主任医师 安徽医科大学第一附属医院 儿科 最近门诊遇到较多例肌营养不良孩子，选取其中1例介绍典型病史简要病史：患儿，男，9岁，4岁时出现走路不稳，步态异常，双下肢内收、内旋，蹲起站立、上下楼梯困难，现出现下蹲及起立困难加重，不能跳跃；边缘智力，一年级无法正常跟班学习；查体：双腓肠肌肥大；实验室检查：CK15542U/L，心脏彩超检查正常；家族史：先证者（患儿）舅舅7岁有类似表型，7岁始不能行走，20余岁去世；Gowers征基因检测结果先证者检测到位于X染色体的DMD基因Exon68-Exon78重复，受检者母亲检测到相同的杂合重复；患儿舅舅已经亡故，无法进行检测，结合本病为X连锁隐形遗传疾病，母亲携带，先证者MLPA结果如图。Duchenne型肌营养不良即杜兴型肌营养不良（Duchennemusculardystrophy，DMD）是一种严重进行性的X连锁隐性遗传性疾病，活产男童发病率约为1/3500～1/5000，是假肥大型肌营养不良的一种严重亚型，另一型为表型较为缓和贝克型肌营养不良(Beckermusculardystrophy，BMD)，两者均由位于Xp21染色体DMD基因，即编码抗肌萎缩蛋白基因突变导致，突变可导致mNRA开放阅读框的中断，导致抗肌萎缩蛋白无法表达或者功能受限，主要累及心肌和骨骼肌；DMD基因即抗肌萎缩蛋白基因，含有79个外显子，长度约为2.2Mb，编码14kb的mRNA，产生分子量为427Kd的膜蛋白，即抗肌萎缩蛋白，该膜蛋白分别通过其氨基末端和羧基末端结构域将肌纤维的细胞骨架连接到细胞外基质，从而在运动过程中充当肌纤维的重要稳定剂，在缺乏抗肌萎缩蛋白的情况下，肌肉纤维在收缩过程中受损，这种慢性损伤导致炎症发生，进而抑制肌肉纤维再生，最终这些变化导致肌肉被纤维组织和脂肪组织替代，临床表现为Duchenne型肌营养不良，如果抗肌萎缩蛋白保留了一些程度的功能，临床则表现为Becker型肌营养不良。DMD为X连锁隐性遗传性疾病，大多数女性DMD携带者多无症状，仅有约20%有轻度至中度程度不一的肌肉无力，常见的为近端肌肉，如肩部和骨盆带肌肉组织，且通常以不对称的方式出现，约8%女性携带者患有扩张型心肌病，症状的出现通常发生在接近成年时期。Duchenne型肌营养不良发展遵循一个可预测的临床过程：患儿多在3～5岁出现临床症状，也是该病的平均诊断年龄，伴随肌酶升高，进行性呈现下肢近端和躯干肌肉无力，随后累及上肢和远端肌肉，体格检查表现为特征性的鸭状步态、小腿肌肉假肥大和Gowers征等，患儿在多在青春期中期丧失包括手功能的活动能力，心肌功能逐渐退化，随着年龄的增长，如没有类固醇治疗及呼吸机的介入的情况下，通常在20岁左右死于呼吸衰竭或心脏衰竭。认知、智力障碍以及精神行为问题常常是DMD诊疗过程中容易忽略的问题，有研究表明，罹患DMD的男性患儿合并有神经发育障碍的症状患病率高于一般儿科人群，约1/3存在非进展性认知功能损害。DMD目前尚无治愈方案，糖皮质激素仍为治疗DMD的首选药物，通过多学科的综合治疗，提高患儿生活质量。“外显子跳跃”技术的药物仍处于临床研究阶段；PTCTherapeutics开发的小分子Translarna(Ataluren)，已在欧洲已被批准用于5岁及以上、非卧床、无义突变型杜氏肌营养不良患儿。2022年10月21日642
