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2022年05月09日
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王朝霞主任医师 南京医科大学第二附属医院 肿瘤科 众所周知，小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性强、快速倍增、易发生广泛转移的神经内分泌肿瘤，虽然仅占肺癌患者总数的13-15%，但恶性程度较高，而且近70%SCLC患者处于广泛期，多数患者预后较差。 虽然依托泊苷联合铂类（EP/EC方案）早就成为广泛期小细胞肺癌标准治疗方案，但治疗效果并不佳，中位生存期不足一年，近三十年小细胞肺癌治疗进展几乎处于停滞状态。 如今，小细胞肺癌的治疗困境终于被打破，小细胞肺癌治疗正式进入免疫新时代！ 1.IMpower133临床研究 IMpower133研究是三十年来对广泛期小细胞肺癌首个获得中位改善的III期临床研究，是广泛期小细胞肺癌一线治疗的里程碑事件。阿特珠单抗（PD-L1抑制剂）联合化疗使中位生存期达到12.3 个月，与标准化疗相比，阿特珠单抗联合化疗可以显著延长广泛期小细胞肺癌患者的总生存，降低死亡风险。 2.CASPIAN临床研究 度伐利尤单抗（PD-L1抑制剂）联合化疗是目前唯一中位生存时间（mOS）达到近13个月的一线免疫治疗方案，显著优于对照组，显示出度伐利尤单抗联合化疗治疗广泛期小细胞肺癌的生存优势。 度伐利尤单抗联合化疗1年无进展生存（PFS）率是标准化疗组的近4倍(17% vs 4.5%)；近1/4患者2年以上生存；1年PFS率提升3倍；客观缓解率（ORR）比标准化疗组高出10%。 此外，度伐利尤单抗联合化疗治疗亚裔SCLC患者OS达到14.8个月，绝对数值略优于整体人群。 不仅如此，无论是否发生胸部外转移瘤灶，患者均能从度伐利尤单抗联合化疗方案中获益。 目前，《NCCN小细胞肺癌指南（v3.2021）》和《CSCO小细胞肺癌诊疗指南 2021》均推荐阿特珠单抗、度伐利尤单抗联合化疗作为广泛期小细胞肺癌的一线治疗方案，国内也已经批准阿特珠单抗、度伐利尤单抗联合依托泊苷/卡铂或顺铂用于广泛期小细胞肺癌一线治疗的适应症。2021年09月19日1574
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匡山 中国人民解放军总医院第八医学中心 放疗科 为时3天的2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议已经圆满结束。本次会议上，众多期待已久的重磅研究公布了结果，可以说为2020下半年肿瘤内科诊疗进展迎来大更新。在盛会落幕之际，小编给大家汇总了9大癌种的会议进展重点，一起学习。北京309医院放疗科匡山一句道精华非小细胞肺癌：奥希替尼耐药有救了，“国药之光”闪烁胃食管癌：免疫扎堆冲击一线，惊喜不断乳腺癌：三阴性乳腺癌迎来两项重大成果前列腺癌：精准靶向治疗时代到来，治疗思路革新肝癌：国药齐发力，中国癌中国治！尿路上皮癌：PD-1耐药有新方案妇科肿瘤：“中国方案”来了，新药有奇效肾癌：靶向+免疫冲击一线黑色素瘤：免疫治疗耐药？不怕，“王炸组合”来救1、非小细胞肺癌1. EGFR一线惊现双靶向口服药，还能延长PFS！在ESMO大会上公布了双口服酪氨酸酶抑制剂（TKI）联合一线治疗EGFR突变晚期患者的研究，为EGFR治疗带来崭新思路。CTONG1706（ACTIVE）研究由中山大学附属肿瘤医院张力教授在今年ESMO大会上进行报道。在这项III期研究中，纳入了EGFR突变初治晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，一线使用一代EGFR抑制剂吉非替尼联合多靶点抗血管靶向药阿帕替尼进行治疗，对照组为吉非替尼单药。结果显示，根据独立放射学评估委员会（IRRC），双靶向药组的中位无进展生存期（PFS）优于单药组，为13.7 vs 10.2个月（P=0.0189），达到了主要研究终点。根据研究者评估，双口服TKI的中位PFS同样得到延长（13.8 vs 12.0个月，P=0.0186）。两组的客观缓解率（ORR）相似，但值得注意的是，双TKI组的疗效明显更持久，中位缓解持续时间达到12.9个月，而吉非替尼组为9.3个月（P=0.005）。惊喜的是，亚组分析显示，双TKI方案在合并TP53突变的亚组人群中展现了获益趋势，HR 0.56（95%CI 0.31-1.01），而且两组的T790M突变率也相似，双TKI在耐药后也能较好地序贯使用奥希替尼。2. EGFR/MET双抗联合第三代EGFR-TKI猛进，攻克奥希替尼耐药在今年ESMO大会上，公布了许多针对第三代EGFR-TKI奥希替尼耐药的解决新方案。其中一项研究使用EGFR/MET双功能抗体amivantamab联合另一种三代EGFR抑制剂lazertinib用于治疗初治或奥希替尼耐药的患者。结果显示，在奥希替尼耐药的患者中，该方案的ORR达到36%，临床获益率（CBR）达到60%，对于奥希替尼耐药的患者，已经算是可观的疗效。在初治患者中，该方案的ORR达到100%。将EGFR/MET抑制剂与三代EGFR-TKI，初步研究显示能克服奥希替尼耐药，在不化疗的情况下达到了36%的ORR，未来可期。3. 奥希替尼辅助治疗早期NSCLC，可预防脑转移！ADAURA研究再次亮相ADAURA研究可说是今年最火的早期肺癌研究。该研究纳入了IB-IIIA期EGFR突变早期NSCLC患者，在术后接受或不接受辅助化疗之后，序贯奥希替尼或安慰剂辅助治疗持续3年。既往公布的研究结果显示，与安慰剂相比，奥希替尼显著延长了II-IIIA期患者的中位无病生存期（DFS），为未达到 vs 20.4个月（P＜0.0001），降低了83%的疾病复发或死亡风险（HR 0.17），达到主要研究终点。在本次ESMO大会上，ADAURA研究进行脑转移相关数据的亚组结果报道。经过22个月的中位随访时间，数据显示，奥希替尼组有更少的脑病灶复发率（1% vs 10%）。