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陈崇毅主任医师 宁波大学附属妇女儿童医院 小儿内分泌科 讲起打抑制发育的针，首先就必须知道什么叫做中枢性性早熟，或者说真性性早熟，就是从下丘脑垂体以及性腺这一系列器官，这个轴都启动了，而引起的性早熟。而外周性性早熟又称假性性早熟，是由于下面的性腺或者肾上腺的器官，长肿瘤或者囊肿，或者是外源性的性激素引起的早发育现象，称为外周性性早熟。我们平时给患者使用的抑制针，化学名叫做亮丙瑞林或者曲普瑞林，这种药对中枢性性早熟有效，对外周性性早熟是没有效果的。在80年代，科学家从下丘脑里发现了一种十肽的物质，确定为是促性腺激素释放激素，发现者获得了诺贝尔奖。以后科学家们又把这种物质进行了一些改装，把第六位的氨基酸进行了替换，生产出了亮丙瑞林和曲谱瑞林，这是一种促性腺激素释放激素的类似物，简称GnRHa，它能促使脑垂体减少分泌促性腺激素，进而使性腺就是睾丸和卵巢分泌的性激素也减少了，从而达到了抑制发育的目的。由于人体性激素水平的下降，相应的，骨龄增加也会放慢。因此用它来治疗中枢性性早熟，防止骨骼过快成熟和改善最终成人身高，避免心理行为问题，效果都很显著GnRHa近年来使用的越来越多，所以在临床上还存在比较多争议的问题。为此，我们的中华医学会儿科内分泌学组达成了一些共识，用来指导儿科内分泌医生对中枢性性早熟的诊疗。首先孩子必须是中枢性性早熟，但并非所有的中枢性性早熟都需要用这个针。只有在中枢性性早熟，病情快速进展，患儿骨骼成熟和第二性征发育速度显著超过其身高增长加速的程度，预测其成人后身高受损的，比如预测成人身高小于第三个百分位，男性只有一米六，女性只有一米五，或者少于遗传身高2个标准差，或者按骨龄来判断他的身高，小于两个标准差的，需要使用GnRHa。另外一些情况，虽然孩子发育的年龄也不算早，但性发育进程及骨龄加快，可影响到最终成人身高的，也需要打针。还有一些性早熟的孩子，虽然以后对身高影响不大，但性早熟，影响了他的心理行为，这种情况也是用GnRHa的适应症。总之，打这种针的治疗目的是延缓性早熟的进程，延缓骨龄加速的增长，提高最终成人的身高。再一个是避免性早熟引起的一些心理行为问题。有一些缓慢进展型的性早熟，还有骨龄虽然稍微提前，但预测成人身高还可以的，也不需要立即治疗，可以定期观察，必要时再治疗这种针一般每28天打一针。以改善成年身高为目的的治疗，一般要持续两年以上。在打针过程中，有不少孩子出现明显的生长减速，有不少医生为了改善这种现象，加用生长激素治疗以提高最终的身高。GnRHa治疗方案要个体化，停药应考虑到身高的满意度，依从性，生活质量以及性发育与同龄人同期发育的需求。由于这个针使用的时间长，所以家长都很担心它的副作用，作为医生也是特别关注这方面的问题。在打针过程中，偶尔会出现局部的皮疹红肿，但通常都短暂轻微，不影响治疗，过敏很罕见。第一针注射后一星期左右有的孩子乳房会更胀，甚至下面还会出点血也是正常的。GnRHa，会影响以后的生育吗?这是家长最关心的问题。最新的大样本横向研究显示经过GnRHa治疗的中枢性性早熟的患者，成年后，生育情况与正常对照组相似，自然受孕情况也跟正常的相近。相反，未经治疗的性早熟患者成年期更容易发生生育问题，需要促排卵，或是到生殖中心去的比例明显高于正常对照组以及经过治疗的中枢性性早熟的患者会不会引起肥胖呢?因为许多性早熟都跟肥胖超重有关。目前看长期GnRHa治疗不会加重肥胖趋势，但是许多早发育是跟肥胖有关的，跟打针是没关系。早发育，特别是12岁前出现初潮，增加了成人期的肥胖，2型糖尿病，心血管疾病以及某些癌症的发生风险。中枢性性早熟的女孩经过GnRHa治疗并不会增加成年后高雄激素的风险，而未经治疗的中枢性性早熟女孩，成年后更容易出现高雄激素现象。在使用抑制发育的GnRHa，由于性激素的下降，骨密度可能会有轻微的降低，但治疗停止后，骨密度很快就会恢复。GnRHa治疗过程中，一般每三个月检测性发育情况，必要时复查性激素，B超。骨龄一般半年复查一次，平时注意补充点钙，均衡饮食。祝你的孩子健康成长!03月03日
