性发育迟缓

所谓“晚长”，医学上称为“体质性生长和青春发育延迟”，如果女孩14岁后仍未出现乳房发育，男孩16岁后无睾丸体积增大迹象和（或）无其他第二性征发育的表现，可以界定为“晚长”，有个别孩子甚至延迟至17-18岁才开始性发育。晚长发生的原因主要有两种，一种是与遗传有关，也就是说晚长的孩子通常父亲或者母亲也有晚长史；一种是与机体能量消耗过多或营养不良有关。当今社会生活条件普遍提高，由于营养不良而导致晚长的孩子已经越来越少，目前孩子晚长的几率相对较低。骨龄是鉴别孩子是否“晚长”的重要指标。如果孩子骨龄落后实际年龄2岁以上且生长激素分泌水平正常，则可能为晚长（体质性青春期延迟）。

生命起源于细胞的融合，由生殖前期向生殖期的过渡, 青春期的发生使得蛰伏已久的生长发育再次爆发，从个体的发展过程来看，青春期的开始是由一系列复杂的神经内分泌变化导致激素水平的迅速上升，其中最主要的启动来自于下丘脑-垂体-性腺轴（(hypothalamuspituitary-gonadal, HPG）。下丘脑的神经内分泌神经元所分泌的促性腺激素释放激素 (gonadotropin-releasing hormone, GnRH), 通过垂体门脉系统作用于垂体前叶(腺垂体)的GnRH受体, 促使腺垂体合成并释放卵泡刺激素(follicle stimulating hormone, FSH)和黄体生成素(luteinizing hormone, LH), 而这两种激素都可以刺激性腺释放性激素.同时, 所释放的激素量对腺垂体和下丘脑还存在负反馈的调节作用，调控HPG轴的活动[1]。在不同的生长时期, 机体内的性激素水平不同, 系统对外周激素的敏感性也不同, HPG轴便会呈现不同的活动状态.在青春期启动之前, 下丘脑对性激素极为敏感.早在胎儿期, 下丘脑-垂体-性腺系统就已经发生分化并发挥作用. 但到了儿童期, 由于外周血中少量的性激素对下丘脑存在负反馈抑制, 使得HPG轴始终处于抑制或静止状态[2]。 直到青春期, HPG轴才再次“苏醒”: 由于中枢神经系统和成熟的下丘脑之间产生相互作用, 加之肾上腺皮质分泌激素的影响, 下丘脑对性激素的敏感性开始降低, HPG轴从抑制转入兴奋, 逐渐活跃起来, 各级活动依次加强, 导致性腺的发育和生殖机能的成熟[3]。在青春期启动的过程中, GnRH和促性腺激素脉冲式分泌的再激活是一个非常重要的因素 [4]。 下丘脑弓状核神经元所分泌一种肽——kisspeptin, 会刺激GnRH的分泌, 而GnRH促进垂体前叶释放FSH和LH. 随着GnRH脉冲式分泌的增加, 腺垂体在夜间的LH和FSH脉冲式分泌频率和幅度也不断增加，即青春期被“激活”。促性腺激素刺激男性睾丸的生精上皮发育，并促进间质细胞分泌睾酮。性激素进入血液循环后，作用于相应的靶器官, 引发生长突增, 促进性器官、第二性征的相继发育, 青春期发育就此迅速推进。若此时GnRH脉冲式分泌不足，则会出现青春期发育延迟，在男性则表现为年龄达到14周岁或超过同龄男孩人群青春期发育平均年龄2个标准差时，仍无睾丸体积明显增大迹象和/或无第二性征发育的征兆。青春期发育延迟分类临床上,常根据男性青春期发育延迟的发病机制,主要将其分为如下类型:(1)体质性青春期发育延迟(constitutionaldelayofpuberty,CDP)，此类为暂时性青春期发育延迟,与遗传因素有关,常有家族史,患者的父亲或/和母亲也常常有青春期发育延迟的经历;(2)功能性低促性腺激素性性腺功能减退症(functionalhypogonadotropichypogonadism) 常因慢性系统性疾病如糖尿病哮喘等或营养不良所导致的下丘脑-垂体功能障碍所致去除全身性慢性疾病的影响之后,可恢复正常的青春期发育因此,该类也为暂时性青春期发育延迟;(3)男性性腺功能减退症主要包括下丘脑-垂体功能先天发育异常或后天疾患所致的低促性腺激素性性腺功能减退症,以及睾丸组织自身病变所致的高促性腺激素性性腺功能减退症两种类型前者又被称为继发性性腺功能减退症,后者则亦被称为原发性性功能减退症两者均为永久性男性青春期发育延迟该类疾病患者,不经治疗终生都不会有第二性征的发育因此永久性的男性性腺功能减退症患者,需要进行终生的生理剂量的性激素替代治疗。