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 杜氏肌营养不良症(DI77Uuchennemusculardystrophy,DMD)是一种由于抗肌萎缩蛋白基因突变所致的肌源性损伤，属于因X染色体基因缺陷所导致的渐进式神经肌肉疾病。它的基因(Dystrophingene)存在于X性染色体中(Xp1)，所以它是透过性连锁式隐性遗传型态传播。患者多数为男性，女性携带者一般不会出现症状。患者全身肌肉会呈渐进式退化和运动功能减退的情况，同时也会影响心脏功能与呼吸系统。男婴发病率为1/3500。01DMD病因致病基因DMD位于Xp21.2上，是目前已知最大的人类基因，由79个外显子和78个内含子组成，编码含有3685个氨基酸的被称为抗肌萎缩蛋白(dystrophin)的蛋白。DMD基因的变异以外显子缺失/重复为主。约60.%为一个或以上外显子的大片段缺失，最常见的缺失区为第45~54和第3~22外显子。约9.6%为大片段重复，最常见的重复区为第3~9外显子。此外，约3%的病例是由基因内部外显子和侧翼区点突变所致，其中约50%为无义突变，小片段缺失/重复和剪接位点突变次之，分别占点突变的36.5%和14.6%。这些点突变分布于整个DMD基因，没有发现明显的热点区域。02DMD症状1、初期症状DMD患儿通常表现为走路晚，走路慢、容易摔倒，到3岁左右时走路姿势开始变得明显异常，症状初期还可以运动和发育，但会逐渐表现出攀爬、跑步、跳跃等活动的困难，并逐渐出现Gower征、腰前凸、双侧腓肠肌假性肥大等体征。2、中后期4~5岁这一平台期阶段过后，运动能力开始衰退。在10-1岁时，他们多数会失去了独立行走的能力，开始需要坐轮椅。通常在30岁之前死于呼吸系统并发症或心力衰竭。3、其它症状一部分患者还存在非进行性的认知异常表现，包括智力障碍（19%)、学习困难（44%)、注意力缺陷多动症（3%)、孤独症谱系障碍（15%)、焦虑（7%)等。4、DMD女性患者DMD女性患者极其罕见，约五千万名新生儿出现一例。对于女性携带者通常无症状，但仍有部分携带者由于各种机制出现一些症状，会出现肌痛和抽搐，有轻中度肌无力，肩带或仅有上肢肌肉受累，发生严重肌无力的情况极少见。03DMD检查通常对患者进行体格检查，血清肌酶学检测、基因检测、CT、心电图、肌电图等检测，以进一步明确诊断。1、血清检测酶学检测包括CK、乳酸脱氢酶（LDH)和肌酸激酶同工酶（CK-MB)。DMD患者早期的CK水平明显增高，随着肌细胞的坏死晚期CK水平反而会较前明显降低，LDH和CK-MB水平则呈轻、中度升高。2、肌电图肌肉疾病可以通过肌电图诊断很重要，记录肌肉静止状态和收缩状态下的电活动以及电刺激，检查确定神经和肌肉等传导功能是否正常。尤其在病情症状还不明显，肌酶升高不突出时。可以发现典型的肌源性受损表现。3、肌肉MR在不同阶段的肌肉病，通过肌肉MR可发现肌肉组织中存在炎性水肿和（或）脂肪替代，同时帮助明确受累肌群分布特点和病变程度。4、肌肉活检进行性肌营养不良患者肌肉组织呈肌营养不良样形态学改变。另外肌肉活检还可肌肉活组织检查主要用于排除其他类型的肌病鉴别炎性肌病、代谢性肌病等。5、基因检测一般先用多重连接探针扩增技术（MLPA）检测DMD基因大片段缺失和重复，如果未发现此类拷贝数异常，再用高通量测序技术（NGS）检测微小突变。高通量测序一步法同时检测拷贝数变化和微小突变。采用基因检测对疾病诊断具有重要价值。6、其它检查CT可发现骨骼肌受损的范围。心电图和超声心动图检查可了解患者心脏受累情况。04DMD治疗DMD患者的治疗主要是多学科对症治疗，包括药物治疗、康复治疗、呼吸系统并发症治疗、心脏病治疗、骨科手术治疗等治疗。1、药物治疗①糖皮质激素皮质类固醇改善DMD强度的具体机制尚不清楚，但目前包括改变肌肉纤维中基因的调节、减慢骨骼肌分解速度、减少细胞毒性T细胞、降低胞质钙浓度和增加成肌细胞修复。