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黄新疆主治医师 广州市妇女儿童医疗中心 遗传内分泌科 治疗主要根据性早熟的病因而有针对性治疗。如果根据诊断程序诊断为特发性的中枢性性早熟，则可以考虑抑制HPGA来治疗，即采用促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）抑制垂体产生促性腺激素，从而起到抑制性发育的作用。除此之外的其他类型，则根据不同的原因采取不同的治疗方法。GnRHa治疗主要是为了抑制性发育进程、延缓骨骼过快成熟、改善成年终身高和避免心理行为问题。一般治疗疗程起码2年以上，到骨龄约为12~13岁为止。关于治疗药物的安全性，总体来说，GnRHa药物已经在临床使用多年，具有较高的安全性和有效性，前提是在医生的严密监测下，是可以取得较好的治疗效果的。但是，值得一提的是，并非所有的中枢性性早熟都需要治疗。如果判断成年终身高不矮，对心理影响不大以及可以自我照护，则未必需要干预。2023年04月22日425
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石馨主任医师 兰州大学第一医院 生殖医学中心 降调用处越来越广，我们最常用于辅助生殖中，也就是试管婴儿中，也会用于子宫内膜异位症的治疗中，还可以用于性早熟的治疗中。我们这里说说拼针（降调）以后的月经改变。如果是在月经期（月经2-3天）进行降调，则下一次的月经多数是不会来的，降调后的7-14天，可能会出现少量阴道流血或者月经淋漓不尽的情况，基本属于正常范围，这是降调后体内激素水平下降的缘故。如果是排卵后（也就是规律月经的第20天左右）进行降调，常规情况下，月经会来，但月经量可能会有减少，或者月经会推迟、提前，月经还会滴滴答答不容易完全干净。排卵后（黄体期）降调后如果月经超过一周时间还没有来，请及时复诊同时测一测有没有可能怀孕。降调会改变一小部分女性内分泌的协调性，和子宫内膜的容受性，黄体期降调后依然会有少数自然怀孕的可能。如果是子宫内膜异位症或者性早熟，降调后月经2～3个月不会来潮。这些疾病使用降调，目的就是抑制体内激素水平上升，抑制子宫内膜生长，达到治疗目的。当然，辅助生殖女性在降调后如果没有促排卵，月经也会2～3个月不来的。不用担心，卵巢是趁此机会在自我“放假休息”中，等恢复排卵后月经就会正常来潮的。2022年07月16日947
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吴起主任医师 济宁市第一人民医院 儿科 性早熟儿童可出现身高和体重过快的增长和骨骼成熟加速，出现骨骺融合较早，影响成年后身高，且性发育提前，容易造成一系列社会心理行为问题，也给家长造成精神和生活上的负担。什么是性早熟？女孩在8周岁之前出现乳房发育，或者不到10周岁出现月经初潮；男孩在9周岁之前出现睾丸增大并伴有体格发育加速等症状。性早熟的危害不容易忽视性早熟对儿童有非常不利的影响，其中最重要的一条就是可能导致生长潜能受损，导致成年身高不高。性发育愈早，骨骺闭合愈早，对成年后终身高的影响越大。其次，性早熟儿童虽然性发育开始启动，但其实际年龄、心理成熟程度却与此极不匹配，很容易造成孩子的心理障碍；性早熟儿童容易产生与年龄不相符的性冲动，容易导致其性行为提前，从而引发早恋、早孕、发生过早性行为等一系列社会问题。