奥希替尼组的颅内中位DFS未达到，安慰剂组为48.2个月（HR 0.18，P＜0.0001）。4. AMG510再报数据，疾病控制率达91.2%，拿下KRAS指日可待AMG510相信大家对这个药并不陌生，它开创了历史先河，在去年首次公布了对“不可攻克”靶点KRAS突变治疗的惊人疗效。今年ESMO大会更新了AMG510治疗KRAS突变晚期NSCLC的研究结果。结果显示，在59例患者中，确认的ORR为32.2%，共有71.2%患者在治疗第一周就出现肿瘤缩小！总人群疾病控制率（DCR）为88.1%。在960mg剂量组中的ORR为35.3%，DCR为91.2%。根据基线情况，这些患者的既往治疗中位线数为3，能得出如此结果，已经非常不错。5. 三代ALK-TKI冲击一线，延长PFS，提高颅内疗效ALK-TKI已经从一代研发到三代，并都在国外获批上市。从适应证和指南推荐来看，一代、二代ALK-TKI都可用于一线治疗，其中二代药阿来替尼为优选。在ESMO大会上公布了CROWN研究结果，三代ALK-TKI也向一线进击，ALK重排一线治疗即将呈现“三代同堂”之势。这项III期研究纳入了296例初治的ALK重排阳性晚期NSCLC患者，一线使用劳拉替尼或克唑替尼进行治疗。经过18.3个月的中位随访时间，结果显示，根据盲化的独立评审委员会（BIRC）评估，劳拉替尼显著性延长了中位PFS（未达到 vs 9.3个月），降低了72%的疾病进展或死亡风险（HR 0.28，P＜0.001）。根据研究者分析，劳拉替尼同样延长了中位PFS（未达到 vs 9.1个月，HR 0.21），并且颅内的ORR达到83%之高，远超过克唑替尼组的23%。其中，有71%（12例）具有可测量脑转移病灶的患者使用劳拉替尼达到颅内完全缓解（CR），体现出劳拉替尼的惊人入脑能力。6. “中国方案”闪耀ESMO，信迪利单抗+吉西他滨+铂类取得一线成功同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授在大会上汇报了ORIENT-12研究。这是一项随机、双盲、III期对照临床研究，纳入了357例初治晚期肺鳞癌患者，随机分别接受信迪利单抗联合吉西他滨+铂类（GP）或安慰剂联合GP进行治疗。与既往不同的是，这项研究的化疗使用了亚洲肺鳞癌人群更常用的GP方案，避开了紫杉类常引起的脱发。最新分析显示，与安慰剂组相比，信迪利单抗组显著延长了由IRRC评估的中位PFS，分别为5.5个月和4.9个月（HR 0.536，P< 0.00001），研究者评估的中位PFS分别为6.7个月和4.9个月（HR 0.532，P< 0.00001），达到预设的主要研究终点。两组的中位OS未达到，但信迪利单抗组较安慰剂组OS有获益趋势（HR 0.567，P=0.01701）。两组出现3级的不良反应发生率相似（86.6% vs 83.1%），未观察到新的安全性信号。7. PD-1+贝伐珠单抗+化疗一线治疗晚期非鳞，NSCLC，显著延长PFSTASUKI-52研究纳入了EGFR/ALK初治的晚期非鳞NSCLC患者，一线使用纳武利尤单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂或贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂进行治疗。结果显示，在550例患者中，免疫联合组显著延长了中位PFS，为12.12 vs 8.11个月（HR 0.56，P＜0.0001），两组1年的PFS率为50.1%和30.2%，ORR为61.5%和50.5%。2、胃食管癌1. 两项III期研究重磅登场，纳武利尤单抗成功，进阶胃食管癌一线治疗在今年ESMO大会上，消化道肿瘤的进展可说是光彩夺目，成为大会今年最大亮点之一。其中，纳武利尤单抗联合化疗一线治疗胃食管癌的CheckMate 649和ATTRACTION-4研究同时公布了研究结果。两项研究分别是：CheckMate 649研究评估纳武利尤单抗+化疗vs化疗一线治疗晚期胃癌/胃食管交界处癌/食管腺癌的疗效；ATTRACTION-4研究评估纳武利尤单抗+化疗vs化疗一线治疗晚期胃癌/胃食管交界处癌的疗效。CheckMate 649研究结果显示，相比化疗，纳武利尤单抗+化疗在PD-L1 CPS5患者中显著延长了中位PFS（7.7 vs 6.1个月，P＜0.0001）和中位OS（14.4 vs 11.7个月，P＜0.0001），达到了主要研究终点。更令人满意的是，在PD-L1 CPS1和全人群中，纳武利尤单抗+化疗组同样做到了OS延长！ATTRACTION-4研究共纳入了724例亚洲患者，结果显示，纳武利尤单抗+化疗组较化疗组显著改善了中位PFS（10.5 vs 8.3个月，P=0.0007），达到主要研究终点。这两项研究的成功为纳武利尤单抗+化疗组合奠定了一线治疗胃食管癌的地位。2. 另一胜利，帕博利珠单抗+化疗一线治疗，食管癌成功提高OS、PFS和ORRKEYNOTE-590研究评估了帕博利珠单抗+化疗 vs 化疗一线治疗晚期食管癌（鳞癌或腺癌或Siewert 1型胃食管交界处腺癌）的疗效，共纳入了749例患者。结果显示，在食管鳞癌CPS10的患者中，帕博利珠单抗+化疗组较化疗组显著延长了中位OS（13.9 vs 8.8个月，P＜0.0001），在食管鳞癌总人群中也延长了OS（12.6 vs 9.8个月，P=0.0006），在CPS10人群中延长了OS（13.5 vs 9.4个月，P＜0.0001）以及在总人群中延长了OS（12.4 vs 9.8个月，P＜0.0001）。同时，在食管鳞癌、CPS10人群和总人群中，PD-1单抗+化疗延长了PFS，分别为6.3 vs 5.8个月（P＜0.0001）、7.5 vs 5.5个月（P＜0.0001）和6.3 vs 5.8个月（P＜0.0001）。以上不同人群的PFS及OS指标正是该研究的所有共同主要研究终点，帕博利珠单抗+化疗治疗都成功达到。在总人群中，ORR为45.0% vs 29.3%，中位DOR为8.3 vs 6.0个月。研究数据来看，该方案做到了不同人群的全指标获益。3、乳腺癌1. 