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2019年06月08日
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2019年04月02日5549
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马静瑶主治医师 北京儿童医院 血液肿瘤中心 原发性免疫性血小板减少症(primary immune thrombocytopenia,ITP)既往被称为 “特发性血小板减少性紫癜” ，是儿童最为常见的出血性疾病，从发病机制上来看，它是一种获得性自身免疫性出血性疾病。主要表现为皮肤、粘膜的出血，严重者可发生内脏的出血，如消化道出血、泌尿系出血和颅内出血等，诊断时需要排除其他任何一种可能引起血小板减少的原因，因此本病是一个排除性诊断，缺乏特异性的实验室检查指标。成人的年发病率为（5~10）/10万，儿童的年发病率为（4~5）/10万。国际儿童ITP工作组 (Intercontinental Childhood ITP Study Group,ICIS)的统计发现：在3月龄~1岁的婴儿中，男女比例为1.7:1，而在年龄较大的儿童中，男女比例降至1.2:1。今天简单和大家介绍一下儿童ITP的发病机制、临床表现、诊断和分期。 发病机制目前认为主要由于患儿对于自身抗原的免疫失耐受，导致免疫介导的血小板破坏增多和巨核细胞生成血小板不足。那么血小板是什么呢？血小板是血液中无核细胞的一种，具有粘附、聚集、活化/分泌和与凝血因子交互作用等多种功能，是血管内皮细胞损伤后启动初级止血过程的始动者。血小板主要来源于骨髓巨核细胞，多种造血生长因子，如促血小板生成素(thrombopoietin,TPO)参与巨核细胞的增殖、分化和生成血小板的过程。血小板的寿命约为8-9天，最终将会被人体的单核-巨噬细胞系统识别和吞噬，主要的场所在脾脏，最新的研究认为，肝脏也参与了血小板的破坏过程。血小板表面具有多种膜糖蛋白，如GPIIb/IIIa、GPIb/IX等，作为一种抗原物质，当人体产生针对上述任何一种或多种血小板膜糖蛋白的抗体，后者作用于血小板，经由单核-巨噬细胞系统加快其清除，此外，这种自身抗体还可以进入骨髓，与巨核细胞结合，抑制血小板的生成。除了抗体的作用，目前还认为T细胞介导的细胞毒作用也能够引起血小板的数量减少，同样是通过加快血小板清除和减少血小板生成这两条途径。 临床表现与成人ITP相比，儿童ITP起病更急骤，出血表现较重，具有一定的自愈性，多数可在3个月内好转，预后相对较好，但仍有20%左右会发展为慢性ITP（病程>12个月）。有研究称儿童ITP具有一定的季节性，发病主要集中于春季和初夏，这与病毒感染的时相相吻合。儿童ITP的出血严重程度不一，轻者仅偶然发现血常规中血小板减少但无出血症状，或仅有少许的瘀点、瘀斑，重者可以颅内出血或消化道出血为首要表现，查体可见口腔黏膜、鼻粘膜等部位的出血。一般来说，患儿出血严重程度与其血小板计数呈负相关，但临床上经常会发现部分患儿血小板重度减少，但并没有严重的出血表现，因此单纯通过血小板计数评判出血程度和制定治疗方案是不全面的，我们需要更全面的出血评价工具。2013年，ICIS制订了本病特异性出血评价工具，即ITP-BAT，但由于其复杂性且耗时，临床操作困难，目前国内尚无统一的适用于儿童ITP的出血评估方法。除了出血的表现，ITP患儿一般情况较好，但部分患儿可能合并有感染（常为轻度的上呼吸道感染）和因出血造成的贫血，这种往往经过有效的治疗可以得到缓解，此外通常不存在其他异常表现，肝脾无显著增大，常无骨痛、关节痛、皮疹等表现。 