另外，过早成熟的生殖系统也可能和成年以后的不孕不育和生殖系统肿瘤有一定相关性。性早熟分为三种情况：一是真性性早熟。真性性早熟是由于体内管理青春发育的调节系统下丘脑—垂体—性腺轴功能不适当地过早启动，使青春期发育提前出现。性腺发育成熟和第二性征出现均比较早。发生真性性早熟的女孩多于男孩。二是假性性早熟。假性性早熟是指睾丸或卵巢本身并未发育，但部分第二性征却提前出现。它的原因比较明确，如下丘脑、松果体、卵巢、肾上腺皮质、绒毛膜上皮等部位发生肿瘤或病毒性脑膜炎后遗症导致性激素大量分泌。此外，由于外源性激素如误服避孕药、服用含激素的补品以及使用含激素的化妆品而导致儿童假性性早熟。三是不完全性性早熟。不完全性性早熟是指只有个别性征的发育，如有的女孩单纯乳房增大，称为乳房过早发育症；有的孩子单纯阴毛过早出现等等。除了这些孤立的现象之外，没有全身性的内分泌改变，这种情况一般不需要特殊处理。一旦发现孩子有性早熟表现，作为家长应注意以下两点：第一要及时带孩子到正规大医院的专科门诊就诊，查出病因，对症治疗。第二要密切注意性早熟患儿的身心变化。儿童性早熟为什么偏爱女孩？临床发现儿童性早熟的患儿多数是女孩子，男孩比较少，这主要是由女孩的生理特点决定的。这是因为女孩的下丘脑—垂体—性腺轴发育，更容易受外界刺激影响，提前启动。女孩患性早熟后比男孩患性早熟更容易被发现。比如夏天给女孩子洗澡，爸妈更容易发现女孩乳房有异样，女孩也会说乳房痛。男孩性早熟最初只是体现在睾丸变大，有时候不是很容易被发现。所以女孩性早熟被发现的比例更高。在目前的生活中，环境中的内分泌干扰物对女孩的雌激素影响更大。五大因素诱发儿童性早熟1、高脂高蛋白饮食高脂高蛋白饮食会导致性早熟的发生。许多人认为少年儿童处于发育过程，身体需要大量的蛋白和脂肪，尤其是蛋白质，是“营养物质”，摄入得越多越好，其最终结果是过剩的热量转化成了过多的脂肪导致超重或肥胖，从而引发性早熟。2、超重或轻度肥胖超度或肥胖容易导致性早熟。性早熟可能是体重增加的结果。另一方面，由于雌激素水平升高导致性早熟儿童早期进食过多，会进一步引起体重增加。研究显示，女孩3到6岁体重超重，6或7岁可能性腺就会启动；男孩3到6岁体重超重或肥胖，性发育也可能会提前。然而，极重度肥胖则对性腺发育产生抑制作用，导致性腺发育落后。3、不良信息的反复刺激随着媒体发展，像报纸、电视、网络等跟性发育有关的内容增多后，孩子耳闻目染，也会刺激下丘脑垂体神经的反射，导致下丘脑垂体性腺轴的提前启动，引发性早熟。儿童的认知水平还没有达到成人的能力，如果过早地接触这些刺激，会促使大脑中枢腺激素分泌失衡。因此父母对宝宝在这方面要严格把关，不要给宝宝在画刊影视中看到性爱的动作。即使夫妻间的亲昵行为也不要过多地在孩子面前出现。4、开灯睡觉 开灯睡觉会改变孩子的生物钟，打扰孩子的生长发育，导致性早熟。这是由于有一种叫“生物钟蛋白”的物质和孩子的生长发育息息相关，生物钟蛋白的习惯是昼夜分明，而晚上开灯睡觉，会严重干扰生物钟蛋白和人体褪黑激素，让孩子的激素分泌紊乱，从而导致性早熟。5、环境污染现在社会的工业污染增多，食物包括水源中会有很多内分泌干扰物。内分泌干扰物多为有机污染物，及重金属物质。我们使用的农药大约70%-80%属于内分泌干扰物；我们所使用的塑料，其中大部分的稳定剂和增塑剂也属于内分泌干扰物；日常人们所食用的肉类、饮料、罐头等食品中也都含有内分泌干扰物。一些有机化合物如烷基酚（AP）、烷基酚聚氧乙烯醚（APE）、双酚A、邻苯二甲酸酯（PAE）、多氯联苯类（PCB）、农药（如有机氯农药）等都是内分泌干扰物，这些都是儿童性早熟的一个重要诱因。性早熟的治疗如果家长发现孩子提早出现乳房发育、来月经，尽早到正规大医院的专科门诊就诊。由医生来判断是否是中枢性性早熟。