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韩连书主任医师 上海新华医院 儿童内分泌遗传科 中国28例全羧化酶合成酶缺乏症患儿临床、生化和遗传分析凌诗颖、邱文娟、张惠文、梁黎黎、陆德云、陈婷、占霞、王瑜、顾学范、韩连书通讯作者：韩连书上海交通大学医学院附属新华医院、上海儿科研究所儿科内分泌与遗传代谢科，中国上海200092【摘要】目的：本研究旨在分析中国全羧化酶合成酶（HLCS）缺乏症患者的临床、生化和遗传学特征，并研究突变谱及其与表型的潜在相关性。方法：回顾性分析2006年至2021年28名HLCS缺乏症患者临床和实验室检测结果。结果：在28名患者中，有6名进行新生儿筛查，其中一人漏诊。因此，共23名患者因临床发病而被确诊。在所有患者中，24人出现了不同程度的临床症状，如皮疹、呕吐、抽搐和嗜睡，仅4例患儿至今仍无临床发病。患者血3-羟基异戊酰基肉碱（3-hydroxyisovalerylcarnitine，C5-OH）和尿丙酮酸、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸、3-羟基异戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸的浓度均大幅升高。在及时补充生物素后，患者的临床和生化症状均明显缓解，随访期间几乎所有患者的智力和身体均恢复正常。基因检测发现患者HLCS基因存在12个已知变异和6个新变异。其中，c.1522C＞T变异最为常见。结论：我们的研究扩大了中国人群中HLCS缺乏症的表型和基因型范围，并表明及时进行生物素治疗，HLCS缺乏症患者的死亡率较低，预后较好。新生儿筛查对早期诊断、治疗和长期预后至关重要。关键词：全羧化酶合成酶缺乏症，HLCS，新生儿筛查，串联质谱1.引言：全羧化酶合成酶(HLCS)缺乏症(OMIM:253,270)是由于生物素代谢障碍引起的常染色体隐性遗传病，属于多种羧化酶缺乏症(MCD)的一种。据报道，全球HLCS缺乏症的发病率为1/200,000，中国发病率约为1/930,600。在日本，该病发病率较高，为1/100,000。HLCS催化生物素转化为羧化酶，包括丙酰辅酶A羧化酶(PCC)、3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶(MCC)、丙酮酸羧化酶(PC)和乙酰辅酶A羧化酶(ACC)。HLCS基因位于染色体21q22.1，长度约240kb，包含14个外显子。HLCS的缺陷会导致这些生物素依赖性羧化酶的活性降低，从而导致氨基酸、碳水化合物和脂肪酸的代谢失衡。HLCS缺乏症也被称为早发性MCD，因为大多数患者在新生儿期或婴儿早期临床发病，症状多样，包括皮肤损害、呕吐、肌张力低下、嗜睡、癫痫发作、代谢性酸中毒、高氨血症和发育迟缓。若不治疗，患儿会发展为严重的代谢性酸中毒，导致昏迷或死亡。早期诊断和及时生物素治疗可以预防神经系统后遗症和临床发病。因此，HLCS缺乏症符合纳入新生儿筛查计划的标准。目前，许多国家通过对干血斑上升高的C5-OH进行串联质谱检测来进行HLCS缺乏症的新生儿筛查。由于上述羧化酶活性降低，尿有机酸可升高，如乳酸、丙酮酸、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸、3-羟基戊酸和3-甲基巴豆酰甘氨酸等。本研究分析了28名HLCS缺乏症患者的临床、生化和遗传特征，旨在总结目前中国HLCS缺乏症患者的基因变异谱、相应的临床表现和长期预后。2.方法：2.1患者：共纳入2006年至2021年上海新华医院儿科内分泌与遗传代谢科住院的28例HLCS缺乏症患者。收集其临床数据，包括发病时的临床症状和长期随访期间的症状HLCS缺乏症的诊断包括通过串联质谱法检测血C5-OH升高，气相色谱法检测尿乳酸、丙酮酸、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸、3-羟基戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸水平升高及基因检测HLCS变异。患儿父母或法定监护人签署了知情同意书，批准对其临床记录进行分析，并根据相关国家立法机构匿名公布其数据。