诊断标准由于ITP为排除性诊断，除了符合ITP诊疗指南的诊断标准外，还需要在治疗过程中观察治疗效果，如疗效不佳则需进行重新评估。 1. 至少两次血常规检测仅血小板计数< 100 ×10^9/ L，血细胞形态无异常。 2. 皮肤出血点、瘀斑和(或) 粘膜、脏器出血等临床表现。 3. 一般无脾脏肿大。 4. 需排除其他继发性血小板减少症，如：低增生性白血病，以血小板减少为首发血液学异常的再生障碍性、遗传性血小板减少症，继发于其他免疫性疾病、感染、药物因素的血小板减少。 临床分期新诊断ITP：确诊后3个月内的ITP。 持续性ITP：确诊后3-12个月内血小板持续减少的ITP（包括没有自发缓解和停止治疗后不能维持完全缓解的患者）。 慢性ITP：血小板持续减少超过12个月的ITP。 重症ITP：血小板计数＜10×10^9/L且就诊时存在需要治疗的出血症状或常规治疗中发生新的出血而需要加用其他升血小板药物治疗或增加现有治疗药物剂量。 难治性ITP：进行诊断再评估仍确诊为ITP，且脾切除无效或术后复发。 治疗一.观察等待?由于大多数儿童ITP在3个月可痊愈（不论治疗与否），而对于儿童慢性ITP而言也有大约50%以上可以自发缓解，并且大部分ITP患儿无严重出血，文献报道仅有0.5%的患儿可能发生严重的颅内出血事件。基于上述儿童ITP的两大临床特点，ASH关于ITP的指南建议：对于无出血或仅有轻度出血的ITP患儿，无论血小板数目多少均不给予药物治疗。对于这些可以观察等待的儿童ITP需要定期体检以评估病情以及有无继发性血小板减少的原因（如某些病毒感染、结缔组织病、免疫缺陷病、血液肿瘤性疾病以及药物相关性血小板减少等），同时在生活上还应注意避免出血，如：对于血小板在30×10^9/L以下的儿童ITP，建议避免“接触类运动”，如橄榄球、足球、拳击等；对于青春期女童需要监测月经出血量。 二.药物治疗 1.一线治疗：对于有严重出血的儿童ITP，美国血液病学会（ASH）建议应及时给予药物治疗。其中，所谓的严重出血是指：严重的长时间鼻衄、消化道出血或颅内出血，以及存在可能引起严重出血风险，这类患者需要进行药物干预，比如合并头部外伤，需要进行手术或侵入性操作，患儿生活方式可能导致频繁创伤者等。对儿童新诊断ITP的治疗目的是将血小板迅速提升到安全水平以控制出血或消除出血风险，而不要求反应的持续时间。此为ITP的一线治疗，主要包括糖皮质激素和IVIG治疗。其中，糖皮质激素可以减少单核-巨噬系统对于抗体包被血小板的吞噬、改善血管通透性、减少自身抗体的产生；IVIG可上调吞噬细胞表面的抑制性FcRIIb的表达，抑制巨噬细胞对血小板的吞噬，还可以竞争性抑制抗体包被的血小板被单核-巨噬系统吞噬。上述治疗有效的ITP患儿中约1/3可能在病情缓解后2-6周出现血小板的再次下降，对于这类患儿可选择周期性IVIG输注和周期性大剂量地塞米松治疗，直至病情缓解，这种方法可以避免长期应用糖皮质激素所引起的向心性肥胖、高血压、生长迟缓、骨质疏松等不良反应。 2.二线治疗、抢救治疗及联合治疗：对于一线治疗无效，进展为持续性/慢性ITP的患儿而言，需要重新对病情进行评估，以除外继发性因素（同前所述），然后针对患儿的一般情况、生活方式、家庭经济条件和并发症等情况为其制定个体化治疗方案，此为ITP的二线治疗，目的是获得持续的血小板反应，以及患儿对药物的耐受性，主要包括美罗华和促血小板生成类药物。前者是一种嵌合的抗CD20单克隆抗体，针对B淋巴细胞产生抑制，最终阻断抗体的生成。后者包括rhTPO和TRA，均为促进骨髓巨核细胞生成血小板的药物。