青春期发育延迟治疗对青春期发育延迟的患者应根据每一个体的具体情况,决定是否需要进行药物治疗干预或仅仅只是随访观察正确的诊断,是制定合理的治疗方案的前提低促性腺激素性性腺功能减退症患者,既可用雄激素制剂治疗以促进男性第二性征的发育,也可用促性腺激素或脉冲式促性腺激素释放激素(GnRH或LHRH)来进行治疗,促进其睾丸的发育,自身合成并分泌雄激素,以及生成精子。1. 体质性青春期发育延迟的治疗如果体质性青春期发育延迟的诊断已经明确,可以对患者进行随访观察,一般无需药物治疗若患者骨龄已达到12岁(相当于男性青春期发育启动时的骨骼年龄)左右时,可每3～6个月随访一次,观察第二性征发育的演进过程；2. 慢性疾患或营养不良导致青春期发育延迟的治疗治疗重点在于明确和去除原发病因,改善患者的营养状态,增加患者的体重；3. 低促性腺激素性性腺功能减退症的治疗特发性低促性腺性性腺功能减退症患者,可先予小剂量雄激素治疗：十一酸睾酮胶丸40mg/qd-bid,以促进男性第二性征发育,3～4年内过渡到充足的成年剂量：80mg/bid-tid，以维持男性的性功能或者采用GnRH脉冲治疗，持续小剂量注射戈那瑞林，90min/次，10ug/次，在长期随诊中需要观察睾丸体积的变化,一旦发现睾丸体积明显增大,重新评价患者的下丘脑-垂体-睾丸轴的功能。GnRH脉冲治疗1、Reiter E O, Grumbach M M. Neuroendocrine control mechanisms and the onset of puberty. Annu Rev Physiol, 1982, 44: 595–613 2、 Styne D M, Grumbach M M. Control of puberty in humans. In: Pescovitz O H, Walvoord E C, eds. When Puberty Is Precocious. New York: Humana Press, 2007. 51–81 3、Terasawa E, Fernandez D. Neurobiological mechanisms of the onset of puberty in primates. Endocr Rev, 2001, 22: 111–151 4、Plant T M. Neuroendocrine control of the onset of puberty. Front Neuroend, 2015, 38: 73–88

在门诊中，经常遇到月经初潮的女孩，其中两例都是9岁开始乳房发育，不到1年的时间月经初潮了，妈妈们都很内疚的问我，是不是就诊来晚了？还有一例，14岁的大男孩，身高180cm，外观、神态都很幼稚，没有变声

什么是体质性生长发育延迟呢？这类孩子就是通常所谓的“大器晚成”型。父母的身高都是正常的，但是孩子每年生长速度稍慢，进入青春期晚于同龄人，所以骨龄会落后于实际年龄。但是当同龄人的青春期结束，生长板愈合之后，这些孩子才正值青春期，仍在生长中，所以最后的身高与一般成人无异。体质性生长发育延迟通俗讲就是“晚长”，他们在儿童期身材矮小，青春期猛长和性成熟时间出现晚，但是他们的最终身高是正常的。体质性生长发育延迟的儿童在出生时的体重和身高正常，在出生后3~6个月开始到2岁生长速度较同龄儿慢些。因此，身高逐渐较同龄儿偏低。