该研究经新华医院伦理委员会批准（批准号XHEC-D-2022-063）。2.2代谢物检测：通过串联质谱法（MS/MS；AppliedBiosystems，API4000，加利福尼亚州，美国）检测干血斑上酰基肉碱水平，包括C5-OH、丙酰肉碱(C3)和乙酰肉碱(C2)，同时计算C3/C2和C5-OH/C3的比率。通过气相色谱-质谱法（GC/MS；岛津制作所有限公司，QP2010，日本京都）测定尿有机酸的水平，包括丙酮酸、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸、3-羟基戊酸和3-甲基巴豆酰甘氨酸。2.3遗传学检测：根据制造商的说明书使用DNA提取试剂盒（天根生物科技，北京，中国）从外周血中提取基因组DNA。对HLCS的14个编码外显子和侧翼区域均使用聚合酶链式反应(PCR)进行扩增，将PCR产物纯化后在ABI3700测序仪（AppliedBiosystems，福斯特城，加利福尼亚州，美国）上进行测序。利用ClinVar数据库、HGMD数据库以及既往文献来鉴定突变是否已被报道。新变异的致病性根据美国医学遗传学和基因组学学院(ACMG)标准和指南进行评估。对于新的错义变异，通过MutationTaster、PolyPhen-2、PROVEAN和SortingIntolerantFromTolerant(SIFT)预测潜在致病性，并通过phyloP和phastCons分析氨基酸保守性。2.4治疗：确诊后立即开始治疗，包括口服生物素和饮食调整。对于急性失代偿期的患者，初始治疗包括低蛋白饮食、补充生物素和左旋肉碱以及静脉注射葡萄糖和电解质液体疗法。再根据他们对生物素的反应和个人状况进行调整。终身使用生物素的推荐剂量为10-40毫克/天。2.5统计分析：未显着偏离正态分布的数据使用不配对t检验进行测试，非正态分布的数据使用Mann-WhitneyU检验进行测试。统计分析软件为GraphPadPrism5（GraphPadSoftwareInc.，圣地亚哥，加利福尼亚州，美国）。3.结果：3.1临床特征：本研究共纳入了28名确诊为HLCS缺陷的患者（17名男性，11名女性）。其中，6名患者接受了基于MS/MS的新生儿筛查，该检测以血C5OH作为生物标志物。然而，仅确诊了5例（5/28，17.9%）患者，其中1例在第一次筛查结果阳性后拒绝再次检测，在19天时临床发病确诊。余四名婴儿在生物素治疗后仍未发病。在这些患者中，仅1例患者(P24)因新生儿筛查漏诊，后出现面部、颈部、腋窝、躯干和尿布区域周围的鳞屑性红皮病、呼吸窘迫和乳酸性酸中毒等症状而被临床诊断。因此，大多数患者（23/28，82.1%）是由于具有典型的临床症状后通过MS/MS检测相关代谢物确诊。24名患者的发病年龄如表1所示。大多数患儿在1岁前出现代谢性酸中毒，发病年龄中位数为5月（7天-19月）。总体而言，2/3患者皮肤上出现不同程度的红斑疹。其中，仅一名患者（P27）主要表现为脸颊复发性湿疹等轻微皮肤症状，并在接受外用皮质醇和无乳制品饮食治疗后无任何改善。最终通过MS/MS以及GC/MS对其代谢物检测后诊断为HLCS缺乏症。再开始生物素治疗后，该患儿的皮损迅速恢复。HLCS缺乏症患者最常见的临床症状是皮损（66.7%，16/24）、呕吐（62.5%，15/24）、腹泻（37.5%，9/24）、呼吸衰竭（29.2%，7/24）、嗜睡（29.2%，7/24）、昏迷（20.8%，5/24）和癫痫（12.5%，3/24）。嗜睡、昏迷、癫痫发作等神经系统症状也是患者常见的临床表现，多发生于早发型患者，临床症状较严重。此外，三名患者（P1、P2和P5）均以癫痫发作为首发症状，生物素治疗效果显著，通常在给药后几分钟到几小时内症状缓解。共有5名患者在头颅MRI中出现异常，表现为大脑或皮质萎缩、白质减少或脑室扩大。3.2治疗前后代谢物检测：如表2所示，本研究中所有患者的血C5OH水平均远远超出正常范围，而血C3水平和C3/C2比率在近一半的患者中略有升高。此外，大部分患者C5OH/C3比率升高。同样，几乎所有患者尿有机酸水平异常，丙酮酸、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸、3-羟基戊酸和3-甲基巴豆酰甘氨酸升高，表明HLCS缺乏。