将中位OS延长7.5个月，阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇取代一线化疗地位晚期三阴性乳腺癌（TNBC）由于缺乏有效的治疗靶点，只能用传统化疗进行治疗，但疗效欠佳。在2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，IMpassion130公布了PFS结果，改写了晚期TNBC的一线用药格局，随后迅速获得美国食品和药品监督管理局（FDA）批准，用于PD-L1表达阳性的晚期TNBC一线治疗。在今年ESMO大会上，该研究OS数据的更新再次为TNBC治疗带来震撼消息。这项III期研究纳入902例初治的晚期TNBC患者，随机分为PD-L1单抗阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇组或安慰剂+白蛋白紫杉醇组。既往研究结果显示，在总人群中，免疫联合组成功延长了中位PFS（7.2 vs 5.5个月，HR 0.80，P=0.0025），在PD-L1表达阳性亚组中更是降低了38%的疾病进展或死亡风险（中位PFS为7.5 vs 5.0个月，HR 0.62，P＜0.001）。本次结果更新显示，中位随访时间达到18.8个月时，在总人群中免疫联合组延长了中位OS（21 vs 18.7个月，HR 0.87，P=0.0770），展现出生存获益的趋势。在PD-L1表达阳性的亚组，阿替利珠单抗组将中位OS延长了7.5个月（25.4 vs 17.9个月），降低了33%死亡风险（HR 0.67），并将3年的生存率提高了14%（36% vs 22%）。这意味着，使用阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇的晚期TNBC患者，超过三分之一可以活过3年，对于TNBC而言是个重大突破。2. TNBC后线不再无药可治，新型抗体偶联药物（ADC）可将OS延长近一倍今年ESMO大会上公布了新型ADC药物sacituzumab govitecan（SG），出色的疗效为TNBC后线治疗带来新希望。SG是一款针对Trop-2靶点的ADC药物。在ASCENT III期研究中纳入了529例既往接受过二线及以上化疗的晚期TNBC患者，随机接受SG或单药化疗（卡培他滨、艾立布林、长春瑞滨或吉西他滨）治疗。在纳入的患者中，既往中位治疗线数为4。结果显示，在既往多线耐药的难治性TNBC患者中，SG成功将中位PFS延长了数倍（5.6 vs 1.7个月，HR 0.41，P＜0.0001），同时还延长了5.4个月的中位OS（12.1 vs 6.7个月，HR 0.48，P＜0.0001）。此外，SG组的ORR达到了35%，相比之下化疗组只有5%。在III期临床研究中，抗Trop-2新型ADC药物能在TNBC保底治疗中取得优异的成绩，未来发展前景值得期待。04前列腺癌1. 奥拉帕利治疗前列腺癌取得重大突破，显著延长OS2020ESMO大会上，奥拉帕利治疗晚期转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的III期临床试验（PROfound）结果公布，达到了主要终点。研究表明，相比于恩扎卢胺或阿比特龙，奥拉帕利显著延长了患者的OS。PROfound研究针对先前接受过恩扎卢胺或阿比特龙治疗的mCRPC患者。这些患者被随机2:1分为两组，接受奥拉帕利或标准治疗，当对照组患者出现疾病进展时也会接受奥拉帕利治疗。结果显示，对于携带BRCA1, BRCA2 或ATM突变的mCRPC患者，相比于标准治疗方案，奥拉帕利显著延长了患者的中位OS（14.7 vs 19.1个月）。同样地，对于所有患者来说，奥拉帕利同样延长了患者的中位OS（14.0 vs 17.3个月）。总的来说，相比于标准治疗方案，奥拉帕利显著了延长了mCRPC患者的OS，尤其对于携带BRCA1、BRCA2或ATM突变的mCRPC患者来说，效果更明显。2. Ipatasertib联合阿比特龙延长PTEN丢失，mCRPC患者的PFSIPATential150是一项随机对照、双盲的III期临床试验，旨在评价ipatasertib联合阿比特龙一线治疗mCRPC的疗效。1101名患者被随机分为两组，一组接受ipatasertib+阿比特龙+泼尼松，另一组接受安慰剂+阿比特龙+泼尼松治疗。结果显示，在PTEN丢失的患者中，ipatasertib+阿比特龙+泼尼松组患者的中位影像学PFS（rPFS）为18.5个月，明显优于安慰剂+阿比特龙+泼尼松组的16.5个月。这一研究表明，对于PTEN丢失的mCRPC患者，ipatasertib+阿比特龙+泼尼松可以有效延长患者的PFS。5、肝癌1. 国产靶向药物多纳非尼数据更新，一线治疗晚期肝癌疗效可观索拉非尼是可以有效延长晚期肝癌患者的靶向药物。而在本次ESMO大会上，国产靶向药多纳非尼与索拉非尼相比治疗晚期肝癌，效果良好。在这项开放标签、随机、平行对照的多中心临床试验中，对于之前没有接受过系统治疗的、Child-Pugh评分7的患者的、不可切除或转移的肝细胞癌（HCC）患者，随机按1:1分为两组，一组接受多纳非尼，一组接受索拉非尼治疗。结果发现，接受多纳非尼和索拉非尼治疗的患者，6、9、12以及18个月的生存率分别为73.5% vs 72.5%、62.2% vs 57.7%、50.6% vs 45.0%、35.4% vs 28.1%。同时，亚组分析也显示，多纳非尼显著延长了晚期HCC患者的OS。这一结果表明，相比于索拉非尼，多纳非尼用于晚期HCC患者的一线治疗可以带来更好的生存获益。2. 卡瑞利珠单抗治疗晚期肝癌2年结果公布，患者持续缓解，生存获益此前，一项多中心、开放标签、随机对照的II期临床研究显示，对于此前接受过治疗的晚期肝癌患者，卡瑞利珠单抗显示出潜在的抗肿瘤活性（ORR 14.7%，6个月生存率74.4%）以及良好的安全性。而现在，该研究2年的随访结果也在此次ESMO大会上公布。结果显示，患者DoR率在12、18、24个月时，分别为68.3% (95%CI 47.782.2)、59.8% (95%CI 38.875.6)以及53.1% (95%CI 31.071.0)。