3岁以后生长速度基本正常，在青春期前生长速度可能又较慢。因此，青春期前和同龄人比较更加显得矮小。青春期猛长的年龄，男童在16岁以后，女童在14岁以后。青春期一旦开始，生长速度加快并最终达到成年人应有的高度。他们的最终身高和父母身高有关。体制性生长发育延迟有家族史。有的父亲说，到高中或大学后才猛长，有的父亲说，参军后长高的。也有母亲晚长的历史，如初潮在15~16岁以后。有的父母身材矮小，青春期生长发育也晚，他们的孩子受到家族性身材矮小和青春期生长发育延迟的双重原因的影响。这些儿童在儿童期更加显得矮小。如按照骨龄预测成年身高和按父母的身高计算出来的子女身高较接近。体质性生长发育延迟儿童需要检查吗？体质性生长发育延迟儿童在青春期前生长缓慢，和同龄儿比较又矮又小，他们到青春期发育通常年龄时，女孩的乳房未发育，男孩的喉结不出现，声音不变调，因此，常常引起父母的担忧。为了排外其他矮小的疾病，应找医生检查。首先，要除外生长激素缺乏症（垂体侏儒），应做生长激素刺激试验。垂体侏儒患儿的生长激素很低，生长速度很慢，用生长激素后生长加速明显。而体格生长发育延迟的儿童，生长激素刺激试验结果正常，但有的体质性生长发育延迟儿童，在青春期前生长激素试验，生长激素可以偏低，好似生长激素部分缺乏症，到青春期生长激素恢复正常。其次，要除外甲状腺功能减低症。此病在儿童期发生的，早期除身高增长减慢和身材矮外，智力可以正常。检查血T4和TSH可以确诊，治疗效果好。女童还应检查血染色体以除外特纳综合征。患儿身材矮小，青春期性不发育血染色体45XO或其它类型。体质性发育延迟儿童，青春期性发育晚是属于正常范围的。一般女孩在16岁以前，男孩在18岁以前出现性征发育。如果到了19岁，青春期仍然不来临，则可能是促性腺激素不足症，应做性激素检查。总之，经过上述检查，除外了其他疾病的可能性，结合体质性发育延迟的特点和父母有青春期猛长晚的历史，在医生监测身高的情况下，家长可以安心等待孩子的自然生长发育。如果一个体质性生长发育延迟的女孩，到17岁半猛长，18岁初潮，最后身高也能达到正常水平。体质性生长发育延迟需要治疗吗？这是正常生长的一种类型，他们到青春期猛长，性征发育自然来临，最终身高正常，所以，一般不需要治疗。但这些儿童因个子小，成熟慢，可引起严重的精神负担，产生行动退缩，情绪低下，甚至造成精神创伤。因此，家长和儿童都应了解这是一种正常的生长类型。骨龄落后2~3年，说明有生长潜力，因为骨龄到16岁以后接近闭合，不能再长高，如骨龄晚数年，生长时间就会延长数年，最后可获得预期的正常身高。可定期找医生监测身高，有问题向医生咨询，这样可以解除家长和儿童的负担。如果经过以上努力，仍然不能减轻儿童的顾虑，可以考虑用药治疗。合理治疗可以促进这些儿童加快生长，虽然最终身高不会增高，但也不会降低最终身高。治疗应在儿童的骨龄接近青春期（女童骨龄10~12岁，男童骨龄12~14岁）年龄开始，可以加速和引起青春期发育。但如果开始治疗时，骨龄小于9岁，有加速骨龄成熟和降低最终身高的危险。药物可选用苯丙酸诺龙，每公斤体重用1毫克，肌肉注射，每周1~2次，15~29周为一疗程。一疗程后观察身高、骨龄、和性征发育。一般不需要重复。现在认为睾丸酮的短期疗效是一种有效安全的方法，目前证明不会降低最终身高。以上治疗必须在有经验的专科医生指导下进行。