而促血小板生成类药物也常用于对 儿童重症ITP的抢救性治疗，特别是对怀疑有颅内出血的患儿，促血小板生成类药物可以联合糖皮质激素和IVIG紧急提升血小板，对于严重出血的ITP患儿也可使用VII因子和6-氨基己酸/氨甲环酸等药物止血。一部分患儿最终会发展为难治性ITP，对于一线、二线治疗反应不佳，脾切除无效/复发，这部分患儿更需要积极寻找继发性原因，并密切监测其出血情况，及时处理，可以选择上述治疗的联合应用，如美罗华、大剂量地塞米松联合促血小板生成类药物等方式，针对不同靶点对疾病进行控制。目前国际上也已有一些靶向治疗药物应用于此类患者，但是疗效和安全性尚不确切。 三.脾切除 ASH推荐的脾切除年龄为5岁以上，病程超过1年，脾切除适合于持续重度血小板减少伴出血并需要反复进行药物干预的儿童慢性/难治性ITP。脾切除的有效率约为60-80%，可提升血小板计数并减低出血风险。但因其存在潜在的感染风险，并且约有1%-2%的患儿有致命性感染的风险，故需要在术前完善感染、免疫缺陷、结缔组织病等方面的筛查，并完善免疫接种，术后合理应用抗生素预防感染。 本文系马静瑶医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2018年03月29日15890
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2018年03月05日6739
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赵明峰主任医师 天津市第一中心医院 血液科 患者：病情描述（发病时间、主要症状、就诊医院等）： 如何才能把血小板升上去天津市第一中心医院血液科赵明峰：1. 原发性血小板减少性紫癜是常见的出血性疾病。其机理为自身免疫异常损伤了自己的血小板或产生血小板的巨核细胞，从而导致血小板减少，容易出现威胁生命的大出血。因此，原发性血小板减少性紫癜又称为免疫性血小板减少性紫癜。2. 原发性血小板减少性紫癜病因不明，少数患者由于病毒感染引起，发病前常有“感冒”病史。3. 原发性血小板减少性紫癜诊断很容易，血小板减少，典型的骨髓表现为不产血小板的巨核细胞明显增多。但是，诊断原发性血小板减少性紫癜一定要与继发性血小板减少性紫癜鉴别，继发性血小板减少性紫癜往往有明确的原因，比如严重感染，而感染控制后血小板往往很快（2周左右）自动升至正常，这是很重要的鉴别点。4. 原发性血小板减少性紫癜最难的是治疗，而其中最难得是容易复发。往往初期反应都不错，但是很多患者反复发作，最终迁延不愈，终身痛苦。我们知道治疗原发性血小板减少性紫癜无外乎那么几种药/方法：激素，丙球、CTX、VCR、新药美罗华、切脾治疗。其中，激素是主药，几乎每种疗法都有激素。而几乎所有的患者在初治的时候都对上述一种或几种治疗方法有良好的反应。但是，为什么会复发呢？根据我的经验及观察，但凡出现复发的患者，都有一个共同点：疗程不足！往往患者治疗有效后，由于乐观的认为疾病已好，同时顾忌激素等药物的副作用，很快减量停药，最后导致复发，很可惜！！！那么，应该多长时间停药呢？个人的经验，至少1年以上，而且，维持时间越长越好！当然，有患者会提到大家都关心的一个问题：激素用1年以上，副作用能耐受吗？回答是肯定的，能！没有问题！激素产生令人生畏的副作用，往往是由于大量、长期应用，仅仅大量而非长期，或仅仅长期而非大量，激素产生的副作用均可以耐受！因此调整激素用量时，个人有以下体会：（1）当大量激素起效后，先快减激素，后慢减激素。前者，可以快速减少副作用，后者可以最大可能的保持激素的正作用。（2）对少数仍不能耐受激素者，再减少激素用量，同时加用其他免疫抑制剂，二者正作用可以相加，而副作用可以相减。当然，以上用药情况只是原则，具体用药还需要根据患者的情况进行个体化选择，同时要强调综合治疗，才能得到事半功倍的效果。2011年08月14日12102