患者的中位生存时间为14.2个月(95%CI 11.516.3)。18个月和24个月的生存率分别为41.3% (95%CI 34.647.9) 、33.7% (95%CI 27.340.2)。这一结果表明，在之后的随访过程中，接受过卡瑞利珠单抗治疗的晚期患者，展现出持续缓解、长期生存的潜力。6、尿路上皮癌1. 对于化疗和PD-1单抗无效的mUC患者，sacituzumab govitecan效果良好Sacituzumab govitecan是一种抗体偶联药物。TROPHY-U-01是一项全球、开放标签、多队列的II期临床研究，旨在评估sacituzumab govitecan治疗晚期尿路上皮癌（mUC）的疗效。而本次研究的结果主要针对其中的队列1，即此前接受过铂类化疗和免疫检查点抑制剂的治疗的患者。在113例接受治疗的患者中，6例出现完全缓解（CR），25例部分缓解（PR），同时在肝转移的患者中，ORR也达到了25%。中位缓解持续时间5.9个月(95%CI 4.78.6)，临床获益率37%，中位PFS和OS分别为5.4个月(95%CI 3.5-6.9)和10.5个月(95%CI 8.212.3)。不良反应耐受良好。这一研究结果表明，sacituzumab govitecan治疗晚期mUC患者安全、有效，或许是mUC患者可能的选择，不过下一步还需要III期临床试验数据来支持。7、妇科肿瘤1.尼拉帕利治疗中国铂敏感复发性卵巢癌，中位PFS达18.3个NORA研究由复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授牵头，在全国30家医疗中心开展，共纳入265例以高级别浆液性复发性卵巢癌为主的铂敏感患者，随机接受尼拉帕利或安慰剂治疗。研究结果显示，与安慰剂组相比，尼拉帕利组显著延长了中位PFS：18.3 vs 5.4个月（HR 0.32，P2020年11月10日3252
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黄德波副主任医师 泰安市肿瘤防治院 放疗科 对于小细胞肺癌脑转移，目前指南推荐全脑放疗为主要治疗模式，那么单纯立体定向放射外科治疗是否可行呢？在一项对710例接受一线立体定向放射外科治疗的小细胞肺癌脑转移患者的队列研究中发现，中位总生存期为8.5个月，中位中枢神经系统进展时间为8.1个月。在控制多种预后因素后，全脑放射治疗与立体定向放射外科治疗相比，延长了中枢神经系统进展的时间，但不能提供总体生存优势。这意味着这项研究为立体定向放射外科治疗结果提供了一个新的标准，并表明这种单纯SRS治疗是经筛选的小细胞肺癌脑转移患者的一个潜在选择。尽管立体定向放射外科(SRS)是大多数局限性脑转移的首选，但全脑放射治疗(WBRT)仍然是小细胞肺癌患者的标准治疗方案。关于SRS治疗的数据还是很有限的。FIRE-SCLC研究(小细胞肺癌一线放射外科)是一项多中心队列研究，分析了28个中心和一项单臂试验的SRS结果，并将这些数据与一线WBRT队列的结果进行了比较。数据采集时间为2017年10月26日至2019年8月15日，分析时间为2019年8月16日至2019年11月6日。在多变量和倾向得分匹配分析中，评估了SRS后的总生存率、中枢神经系统进展时间(TTCP)和中枢神经系统(CNS)无进展存活率(PFS)，并与WBRT的结果进行了比较，调整了表现状况、脑转移数量、同步性、年龄、性别和治疗年份。该研究总共分析了1994年至2018年间接受SRS的710名患者，中位年龄68.5[62-74]岁；531名男性(74.8%))。中位总生存期为8.5个月，中位TTCP为8.1个月，中位CNS PFS为5.0个月。按治疗数目分层，1个病灶的中位总生存期为11.0个月(95%CI，8.9~13.4)，2~4个病灶的中位总生存期为8.7个月(95%CI，7.7~10.4)，5~10个病灶的中位生存期为8.0个月(95%CI，6.4~9.6)，11个以上病灶的中位生存期为5.5个月(95%CI，4.3~7.6)。在倾向得分匹配分析中，将SRS与WBRT进行比较，发现WBRT改善TTCP(风险比，0.38；95%CI，0.26-0.55；P<.001)，总体生存期中枢神经系统PFS没有改善，比较SRS和WBRT的多变量分析，包括控制颅外转移能力和颅外转移控制状态的亚组分析，显示了相似的结果。这项研究的结论和相关性结果表明，单纯SRS虽然中枢神经系统控制时间缩短，但不会降低总体生存率，进一步确立了SRS的可行性。因此下一步有必要进行开展前瞻性随机对照研究来证实。那么临床上有哪些患者可以忽略全脑放疗，而单纯进行立体定向放疗呢，我想至少有两个必要条件：有限的脑转移（转移数目比较少）和精确的脑转移（增强核磁证实）。单纯CT或平扫检查很多情况下会漏掉一些小的转移灶。那么满足了这两个基本条件下，有哪些患者可以不行全脑放疗呢？1：年龄较大2:有神经系统合并症，全脑放疗后认知功能下降风险比较大3：颅外控制不佳。4:脑转移灶体积相对较大，控制该病灶尚且困难，全脑放疗又有何意义。5:患者能接受后续的MRI动态随访。6:患者不能接受全脑放疗所带来的风险。期待最终的研究结果来验证这一观点，指南将会改写。另外基于SRS技术的进步及增强MRI的普及，理论上也支持了这一 观点的可行性。另外，从脑预防照射在小细胞肺癌的地位日趋下降，似乎也在映射这一观点。参考文献：Rusthoven CG, Yamamoto M, Bernhardt D, et al. Evaluation of First-line Radiosurgery vs Whole-Brain Radiotherapy for Small Cell Lung Cancer Brain Metastases: The FIRE-SCLC Cohort Study. JAMA Oncol. Published online June 04, 2020. doi:10.1001/jamaoncol.2020.12712020年06月19日3298