青春期性发育并非生殖系统的独立事件，有全身性变化，且受全身健康状况的影响，如营养不良、过瘦、过胖。青春期发育迟缓指实际年龄超过正常性发育年龄平均值的2个标准差以上尚未出现性征发育者。在临床实践中，青春期发育迟缓的年龄界限一般定为男孩14周岁、女孩13周岁。造成青春期发育迟缓的原因可能是下丘脑-垂体性腺轴系的器质性病变，包括下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）细胞或脉冲发生器、垂体前叶或性腺的病变，下丘脑-垂体病变引起的性成熟障碍又称为低促性腺激素性性腺功能减退，性腺的先天性或后天性病变引起者又称为高促性腺激素性性腺功能减退。此外，还有一种特殊类型称为特发性或体质性青春期发育迟缓，这些儿童并无下丘脑-垂体性腺轴系的器质性病变，只是自然青春期启动的时间比正常儿童晚，这种情况可以认为是下丘脑脉冲发生器的功能异常。1病因特发性青春期发育迟缓的病因未明。大多数患儿伴有生长迟缓，生长激素(GH)的基础分泌以及GH对兴奋因子如生长激素释放激素(GHRH)或激发试验如胰岛素低血糖兴奋试验的分泌反应轻度减低。但是在给予外源性雄激素或雌激素后，GH分泌峰的幅度和对GHRH兴奋的分泌反应都有明显增加，提示特发性青春期发育迟缓存在暂时性GH分泌不足。少数患儿身体的生长速度无减低，身高正常，患儿的父母或兄弟往往亦有青春期延迟的历史，遗传因素作为致病原因的可能性不能排除。2临床表现特发性青春期发育迟缓以男孩多见。患儿出生时的身长和体重在正常范围，幼儿期亦未发现有任何异常，从学龄期开始身体的直线生长速度减慢，每年身高增长约为3～4cm，基本上与身高生长曲线的第3百分位数一致。骨龄落后于实际年龄，和骨龄相比，身体的生长速度正常或只是轻度减低。患儿除了身材比同龄儿童矮和无性发育外，其他方面正常。详细询问家族史往往可发现家族成员有青春期延迟倾向，如父亲或近亲长辈中的一些成员青春期启动年龄在14～18岁，或母亲月经初潮延迟等。实验室检查可见GH的基础分泌以及GH对GHRH兴奋的分泌反应轻度减低。血浆黄体生成激素（LH）和促卵泡素（FSH）的基础分泌处于低水平，一般低于2.0U／L，脉冲分析无论是夜间还是白天都无分泌脉冲出现。GnRH兴奋试验（100ug静脉推注）血浆LH和FSH水平无升高或只有轻微升高(无反应或低弱反应)。血浆睾酮或雌二醇（E2）基础水平以及睾酮对人绒毛膜促性腺激素（hCG）兴奋试验的分泌反应与青春期发育前的儿童相似。总之，特发性青春期发育迟缓患儿的下丘脑-垂体-性腺轴系功能状态与患儿的骨龄一致，低于实际年龄。甲状腺功能和肾上腺功能正常。此外，这些患儿的肾上腺皮质功能初现启动时间亦延迟。女孩13岁或男孩14岁仍无青春期启动的征象即应进行全面的检查以明确是特发性青春期发育迟缓。3 临床治疗对于特发性的特发性青春期发育迟缓，可以观察，暂时不治疗；但是，特发性青春期发育迟缓的观察存在风险，一旦是因疾病引起的青春期发育迟缓，误诊为特发性青春期发育迟缓，再治疗，疗效就不理想；再者，即使是特发性青春期发育迟缓，也可能因患有相关疾病而变成非特发性青春期发育迟缓。所以，我建议，一旦女孩13岁或男孩14岁仍无青春期启动的征象，应进行全面的检查以明确是特发性青春期发育迟缓的同时，应予以积极治疗。中药治疗最安全（具体用药，需要给患儿望闻问，切辨证论治），必要时可以何用西医西药治疗。只要治疗即使，疗效会很显著，很满意。本文系毕焕洲医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

问：我是一位患儿的家长，我的儿子今年十八岁，按道理在他那样的年纪应该有胡子长出，喉结也该很明显，可现在的他不但长得很胖，乳房也有点大，阴茎和睾丸还像7、8岁时的样子，没有发育。在学校里，同学们笑他和别人不一样，他也渐渐觉得自己和别人的不同，不愿意出入公共场所，连上厕所也是乘没人的时候再去。我带他去了几家医院，有的医生说是遗传的原因，有的说是性发育迟缓，有的说是染色体异常没法治。我很担心他能否正常发育，能否生育后代？ 答：从你提供的化验结果分析，你儿子可能是由于染色体异常导致的第二性征发育不正常。随着医学知识的普及和科学的发展，许多以前所未知的疾病也渐渐被发现，有时会常听见有人这么说，你的病是不是遗传的呀！