家长除积极配合医生治疗外，还应给予孩子各方面的关心和爱护，并对其进行适当的性教育，使孩子了解自己疾病的真实情况，消除精神压力。性早熟治疗要先排除一些疾病，比如卵巢囊肿、脑垂体肿瘤等。很多孩子是部分性性早熟，这个阶段一般只需要控制饮食，加强运动锻炼，同时也可以服用一些让乳房小下去的药物，会好起来。部分性性早熟只有一些人以后可能转化成真性性早熟，有真性性早熟迹象的孩子需要做激发试验。一旦性激素激发试验结果达到中枢启动指标，结合孩子的骨龄，性腺检查的结果，那么就是真性性早熟，要遵医嘱进行治疗。预防性早熟 早防早治是关键禁止食用蜂蜜、燕窝、人参等任何补品，少吃豆浆、膨化油炸食品、饮料。孩子机体代谢很旺盛，只要平时正常饮食，完全可以提供他们生长发育所需的营养，不建议家长因各种原因给孩子补充蛋白粉、牛初乳等等，黄鳝、甲鱼等高蛋白高脂肪的食物也建议少吃。平衡饮食，荤菜换着吃，少吃点，不要经常给孩子吃同一样东西，减少洋快餐、碳酸饮料等。电子产品要少用。不要让孩子过多接触电脑、电视、手机等。一来，现在许多节目中男女接吻、抚摸等镜头多，被孩子看到，会刺激孩子的脑垂体，分泌很多激素。二来，电子产品的辐射和亮光，也会刺激脑垂体，从而开启性早熟的开关。少接触塑料制品。一些不合格的塑料制品中含有环境雌激素，如双酚A，这些环境雌激素也会导致孩子性早熟的发生。家长还应避免让孩子喝夏季存放在汽车里的矿泉水，这是由于夏季高温下的塑料水瓶会释放塑化剂，塑化剂或双酚A会导致儿童性早熟。多运动。性早熟很多是因营养过剩、肥胖引起，所以体育锻炼也很重要。脂肪组织是内分泌器官之一，会分泌雌激素。通过运动，燃烧脂肪，也可以降低孩子的激素水平。建议孩子每天锻炼至少半小时，如跳绳、跑步、游泳、篮球等等，跳绳可以参考每天1500个，分2—3次完成。2022年05月05日331
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刘超副主任医师 西安市儿童医院 内分泌遗传代谢科 在我们的专科门诊中，不少家长在得知孩子性早熟后，很焦虑和手足无措，经常听到家长这样询问我们：“医生，是不是孩子就长不高了啊。”这种情况下，家长们首先要了解什么是性早熟？一、什么是性早熟？一般来说，性早熟是指男童在9岁前，女童在8岁前呈现第二性征（男童出现睾丸和阴茎增大，身高增长速度突增，阴毛发育；女童出现乳房发育，或者10周岁前出现月经初潮）。二、性早熟对孩子的危害有哪些？首先：性早熟会导致骨骼成熟加速，骨骺提前愈合，从而影响患儿的成年终身高；（《中华儿科杂志》根据对10万例不同年龄组的男女青少年跟踪研究证明：孩子早发育一年，身高平均少长7cm）其次：性早熟可能会导致青少年心理行为问题；再次：性早熟会引起女孩早初潮，而这时候同龄女孩还没有发育好，会给性早熟患儿青春期护理带来很大的挑战；最后一点：也是最重要的一点，性早熟有时候是肿瘤的征兆，尤其是男性性早熟患儿。家长朋友需要警惕的是孩子“蹿个子”早，生长减速来的也早，骨骺也闭合得早。如果等到十六七岁就来诊，骨龄片显示骨骺线已闭合，作为医生，我们也很无奈。三、如何治疗性早熟患儿？首先要尽快明确导致性早熟的性质及原因，并针对病因治疗。如果是真性性早熟，那么促性腺激素释放激素(GnRHa)类似物为治疗首选，这是20世纪80年代以来广泛应用于性早熟治疗，目前认为比较有效的药物，但由于患儿情况特殊，必须到正式的专科门诊明确病因和诊断，并在有经验的医生指导下应用。目前临床上主要的制剂有亮丙瑞林和曲普瑞林。国内推荐缓释剂首剂3.75mg，此后剂量为80-100ug／(kg·4周)，或采用通常剂量3.75mg，每4周注射1次。可根据性腺轴功能抑制情况进行适当调整。开始治疗后2周，部分女性患儿可出现阴道流血。治疗中应观察垂体-性腺轴受抑制指标。同时至少每3个月测量1次身高，半年复查1次骨龄。