②Exondys51（Eteplirsen）2016年Eteplirsen获得FDA批准，用于治疗但不能治愈某些类型的由特定突变引起的杜氏型肌营养不良症（DMD）的药物。Eteplirsen仅靶向特定突变，在约1.5％的病例中有用。③Translarna（Ataluren）阿塔鲁伦2014年8月,Translarna（PTC14）获得欧盟的有条件上市批准。适用于治疗岁及以上不卧床患者中由肌营养不良蛋白基因无义突变引起的杜氏肌营养不良症。④Vyondys53（Golodirsen）2019年1月美国FDA批准Vyondys53，是一种反义寡核苷酸，适用于患有杜氏肌营养不良症（DMD）的患者，这些患者已确诊了DMD基因突变，适合外显子53跳跃。⑤Viltepso（Viltolarsen）2020年8月，美国FDA加速批准Viltepso（viltolarsen）用于治疗53号外显子跳跃（exon53skipping）杜氏肌营养不良（DMD）患者。⑥Amondys45（Casimersen）2021年2月,美国FDA批准SareptaTherapeutics公司的反义寡核苷酸疗法Amondys45(casimersen)用于治疗外显子45跳跃基因突变的杜氏肌营养不良症（DMD）患者。2、呼吸系统治疗呼吸系统并发症的治疗主要是控制感染、改善通气、避免误吸。当患者肺活量过低（＜50%)时，可使用无创呼吸机；肺部感染时应及时使用抗生素；不能自行排痰时应考虑气管切开吸痰；岁以上的患儿可接种肺炎及流感疫苗。3、心脏方面治疗针对扩张型心肌病，可选用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI)或血管紧张素受体Ⅱ阻滞剂；心动过速可使用β受体阻滞剂；心肌损害明显者可使用洋地黄。4、手术矫形外科矫形：前期可使用矫形器延缓脊柱侧凸或后凸的进展，必要时可进行手术治疗。发生骨折时应以内固定手术稳定骨折，可以加快恢复行走能力。严重的马蹄内翻足可以通过手术矫正。5、康复治疗应根据患者的病情和成长阶段，采用不同类型的康复治疗。在学龄前期，应以肌肉阻力训练为宜，不宜进行离心性耐力训练；应尽量维持日常活动，可做小运动量的游戏；行走困难时可用呼吸训练器锻炼肺功能；应注重手指功能的训练。治疗进展1、基因替代治疗基因替代治疗是在DMD患者的基因组中插入外源的功能性DMD基因，从而恢复DMD患者骨骼肌、心肌细胞表达有功能的抗肌萎缩蛋白（如图1）。腺相关病毒（AAV）具有肌细胞取向性，可以作为DMD基因载体。但AAV非常小（4.5kb），而DMD基因是已知的人类最大基因（.4Mb），因而利用病毒载体导入截短的、能表达部分Dys的DMD基因是基因替代治疗的一种选择。2、外显子跳跃治疗外显子跳跃治疗是利用特异性反义寡核苷酸在DMD基因前信使RNA剪接过程中，排除特定外显子以重建阅读框，将突变类型纠正为整码突变，这样大多数DMD患者在理论上可以产生截短的、但功能正常的Dys，是DMD治疗的又一策略约80豫的DMD突变可以通过跳跃1到个特定的外显子纠正突变类型来恢复阅读框，其中，51号外显子的跳跃可治疗约13%的DMD患者。3、基因组编辑治疗基因组编辑技术是利用细胞自身的修复机制：非同源末端链接（NHEJ）或同源重组（HR）所致随机插入和/或缺失，在原基因座位修复突变基因。工程核酸酶可通过切割DNA双链结构的特定序列，诱发修复位点断裂，从而达到原位基因编辑的目的。05相关药物相关药物：强的松，强的松龙、Amondys45(Casimersen)、Vyondys53(Golodirsen)、Translarna(Ataluren)阿塔鲁伦、Exondys51(Eteplirsen)。