人们常说的遗传，其实是世代间的延续，它是通过遗传物质如染色体等将人所携带的遗传信息，从上代传到下代，生生不息。 染色体异常也是一种先天性的遗传病，它是由于在遗传的过程中染色体发生变化所致。正常的人体内有22对常染色体，在男女体内这22对都是相同的，而人的性别则依靠另一对重要的染色体——性染色体来辨别。性染色体在男性和女性中有所不同，在男性表现为一个X、一个Y加上前面的22对，正常男性的染色体表示为46、XY。在女性则表现为两个X，加上前面的22对，正常女性染色体表示为46、XX。如果染色体异常，可表现为染色体数量的增多或减少，或者是染色体结构发生改变。这时人们常常会有一定的临床表现，或自己不表现出来但是在生殖的过程中，表现出不育、流产或是遗传给后代。 这位患儿现年18岁了，但是睾丸和阴茎还与7、8岁的儿童一样，这样的状况在15、16岁之前并不表现出来，而到了青春期时，甚至结婚后多年不育求医时才被发现。在笔者所诊治的病人中，也常常会遇到和患儿有同样症状的病人，他们没有胡子长出，喉结不明显，长得很胖，乳房也有点大，阴茎和睾丸也像7、8岁时一样没有发育，经过检查表现为染色体异常的男性。他们在儿童期没有任何异常的临床表现，但从15、16岁青春期开始后，症状逐渐严重，开始出现异常表现，这类患者从外表看，总让人觉得缺少男子汉特有的阳刚之气，说话像女孩一样尖声尖气，也就是人们常说的“娘娘腔”。他们通常没有胡须，阴茎部位没有毛或很稀疏，喉结也不突出，而皮肤却像女孩子一般细腻，有的患者还有乳房发育，最为重要的是男性的重要器官——睾丸和阴茎停留在7、8岁儿童期的水平，与同龄人相比，表现为阴茎短小，睾丸很小或是隐睾症。一部分患者有智力低下，或有精神异常，或精神分裂倾向。上面提到的这一类染色体异常患者的一系列特征，是由美国一位叫Klinefelter的人首先发现的，所以又称克氏综合症或先天性睾丸发育不全综合症。在这类患者的体内比正常的男子多了一条染色体，即表现为47、XXY。从这个符号我们知道，女性是由两条X染色体组成，男性则有一条X，一条Y。而克氏综合症比正常男性多一条表现女性特征的X染色体，所以，没有胡须，阴毛稀少，乳房发育等女性特征也就显现出来。在对这类患者的精液进行分析时，发现这类男性的精液中没有精子产生，再对睾丸进行病理检查切片后发现，产生精子的基地——睾丸内的曲细精管呈玻璃样变性，有的出现青春期曲细精管衰退现象。道理很简单，产生精子的基地不正常了，当然就会导致不育了。（插图：不-5） 当发觉孩子在15~18岁青春期，出现发育迟缓或不发育时，要及时求医，及早诊断。在前面所提到的一系列检查方法中，还可根据性激素的检查——LH和FSH增高来鉴别是否属于克氏综合症。由于本症的发病率相当高，男性新生儿中的发病率为0.13%，即850人中就有一名患者，占男性不育患者的1/20。通过对X染色体的家系分析得知，克氏综合症患者60%是由于母亲，40%是由于父亲染色体不分离所致。 由于染色体异常是细胞遗传学方面的问题，所以这类患者通常没有生育能力，在临床上不像其他一些不育症可以通过药物或手术的方法来治愈。但这类患者预后尚好、寿命正常。当患有先天性睾丸发育不全综合症时，要在医生指导下进行治疗为好。对于青春期男性患者可用雄激素促进男性第二性征的发育，使阴茎增大，增强性功能。治疗方法一般采用丙酸睾丸酮25~50mg肌肉注射，每周3次，或甲基睾丸酮片含在舌下，每日25~50mg 。也可考虑给毛绒膜促腺激素肌肉注射2000单位，每周2次。比较方便的是给予长效睾丸酮制剂——庚酸睾丸酮或环戊丙酸睾丸酮，每2~3周注射1次，剂量为100mg~200mg。对于性格异常的患者激素无改善者，可给予精神治疗。但应注意的是，长期应用激素有可能造成睾丸实质性萎缩和促性腺激素的分泌失调。 此外，中成药——六味地黄丸 、五子衍宗丸、育精续子丸也可进行试验性治疗，或许能取得一定疗效。