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刘洪军主任医师 安徽省立医院 儿科 ITP命名问题：工作组建议使用免疫性，以强调本病由免疫介导而发病，避免使用“特发性。“紫癜”一词工作组认为不合适，因为许多患者仅有血小板减少。并无出血体征。“ITP”的缩写仍然保留，但它代表的是“免疫性血小板减少症”。取消了过去几十年的“血小板减少性紫癜”的提法，改为血小板减少症,旨在说明本病患者不一定有出血；同时将ITP分为原发性和继发性ITP两类。 定义：血小板减少：过去欧美一般将血小板减少定义为血小板计数小于150×109／L，但此次标准定为血小板计数小于100 ×109／L。 是一种以血小板减少为特点的获得性自身免疫性疾病。 原发性ITP：是一种自身免疫性疾病，以没有原因的单纯性血小板减少为特征。是排除性诊断，其主要临床问题是出血的危险增加。 继发性ITP：指除了原发性ITP以外的所有形式的免疫介导的血小板减少症。在诊断为继发性ITP时，应在括号内说明原因，如：继发性ITP(药物诱导性)、继发性ITP(狼疮相关性)、继发性ITP(HIV相关性)。 ITP的分期 1．初诊ITP：指诊断后3个月以内血小板减少的所有患者。 2．持续性ITP：指诊断后3～12个月血小板持续减少的所有患者。包括没有自发缓解的患者或停止治疗后不能维持完全缓解的患者。 3．慢性ITP：指血小板减少持续超过12个月的所有患者。 4．重症ITP：指有以下几种情况的111P患者：在就诊时存在需要治疗的出血症状或者发生了新的出血症状且需要用其他提高血小板的药物治疗或者需要增加现有治疗的药物剂量。 5．难治性111P：指满足以下所有三个条件的患者：①脾切除后无效或者复发；②需要治疗(包括，但不限于小剂量肾上腺皮质激素)以降低出血的危险；③除外其他引起血小板减少症的原因，确诊为原发性ITP。 发病机制方面： 传统观点认为是自身抗体引起血小板破坏增加。而目前认为存在血小板生成减少、T细胞介导作用等多种机制。 治疗的目的 是使患者血小板计数提高到安全水平，防止严重出血，降低病死率；而不是使患者的血小板计数达到正常。血小板大于30 × 109／L的ITP，无出血表现，且不从事增加患者出血危险的工作或活动，可不予治疗。欧洲慢性 ITP协会诊疗指南认为， 初诊慢性 ITP患者的 30 × 109／L不需治疗，观察随访。对于血小板计数>50×109／L的患者，多数不需治疗。 急诊治疗： 1.以IVIg或取代肾上腺皮质激素对急诊处理可能有效，但联合一线治疗是合适的：对于不能控制出血的患者，推荐以泼尼松联合IVIg作为急诊治疗，HDMP亦可能有效。 2.其他起效较快的治疗包括血小板输注(可联用IVIg)、急诊脾切除术，以及长春碱类药物(长春碱类：单药可使少数慢性ITP患者的血小板计数升高。如与其他药物联用，则可能对需要急诊治疗的患者有效)。 3.一般处理：包括停用降低血小板功能的药物、控制血压、抑制月经，并尽量减少创伤。对于肾功能低下的患者，同时应用去氨加压素并使血红蛋白维持于10 g／dl以上，可改善止血功能。 4.抗纤维蛋白溶解药物：如口服或静脉用氨甲环酸和6一氨基己酸等，可能对预防严重血小板减少症患者的频发出血有用.2011年08月06日11570
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