06部分诊疗机构北京协和医院戴毅主任医师，教授，博士擅长：神经系统单基因遗传病基因诊断、治疗及遗传咨询。包括遗传性神经肌肉病（DMD、LGMD、CMD、CMT、SMA、SBMA等）和其他累及神经系统的遗传性疾病（NF、TSC、WD等）。是TREAT-NMD遗传性神经肌肉病国际患者数据库中国负责人。出诊科室：神经内科出诊时间：周一、周二上午（时间变动以科室公布为准）北京大学第一医院袁云主任医师，教授，博士研究生导师擅长：神经内科的疑难病诊断和治疗，特别是周围神经病、骨骼肌疾病以及神经系统遗传性疾病。出诊科室：神经内科出诊时间：周一，周二上午，周四下午（时间变动以科室公布为准）07患者组织北京至爱DMD关爱中心北京至爱杜氏肌营养不良关爱中心（简称北京至爱DMD关爱中心），前身为2012年5月成立的中国社会福利基金会“MD关爱项目”，2016年9月正式注册成立民办非盈利机构。至爱是中国成立最早的DMD/BMD患者互助组织，也是中国重要的DMD/BMD全国性患者帮扶机构之一。★愿景：结束杜氏★使命：持续提高DMD/BMD患者和家庭的生活质量，延长患者寿命。★价值观：尊重每一种生命形式，体现生命价值★信念：爱不会停止脚步【主要工作】●筹划DMD公益帮扶项目，开展公益活动；●汇聚患者的力量，建设患者交流平台，促进患者及家属之间的互助互勉精神，分享治疗、护理及生活心得；●加强疾病宣传，避免误诊误治；提供有关疾病研究、诊疗的最新信息；●协助有关单位提供康复、社交、心理服务及情绪支持；●积极创造对患者有利的社会环境，为患者提供更多的医疗、教育、就业机会。在至爱，我们相信：患者的命运可以改变，积极创造对患者有利的社会环境，可以为患者提供更多的医疗、教育、就业机会；乐观的和疾病一起生活，可以持续提高患者及家庭的生活质量，延长患者寿命。因为有爱，所以至爱!为DMD事业奋斗是我们的共同责任，欢迎无畏困难，敢于挑战的您加入我们。MDbaby关爱中心我们最初源自深圳地区数百名QQ群的患者及患者家长。于2016年6月在深圳市民政局登记注册的民办非企业单位。我们是非营利性社会公益组织。由进行性肌营养不良症患者及家长自发组成并建立。2022年07月14日1018
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谢志颖医师 北京大学第一医院 神经内科 BMD患者的发病年龄相对较晚并且疾病进展也相对缓慢，可于学龄期到成年期之间出现骨骼肌和/或心肌受损的症状，患者在16岁后仍可独立行走，部分患者的生命可以持续到50~70岁不等。BMD的临床表现具有高度的异质性，包括最轻的无症状高CK，较轻的孤立的痉挛疼痛综合征、运动诱发的肌红蛋白尿或股四头肌肌病，以及经典的肢带型肌营养不良，病情进展相对缓慢，病程长短不一，可达数十年之久。BMD容易出现心肌病并且是导致患者死亡的最常见原因，BMD患者出现心脏受累的平均年龄是14.6岁，约70%的BMD患者存在心脏受累。当BMD患者骨骼肌受累不严重而出现严重的心肌病时，表型上与性连锁心肌病（XLDCM）存在一定的重叠。BMD患者也会出现不同程度的认知功能受损，但不如DMD患者常见和严重。2022年04月07日3437