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武宁副主任医师 上海长海医院 呼吸与危重症医学科 肺癌作为发病率最高的恶性肿瘤，已成为人类因癌症死亡的主要原因。肺癌按照组织病理学类型的差异，分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）两大类，以非小细胞肺癌更为常见。尽管小细胞肺癌在肺癌中所占的比例仅约15%，但是，由于小细胞肺癌的细胞体积小、分化程度差、生长增殖速度快，非常容易侵犯血管和淋巴管而发生其它部位的转移，是一种极具侵略性的肺癌，大约2/3的小细胞肺癌患者，确诊的时候已是广泛期，无法进行根治性的手术切除。 近些年来，在肺癌治疗领域，新的治疗药物和方法层出不穷，尤其是针对不同驱动基因突变的多种靶向药物的问世，使得很多非小细胞肺癌患者无论是生活质量，还是生存时间，都有了显著改善，但是，对小细胞肺癌的治疗却一直没有重大突破。近30年来，对于占小细胞肺癌75%的广泛期患者，首选治疗方案始终是化疗。尽管多数小细胞肺癌对化疗药物的初始反应较好，但疗效维持时间短，在治疗后6个月内复发的概率很高，且一旦出现复发，小细胞肺癌常常会快速恶化，后续治疗的效果较差。因此，小细胞肺癌的预后很差，患者的平均寿命仅有10个月左右，5年生存率只有6%。 免疫检查点抑制剂的研发成功为多种癌症患者带来了曙光，其两位发明者也因此获得了诺贝尔医学奖。免疫检查点抑制剂中的代表性药物——PD-1/PD-L1抗体已经被广泛应用到不同类型的非小细胞肺癌的治疗中，并显示出了非常好的治疗效果，使很多非小细胞肺癌患者，尤其是驱动基因阴性、不适合使用靶向药物的患者从中受益。然而，在前期的一些临床研究中，多种免疫药物对于小细胞肺癌的治疗效果却仍然不太理想，直到CASPIAN研究结果的出现。其最新临床数据证实PD-L1免疫疗法Durvalumab （中文译名“度伐利尤单抗”）联合一线化疗可提供持续的疗效获益，相比单独化疗组降低25%的死亡风险，广泛期小细胞肺癌的中位生存期已可以用“年”来计算，达到了12.9个月。 CASPIAN研究的主要目的是探索度伐利尤单抗在广泛期小细胞肺癌治疗中的作用。度伐利尤单抗是一种人源性的PD-L1抗体。CASPIAN研究在全球包括美国、欧洲、南美、亚洲和中东在内的23个国家的200多个医疗中心进行，一共入组了805例刚刚确诊的广泛期小细胞肺癌患者。入组的患者按照随机的方式被分入三个治疗组，接受不同的治疗，治疗方案分别是：度伐利尤单抗联合标准化疗（依托泊苷+顺铂或卡铂）、度伐利尤单抗+tremelimumab（一种抗CTL4抗体）+化疗组，以及单独化疗。研究的目的就是比较广泛期小细胞肺癌患者对这三种不同治疗方案的反应如何，哪种方案能够使病人最后获得更长的寿命。 2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的 CASPIAN研究最新临床数据显示，经过两年多的中位随访时间，接受度伐利尤单抗联合化疗这一方案的小细胞肺癌患者，中位生存期达到了12.9个月，而单独化疗组患者的生存期为10.5个月。将这一数据进行统计学处理后，结论认为，加用度伐利尤单抗后，相比单独化疗组，可以将广泛期小细胞肺癌患者的死亡风险降低25%。数据分析还显示，度伐利尤单抗+化疗组与化疗组患者的2年生存率分别为22.2%和14.4%。度伐利尤单抗联合化疗组的患者中，有11％的患者在接受治疗24个月时仍然生存且没有出现疾病进展，而单纯化疗组患者的这一占比仅2.9％。在研究进行了24个月时，度伐利尤单抗联合化疗组中有12％的患者仍在接受度伐利尤单抗治疗，这意味着，这些患者将会有更长的生存期。另根据2019年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）公布的实验数据，接受度伐利尤单抗联合化疗的东亚人群中位总生存期更是达到了接近15个月。 抗癌药物的副作用是很多癌症患者的心中之痛，即使效果很好，如果不良反应难以承受，很多药物也难以真正的造福患者。所幸，CASPIAN研究过程中，患者出现的药物不良作用相关数据分析显示，度伐利尤单抗联合化疗组发生明显不良事件的患者比例是62.3％，而化疗组患者比例为62.8％，这提示，在化疗基础上加用度伐利尤单抗后，并没有增加不良反应的发生几率，证实了这种治疗方案的安全性和患者可承受性。 尽管上面这些数据很枯燥，对于肺癌患者和家属来说似乎仍不够令人满意，但是，这是广泛期小细胞肺癌治疗领域近30年来的重要突破，终于有了新的药物被证实可以延长这些病人的寿命了！ CASPIAN临床试验的全球主要研究者——西班牙马德里Universitario Doce de Octubre医院肿瘤科主任Luis Paz-Ares教授讲到：“广泛期小细胞肺癌患者的治疗非常具有挑战，很少有患者可以活过五年。CASPIAN试验的最新数据显示，22％的患者生存时间超过了24个月，这是非常引人注目的，也证实了度伐利尤单抗联合化疗是一种有效的治疗手段，可以为广泛期小细胞肺癌患者带来持续的获益。” 在美国和新加坡，度伐利尤单抗联合化疗已经被批准用于广泛期小细胞肺癌的初始治疗。2020年中国最具权威性的肿瘤学术机构——中国临床肿瘤学会（CSCO）也更新了关于小细胞肺癌的诊疗指南，推荐可以将度伐利尤单抗联合化疗作为广泛期小细胞肺癌的一线治疗方案。对于小细胞肺癌的治疗，尽管根据目前的结果，生存期还有待进一步的改善，值得期待的是，随着后续研究的持续开展，新的药物，新的治疗方案将不断出现，为患者创造生机。2020年06月19日4437