治疗效果表现为延迟骨龄的成熟，以利于增加成年终身高。性早熟病因复杂。如果是肿瘤导致性早熟的患儿应及早手术切除或进行相关治疗。由于家长对本病的认识往往不够，常常为此忧心忡忡，因此要尽量解除患儿和家长的思想负担，详细解释性早熟发生的原因和早期治疗的必要性，注意保护儿童，避免受到身心伤害。四、为什么要用抑制药治疗性早熟患儿？1、抑制/延缓性发育，阻止女童月经来潮，第二性征逐渐消退，性激素恢复至青春期前水平；2、抑制骨骼的成熟速度，改善成年最终身高 ；3、避免患儿出现心理行为问题 。-End-注意：当孩子疑似性早熟时，第一时间到儿童内分泌门诊就诊，把找原因、诊断、治疗的任务交给我。不要一听到“性早熟”就慌了神，各种怀疑、相互埋怨，原因没找到，家庭和谐也受到了影响。中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组.中华儿科杂志.2015,53,(6):412-418.2022年04月29日2424
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张东光副主任医师 江西省儿童医院 内分泌遗传代谢科 1.什么是治疗儿童性早熟/快进展型青春期的“抑制针”？ 俗称的“抑制针”在医学上指促性腺激素释放激素类似物（GnRHa），用来可逆地抑制垂体-性腺轴、从而控制性发育进程，延缓骨骼成熟。我国医院使用的种类包括亮丙瑞林及曲普瑞林。2.“抑制针”治疗疗程需要多久？治疗方案多采用每4周注射一次，目前也有每12周注射一次的药物。以改善成年身高为目的的孩子疗程一般建议2年以上。3.“抑制针”有什么副作用？虽然GnRHa长期治疗安全性较好，但治疗过程中需定期复诊观察疗效及安全性。1) 生殖功能：文献报道GnRHa治疗不影响卵巢功能和生育。大样本横向研究显示反而未经治疗的真性性早熟患者成年期更容易发生生育问题。2) 对体重的影响：长期GnRHa治疗不会加重肥胖的趋势。和正常女孩相比，明显超重的真性性早熟女孩，发生2型糖尿病和心血管疾病的风险增加，但并不是GnRHa治疗所致。3) 多囊卵巢综合征（PCOS）：真性性早熟女孩GnRHa治疗后高雄激素及PCOS的发生，文献报道不一。早年研究显示GnRHa治疗可能增加患者高雄激素和PCOS的发生率，而后续大样本横向研究显示患者的高雄激素状态与是否使用GnRHa治疗无关，未经治疗的真性性早熟患者成年后更易出现高雄激素引起的症状，如痤疮、多毛，伴有不规则月经等。在一般人群中，PCOS的发生率为5~10％，而真性性早熟女孩中PCOS的发生率为0~12％。对性早熟女孩的盆腔B超研究发现，在诊断时其子宫、卵巢常增大；在开始治疗3个月后，子宫、卵巢的容积可降至正常范围；停止治疗后，子宫卵巢的容积仍在正常范围，且未发现多囊卵巢的特征。在停止GnRHa治疗后随访平均12年的研究发现，与健康女性相比，CPP治疗后女孩PCOS的发生率未见增加。也有认为性早熟是部分PCOS患者的首发表现。4) 骨密度：在GnRHa治疗期间，骨密度值没有变化或轻微降低，且治疗停止后骨矿物质含量很快恢复。5) 过敏症状非常罕见：如荨麻疹、眼睑水肿、皮肤瘙痒。6) 阴道出血：在治疗第一个月可能出现撤退性出血。7) 其他不良反应：低雌激素症状，如潮红、热感等；注射部位硬结、发红或脓肿；发热；痤疮；血常规改变；血脂异常；肝功能异常等。不良反应大多数为轻中度，不需要停药；更详细的不良反应介绍请大家查看药品说明书。用药过程中若出现不适，及时告知医生进行诊断及鉴别。4.“抑制针”治疗期间可以接种疫苗吗？ 建议“抑制针”用药和疫苗接种错开时间及注射部位。（参考文献略）2022年04月25日2140
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