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高绪仁主任医师 徐州医科大学附属医院 骨科 朋友们大家好！今天是2020年4月12日周日。欢迎您来到《听高绪仁讲肩关节那些事儿》第456期！知之者不如好之者，好之者不如乐之者。简单的事情重复做，重复的事情坚持做，坚持的事情开心做！骐骥一跃，不能十步；驽马十驾，功在不舍。锲而舍之，朽木不折；锲而不舍，金石可镂。没有天生的专家，为了我们的患 者，唯有每天在一线坚韧不拔、坚持不懈地努力学习、实践、思考、分享和提升。人生没有白走的路，每一步都算数。日拱一卒，功不唐捐。相信持续的力量，将每天的平凡逐渐变成不平凡，只争朝夕、不负韶华，不忘努力成为一名好医生的初心，为我的患者助一臂之力！ 上图：2020年4月12日星期日早上8：00，膝肩髋关节关节镜与人工关节置换手术及康复专家高绪仁医生在徐州医科大学附属医院（徐医附院）暨徐州二院骨科骨科关节外科住院部病房为肩关节肩袖损伤肩关节疼痛活动受限的患者进行规范化体格检查。 今天有人问我一个问题：“高主任您好！我是得了FSHD面肩肱型肌营养不良症么？” 这是一个非常好的问题！ 小飞侠病，即面肩肱型肌营养不良症（FSHD），是一种罕见的遗传性肌肉疾病，受影响最严重的是脸、肩、上臂等部位的肌肉，主要表现为骨骼肌进行性无力和萎缩。 上图：小飞侠。 上图：正常肩胛骨。 上图：面肩肱型肌营养不良症患者由于肩胛骨固定的无力，可出现翼状肩胛的表现。 面肩肱型肌营养不良症（英文名：Facioscapulohumeral muscular dystrophy，简称：FSHD）是一种遗传性肌肉疾病，受其影响最严重的是脸，肩，上臂等部位的肌肉。FSHD名字来自以下三个部分：facies，在拉丁语和医学词汇中代表脸的意思；scapula，在拉丁语和解剖学词汇中代表肩的意；humerus，在拉丁语和解剖学词汇中代表从肩到肘的骨骼部分（即为肱骨）。 面肩肱型肌营养不良症患者常出现：面部肌无力、肩部肌无力、小腿肌无力、臀部肌无力、非对称性肌无力。 面肩肱型肌营养不良症常见临床表现： 不能正常吹响哨子 不能正常通过吸管吸取液体; 在睡眠期间不能完全闭合双眼; 有仰卧起坐和引体向上的困难; 背部呈现“翼”状; 不能正常双臂平举; 走路呈现足下垂情况; 爬楼梯或从座位上起立需要借助外力; 腹部下腹部肌肉突出，隆起的腹部，“出现Beevor's 标志特征”; 脊柱前凸情况 在FSHD患者中，特别是严重的患者，会出现肌肉中的“不适”或“灼痛”的症状; 由于姿势变化引起的严重疼痛; 剩余肌肉的疲劳感; 呼吸功能不全（可能危及生命）; 无症状的听力异常; Coat's病（有症状的视网膜血管疾病），虽然这是不常见的。 上图：一患者7个月、2岁和4岁时的照片。4岁的时候面部出现了肌肉无力。但是该患者到5岁时才确诊为FSHD面肩肱型肌营养不良症。 上图：15岁和25岁的照片可以看出双侧面瘫和肩胛带骨萎缩无力。 上图：48岁女性FSHD面肩肱型肌营养不良症患者没有面部肌肉运动（a图），肢体近端和远端肌肉无力，没有能够抵抗地球吸引力的动作（b图），轻度脊柱侧弯和胸椎僵硬（c图）。 现在诊断FSHD最可靠的方法是检测4号染色体上DNA片段的缺失。另一种检查是肌电图（EMG）。 他山之石，可以攻玉。勤学苦练，造福患家。 “借问肩痛去哪里，路人遥指高绪仁”。全国各地肩关节损伤患者，如果您有任何关于肩关节的问题，欢迎您登录高绪仁好大夫在线网站进行咨询！网址链接https://gaoxurendr.haodf.com/谢谢！ 高绪仁 副主任医师、副教授、医学博士/博士后、骨科关节病方向硕士研究生导师 徐州医科大学附属医院骨科高绪仁膝肩髋关节医疗组 徐州医科大学附属医院骨科关节外科膝肩髋关节人工关节置换与关节镜手术品牌专家 已致力于膝肩髋关节病损的诊断、治疗、康复、医教研、科普宣教、全国各地会诊手术、社会服务22年参考文献Wagner KR.Facioscapulohumeral Muscular Dystrophies.Continuum (Minneap Minn). 