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胡洋主任医师 上海市肺科医院 呼吸科 肺癌已成为男性和女性因癌症死亡的主要原因，约占所有癌症死亡人数的五分之一。通常，肺癌分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），其中小细胞肺癌（SCLC）的比例为15%左右。小细胞肺癌与吸烟关系密切，在所有小细胞肺癌病例中超过90%现在或曾经都经常吸烟。上海市肺科医院呼吸科胡洋与吸烟密切相关的小细胞肺癌，对于医生来说，属于最难啃的骨头。它是肺癌中侵袭性最强的分型，其发病率虽然不是最高的，但是恶性程度高，细胞增殖快，病情进展迅速，早期就会出现远处脏器转移，尤其是脑转移和肝转移。大约2/3的小细胞肺癌患者，确诊的时候已是广泛期，癌细胞已在肺部扩散或者转移到身体其它组织或者器官。小细胞肺癌患者短期内对化疗敏感，但持续时间短，大部分患者往往很快出现耐药并快速恶化，生存期不足1年，患者往往预后很差，仅6%的患者诊断后能存活超过5年。可以说，小细胞肺癌治疗需求仍远远未被满足。全球的科学家一直在努力开展针对小细胞肺癌的各种创新药物研究，但绝大多数的试验都以失败告终，值得高兴的是，PD-L1免疫疗法终于在油盐不进的小细胞肺癌的治疗中展现出了前所未有的疗效。截至目前，已有4款PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂获得美国FDA批准治疗小细胞肺癌，其中，K药获批三线或三线以上治疗、O药获批二线治疗，T药获批一线治疗。就在2020年3月，美国FDA已正式批准度伐利尤单抗（I药）联合化疗用于未经系统治疗的广泛期小细胞肺癌一线治疗。度伐利尤单抗Durvalumab ，商品名：英飞凡，是阿斯利康研发的人源的PD-L1单克隆抗体，能够阻断PD-L1跟PD-1和CD80的结合，从而阻断肿瘤免疫逃逸并释放被抑制的免疫反应。度伐利尤单抗之所以能斩获一线治疗，是因为CASPIAN研究。这是一项随机、开放标签、全球多中心的III期临床研究，在23个国家的200多个中心开展，在805例ES-SCLC患者中探索一线疗法。在近期的一场大型国际医学会议上，CASPIAN研究更新结果显示，度伐利尤单抗联合化疗组中位总生存期（OS）突破性地达到史上最长12.9个月，降低了25%的死亡风险，而化疗单药组中位OS仅为10.5个月。度伐利尤单抗联合化疗显示了较高的客观缓解率（68％对比58％）。事后分析显示，度伐利尤单抗联合化疗组缓解的患者在用药24个月之后，仍然有13.5％的患者持续缓解，而化疗组仅为3.9％。不良反应方面，度伐利尤单抗联合化疗组的严重不良事件率也较化疗单药组低。该研究结果显示，度伐利尤单抗联合化疗组中，有62.3％的患者发生了3级或4级不良事件，而化疗组患者比例为62.8％。 度伐利尤单抗联合化疗组中有10.2%的患者因为各种原因终止治疗，而化疗组患者为9.4％。与我们关系更近的是在2019年欧洲肿瘤内科学会亚洲峰会（ESMO Asia）上CASPIAN研究公布的亚裔亚组的结果。其中度伐利尤单抗联合化疗组纳入35例亚裔患者，化疗组纳入41例亚裔患者，度伐利尤单抗联合化疗组中位OS达到了14.8个月，而化疗单药组为11.9个月，同样获得与总体人群一致的趋势。同时另一项与度伐利尤单抗相关的大型III期临床试验PACIFIC研究同样值得我们关注，基于PACIFIC临床试验结果，度伐利尤单抗（英飞凡）已经在全球多个国家获批用于三期不可切除非小细胞肺癌化疗之后的治疗，包括美国、中国、日本、欧美和其它国家。在美国和新加坡，英非凡联合化疗被批准用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗。此外，度伐利尤单抗已经在美国在内的全球10个国家被批准用于经治晚期膀胱癌患者的治疗。作为新药研发项目的一部分，度伐利尤单抗目前正以单独用药或者联合CTLA-4抗体tremelimumab以及其它新的药物的形式，探索在非小细胞肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、头颈癌、肝癌、宫颈癌、胆管癌和其它实体肿瘤等方向的治疗前景。2020年06月11日4619
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侯广杰主任医师 河南省人民医院 胸外科 小细胞肺癌比例占所有肺癌的15%－20%，它是恶性程度最高的肺癌类型，生长快，侵袭力强，转移发生早，因此也是预后最差的肺癌病理类型。就诊的小细胞肺癌患者绝大多数已是肺癌晚期（广泛期），他们的中位生存时间（50%的患者）<10个月。生存时间超过两年的约 4%。只有小部分早期发现的小细胞肺癌经过联合手术、化放疗甚至预防性脑照射可以获得较长时间生存。 小细胞癌与吸烟明显相关，且患者多为青中年。笔者曾经做过一组青年患者的临床回顾性研究，发现小于30岁的青年患者中，小细胞癌的发生比例达30%以上。他们本来年富力强，家庭和美，但灾难突降，生命难以挽回，为他们治疗的一幕幕也深刻在笔者心头。 近年来，非小细胞肺癌如腺癌、鳞癌随着靶向治疗、免疫治疗、以及微创手术的快速进展，疗效得到了巨大的提升，而小细胞肺癌的治疗犹如坚冰，始终难有突破。据不完全统计，已经有40项关于小细胞癌的大型三期临床研究失败，超过60种药物被证明不能使小细胞癌患者获益。于是小细胞癌的治疗仍只有化放疗，及局限期时联合手术的综合治疗。 2018年世界肺癌大会，一项研究结果的公布掀开了小细胞肺癌治疗的新篇章。IMpower133研究结果发现阿替利珠单抗联合传统化疗依托泊苷／卡铂对比单纯化疗使得患者1年生存率明显提高（51.7%对比 38.2%）。12个月PFS即无病生存率为12.6%（化疗为5.4%）。持续缓解比例（随访13.9个月）为15%（对比化疗5%）。而两组发生不良反应率基本相当。阿替利珠单抗也因此获2019年美国FDA、2020年中国NMPA等批准一线治疗广泛期小细胞肺癌，国内商品名泰圣奇。 从以上结果来看，免疫治疗药物阿替利珠单抗联合化疗使得小细胞肺癌的疗效有了不小的进步。但显然，进步幅度仍然远远不能达到患者的期待。小细胞癌患者的预后仍然是肺癌各类型中最差的。但，这项研究无疑是30年来小细胞肺癌治疗的一个重要突破，小细胞癌治疗的坚冰，已经开始松动。2020年05月25日9482