2019 Dec;25(6):1662-1681.Rudnik-Schneborn S, Huemer M, Weis J, Sauer E, Meng G.Early onset facioscapulohumeral muscular dystrophy - Long-term follow-up of a patient with total facial diplegia.Neuromuscul Disord. 2019 Dec;29(12):973-976.关键词：FSHD,面肩肱型肌营养不良症,面颅肩肌肉萎缩症,肩关节2020年04月12日2711
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窦肇华主任医师 北京家恩德运医院 遗传咨询科 一、概述肢带型肌营养不良症(LGMD)是一组遗传模式和临床症状具高度异质性的常染色体遗传性肌营养不良。LGMD的遗传模式有显性与隐性遗传； 常染色体隐性遗传约占34%，显性遗传约占14%，散发病例约占52%。病变主要累及肢体近端。首发症状常为骨盆带及肩胛带肌肉萎缩， 下肢近端无力等。通过遗传模式、基因突变位点、受累蛋白的自然结构等可特此型与其他类型肌营养不良症相区别。病情进展缓慢，平均于发病后20年左右丧失行动能力。目前尚无法根治。发病率约为1/10000。二、临床表现儿童、青少年或成人期发病，发病年龄差别大，从幼儿到50岁均有发病，男女均可患病。缓慢进行性加重的对称性肌无力及萎缩；首发症状常为骨盆带及肩胛带肌肉萎缩，腰椎前凸，上楼困难，步态呈鸭步，下肢近端无力，上楼及从坐位站起困难；膝腱反射比踝反射早消失；抬臂困难，出现翼状肩胛：头面颈部肌一般不受累，有时可伴腓肠肌假性肥大；病情进展缓慢。肌电图和肌活检均显示肌原性损害，血清肌酶常显著增高，但通常低于DMD型的水平，心电图正常。三、临床关键点1.缓慢进行性加中的对称性肌无力与萎缩是其特征性临床表现。2.该病的临床诊断依靠详细的家族史、血清酶测定、肌活检与肌电图检查。3.该病的遗传方式为常染色体隐性遗传或常染色体隐性遗传；约有1/2的病人为散发。4.基因诊断是确诊该病的重要手段。5.预防该病发生的惟一有效手段是产前诊断；明确基因诊断是产前诊断的前提。6.本病要与DMD及面肩肱型及营养不了鉴别。7.对症治疗是主要的治疗方法。四、分类根据该病的遗传方式，分为LGMD1型与LGMD2型。1型是常染色体显性遗传，2型是常染色体隐性遗传。每一型有根据基因异常不同再分为不同的亚型。目前确认的亚型有24个，随着分子遗传学的发展，新的亚型还会不断的增加。1型有8个亚型，其致病基因与染色体定位见下表。2型有16个亚型，其致病基因与染色体定位见下表。五、遗传咨询1.根据患者的临床表现，做相应的基因检查。2.按照常染色体显性或隐性遗传方式进行遗传咨询。3.如果患者为常染色体显性遗传，患者的父母之一有患者，他们再生育时，后代中有1/2的为患者，1/2的为正常人。4.如果患者是常染色体隐性遗传，患者的父母均为该病的致病基因携带者，他们再生育时，其后代中的患者为1/4，1/4的为正常人，1/2的为基因携带者。5.产前诊断，必须在明确了致病基因的基础上进行。2019年11月12日6960
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