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黄德波副主任医师 泰安市肿瘤防治院 放疗科 脑预防照射（PCI）在广泛期小细胞肺癌患者即将退出历史舞台，下面的研究显示局限期患者也不获益，PCI这是要彻底凉凉了吗？？既往研究数据表明，在小细胞肺癌(SCLC)患者中，预防性颅骨照射(PCI)对总体生存有益。然而，随着脑部磁共振成像(MRI)逼真度的不断提升，这一实践策略正逐渐遭受到质疑，最近的研究表明，PCI在广泛期SCLC中没有生存益处；然而，PCI在局限性SCLC(LS-SCLC)患者中的作用尚不清楚。泰安市肿瘤防治院肿瘤内科黄德波美国一家大型癌症中心研究纳入297名局限期SCLC患者。患者接受胸部放射治疗；205人同时接受PCI治疗，92人没有接受PCI治疗。所有患者都接受了基线MRI检查，并进行了脑MRI和/或计算机断层扫描；患者在接受胸部放射治疗后没有疾病进展。为了调整潜在的偏倚，进行了倾向得分匹配分析。在符合纳入标准的297名患者中，根据患者、肿瘤和治疗特征计算了295名患者的倾向评分。2019年10月对数据进行了分析。在297名患者中，162名(54.5%)为男性。接受PCI的患者的中位年龄为62.2岁(27.0-85.0岁)，未接受PCI的患者的中位年龄为68.6岁(范围40.0-86.0岁)。非PCI组的3年脑转移累积发生率高于PCI组，但差异无统计学意义(20.40%[95%CI，12.45%-29.67%]vs 11.20%[95%CI，5.40%-19.20%]；P=.10)。PCI组与非PCI组之间的总存活率无明显差异(风险比，0.844；95%CI，0.604-1.180；P=.32)。此发现表明，与没有接受PCI治疗的患者相比，接受胸部放射治疗后接受PCI治疗的LS-SCLC患者发生新的脑转移的风险并不降低。PCI的使用与此类患者的总体生存益处无关。注：仍需要进一步大规模随机对照研究及荟萃分析来证实，另外个人意见不具备核磁随访条件的患者仍不能完全放弃PCI。JAMA Netw Open. 2020 Apr 1;3(4):e201929. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.1929.Rates of Overall Survival and Intracranial Control in the Magnetic Resonance Imaging Era for Patients With Limited-Stage Small Cell Lung Cancer With and Without Prophylactic Cranial Irradiation. PMID: 32236532 PMCID: PMC7113726 DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2020.19292020年05月07日1345
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胡洋主任医师 上海市肺科医院 呼吸科 肺癌大致可分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)，约15%为SCLC。小细胞肺癌常见于主支气管和叶支气管，中心型占90％-95％。典型表现为大的中心型原发病灶，伴肺门、纵隔淋巴结广泛转移。约2/3的SCLC患者诊断时即为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），这些患者已广泛扩散至整个肺部或身体其他部位。 小细胞肺癌与其他类型肺癌，有着完全不同的特性。小细胞肺癌肿瘤恶性程度高，生长迅速，早期就容易发生远处脏器转移，预后很差。虽然对放疗及化疗敏感，但初始治疗效果维持时间很短，短期内就出现复发或新发的转移。仅6%的SCLC患者在诊断后5年仍可存活。而广泛期的小细胞肺癌5年生存率低于1%。 小细胞肺癌还可释放一些神经内分泌物质，这些物质可引起抗利尿激素分泌异常综合征、库欣综合征以及重症肌无力综合征等副肿瘤综合征。对于小细胞肺癌的治疗2020年04月26日3126
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周晓副主任医师 安徽医科大学第二附属医院 胸外科 肺癌是全球发病率和致死率都是最高的癌症之一，与占肺癌人群 85% 的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）在过去的 10 多年里取得的突出研发进展相比，免疫和靶向药物才刚开始在小细胞肺癌（SCLC）治疗开疆辟土之路。 占肺癌人群 15% 左右的小细胞（SCLC），恶性程度和复发率更高，常会转移到脑、骨和胃肠道等难以手术切除的器官。SCLC 与 NSCLC 最大的不同是 SCLC 细胞为神经内分泌性质，即肿瘤细胞能接收到神经元的信号并释放激素至血中。SCLC 分为限制期（LS，即无远处转移），和广泛期（ES，即有远处转移），其中 ES-SCLC 占 2/3，5 年生存期低于 2%，远低于 LS-SCLC 的 31% 的 5 年生存率。 图 1 SCLC 分类 PD-L1 抑制剂成为 ES-SCLC 一线疗法 在过去的 40 年中 SCLC 的治疗选择有限，对于 LS-SCLC 患者，胸腔和纵膈放化疗后若能产生应答，可以进行预防性头颅照射，以防止脑部转移。对于 ES-SCLC 患者，顺铂或卡铂+依托泊苷作为一线疗法的地位难以取代，直至 PD-L1 抑制剂的出现。 图 2 SCLC 疗法进展 Nivolumab（纳武利尤单抗）成为第一个进入 SCLC 市场的 PD-1 抑制剂。基于针对 SCLC 患者的 I/II 期 CheckMate-032 试验，比较 Nivo 单药和 Nivo+Ipi 用于包括 SCLC 在内的其他晚期铂类化疗经治的实体瘤；在 Nivo 单药治疗组，109 名 SCLC 患者 ORR 为 12%，中位 DOR 为 17.9 个月；2018 年 8 月 Nivo 单药获批用于 SCLC 三线及以上疗法，Nivo+Ipi 的治疗方案被列入美国 NCCN 的 SCLC 治疗指南，但未获上市批准。 Nivo+Ipi 双免疫疗法在一线铂类化疗后 ES-SCLC 患者维持治疗也不顺利，在 CheckMate-451 结果显示主要终点 OS 在 Nivo+Ipi 联合组合安慰剂组分别为 9.6 和 9.2 个月，无显著差别，但 6 个月 PFS 率显著优于安慰剂，分别为 21% 和 10%。 Pembrolizumab（帕博利珠单抗）是第二个获批用于 SCLC 的 PD-1 抗体。基于 KEYNOTE-158 和 028 试验中铂类经治 SCLC 患者亚组数据，ORR 为 19%，DOR 能达到 6 个月、12 个月或 18 个月以上患者比例分别为 94%、63% 和 56%。与 Nivo 类似的是，Pembro 与依托泊苷+顺铂/卡铂联用在 ES-SCLC 的 III 期试验 KEYNOTE-604 中未到达主要终点之一 OS，与化疗相比 HR=0.8，仅达到另一主要终点 PFS，HR=0.75。 使 SCLC 一线治疗真正迎来生存改善的是Atezolizumab（阿替利珠单抗），成为首个进入 SCLC 市场的抗 PD-L1 抗体药物，在 IMpower133 试验中，Atezolizumab+依托泊苷+卡铂对比化疗组，OS 和 PFS 都有显著改善，分别为 12.3 个月和 10.3 个月，5.2 个月和 4.3 个月。 值得高兴的是，Atezolizumab 联合化疗用于一线治疗广泛期的小细胞肺癌（SCLC）已于 2020 年 2 月在国内获批，为国内小细胞肺癌患者带来新的治疗选择。 在 Atezolizumab 获得 FDA 批准的一年后，阿斯利康的Durvalumab（度伐利尤单抗），另一个抗 PD-L1 抗体药物强势入局，在 CASPIAN 试验中，Durvalumab+依托泊苷+卡铂/顺铂对比化疗组，OS 显著改善，分别为 13 和 10.3 个月。Durvalumab 还选择了 Atezolizumab 联用漏掉的顺铂方案，使得适用人群会稍有扩大。 SCLC 其他临床在研新疗法 除 PD-(L)1 抑制剂外，还有其他多种类型的抗肿瘤新药也正在改变 SCLC 的治疗格局。 Lurbinectedin 是一种海鞘素衍生物，为 RNA 聚合酶 II 的抑制剂 ，是由 PharmaMar 公司研发的肿瘤创新药，将有可能成为下一个用于 SCLC 二线治疗的新药，从在 2019ASCO 上公布的数据看，相比 Nivo 和 Pembro 单药二线治疗 ORR 约为 12-19%，Lurbinectedin 的 ORR 几乎翻倍。 目前，FDA 已经受理了 Lurbinectedin 的新药上市申请（NDA）并授予了优先审查。国内绿叶制药拥有该药物在中国开发及商业化的独家权利，包括小细胞肺癌在内的所有适应症。 Trilaciclib 是一种依赖于细胞周期蛋白的激酶 4/6 (CDK4/6) 抑制剂，严格上来说并不是 SCLC 治疗的药物，而是意在加入标准治疗中以减少骨髓抑制不良反应。 表 1 目前处于 SCLC 临床开发的主要药物 在找寻下一个能与 PD-(L)1 抑制剂联用的双免疫疗法的路上，TIGIT 抑制剂已经成为热门，罗氏的 Tiragolumab 是目前进展最快的 TIGIT 抑制剂，目前已经开展了与 Atezolizimab 联用的 III 期试验，包括代号为 Skyscraper-01，联用于 PD-L1 阳性 NSCLC 一线治疗，和 Skyscraper-02，联用于 ES-SCLC 一线治疗。 目前处于临床开发阶段的 TIGIT 抑制剂还有：百时美施贵宝的 BMS-986207、OncoMed Pharmaceuticals 公司的 OMP-313M32、基因泰克的 MTIG7192A、默沙东（MSD）旗下的 MK-7684、以及 Arcus Biosciences 的 AB154，国内药企有信达的 IBI939、百济神州的 BGB-A1217。 对于 VEGFR、FGFR、PDGFR 多靶点抑制剂，目前有 Lucitanib 处于 II 期试验，同类靶点的正大天晴的安罗替尼 2019 年 8 月获 NMPA 批准作为单药用于三线及以上 SCLC。根据公布的 II 期试验结果，与安慰剂相比，ORR 与无显著性改善，但 PFS 比安慰剂的 0.7mos，显著延长至 4.1mos,HR=0.19。 与正常的肺上皮细胞和肺癌的其他组织学亚型相比，研究发现 PARP 酶在 SCLC 中高度表达，PARP 抑制剂也已经进入 SCLC 临床开发，已经结束的 veliparib 与化疗联用作为 SCLC 一线治疗，与安慰剂相比未显示生存获益。目前发现口服的烷基化剂 Temozolomide（TMZ）可引发 SCLC 细胞 DNA 产生细胞毒性进而引起凋亡，但根据 veliparib 与 TMZ 联用与安慰剂组对比，mPFS 和 OS 均无显著改善，另一个 veliparib 与依托泊苷+顺铂联用与安慰剂组对比，mOS 显示出适度改善，分别为 10.3 和 8.9 个月。 Delta 样蛋白 3（DLL3）在 SCLC 肿瘤细胞表面上特异性高表达，应当是针对 SCLC 理想的靶标，但 DLL3-ADC 药物 Rova-T 在与拓扑替康对比用于二线 SCLC 治疗的试验中未显示生存获益，且偶联的细胞毒药物 PBD 造成 40% 的患者有 3 级以上的不良反应，进而最终被艾伯维停止开发。目前正处于一期临床的 AMG 757 是 DLL3 x CD3 双抗。 4 家国产 PD-(L)1 抑制剂同场竞争 SCLC 一线 目前在 4 家国产 PD-(L)1 抑制剂同场竞争 ES-SCLC 一线治疗，分别是君实、复宏汉霖、百济神州和恒瑞。同为 PARP 抑制剂，再鼎的 Niraparib 选择单药作为 ED-SCLC 一线治疗后维持疗法，目前无药物批准这一适应症，而氟唑帕利则选择探索与 PD-L1 抑制剂联用作为二线疗法。安罗替尼单药获批三线 SCLC 治疗后，正大天晴也在探索其 PD-L1 抑制剂+安罗替尼+化疗的「三联疗法」作为 ES-SCLC 一线治疗。 表 2 中国正在进行的 SCLC 临床试验2020年04月19日1836
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