治疗后，除8例患者血C5OH水平、4例尿甲基枸橼酸、3-羟基戊酸超出正常范围外，余患者上述代谢物指标均明显下降。此外，所有患者治疗后代谢物水平较治疗前明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。3.3遗传学分析：对所有患者进行HLCS基因检测，结果在附加文件1：表S1中。共10名患者（35.7%）发现HLCS基因纯合突变。本研究共检测出17种不同突变，包括14种错义突变，占等位基因的89.3%(50/56)；1个无义突变和2个缺失。其中，最常见的是c.1522C＞T（p.R508W），占41.1%（23/56）。HLCS基因检测到6个新突变，包括c.663_664delCA、c.1825C＞T(p.P609S)、c.1397G＞T(p.G466V)、c.1433C＞T(p.T478M)、c.2057T＞G(p.I686S)和c.1481G＞T(p.G494V)。五种新突变（P609S、G466V、T478M、I686S和G494V）的生物信息学特征如表3所示。3.4预后：在长达15年的随访中，患儿总体预后较好。就目前的健康状况而言，共有23例（82.1%）患儿发育正常，3例（10.7%）患儿死亡，2例（7.1%）患儿失访。三名患者死亡原因均是未及时诊断及生物素治疗而导致严重代谢性酸中毒，表现为呕吐、嗜睡和昏迷等。由于及时补充生物素，余23名患者均表现出代谢稳定性，神经、运动系统发育正常。4.结论：本研究对28名HLCS缺乏症患者的临床症状、生化特征、预后和遗传学结果进行分析。HLCS缺乏症患者主要临床表现是皮肤损害和代谢性酸中毒。若及时生物素治疗，能预防大部分患者临床发病，有利于良好预后。此外，本研究结果表明c.1522C＞T是中国人群中最常见的突变，基于MS/MS的新生儿筛查有利于早期诊断及预后。03月13日
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袁云主任医师 北京大学第一医院 神经内科 早期容易被误诊为类风湿的法布雷病是如何诊断的？需要做什么检查？发生病的诊断与鉴别诊断涉及到我们的检查，那么这样病人早期我们可能属怀疑到是类风湿红斑性肢痛症，那么到了脑卒中时，青年卒这一大类病呢很多，比如说这个病人有房颤，或者是时间的缺损引起的脑卒中，比如说这个病人有心肌病，那么各种各样的心原因的心肌病都可以在这个出现，还有肾功能衰竭，它也可以出现，这些病混杂在一起，你怎么能想到是这个病？ 这需要我们做鉴别诊断，对发这病我们的鉴别诊断有这么三个方方法，一个是基因检查，一个是皮肤活检，看毛细血管的里边有没有这种异常的沉积物，还有做酶学检查，就是肝血片法，这非常简单的一个方法，肝血片法来检查这个发白病阿尔法半乳糖苷酶是否有活性下降。 这个活性下降一点点，可能还没有特别的意义，大概是下降到重伤人的1%-3%，就非常低，才有诊断价值。有的时候这个基因检查可能是一个已知的致病基因，有的时候可能这个基因突变不肯定，这个时候需要我们做酶学检查，或者说做皮肤活检这三种方法来鉴别。 这三种方法检查，必发现了基因的突变，发现了典型的病理改变，发现了酶活性严重现象，都可以来定性诊断，来排除别的病。2023年03月24日167
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张振洪主任医师 东莞市第八人民医院 小儿血液肿瘤科 孩子呢，经常出现难以忍受的烧灼，手脚痛，四肢不爱出汗，跑了很多医院都说是风湿，但是呢，按照风湿治疗又不见效，看到孩子的反复发作啊，真的是令人揪心不已。孩子有这些症状的一些家长呢，就一定要看完今天这条视频了，你的孩子可能患上了一种误诊率高达70%的遗传性罕见病法布雷病，这并不是危言耸听啊，而是很多确诊法布雷病患者的真实经历没有早诊断早治疗，使得他们在十几20岁的时候呢，就不同程度的患上了蛋白尿啊，心肌肥厚啊，脑中风等通常老年人才有的心肾疾病，比正常人至少少活了十到30年，但其实这个病早期症状非常典型，今天张医生就带大家简单的自查一下，最常见的就是不明原因的反复出现手脚，尤其是脚部的一个烧灼剧痛，四肢呢不爱出汗，甚至无汗，夏季温度呢一高就中暑，十几岁之后在肚脐区压会阴部。 以及周围会出现一些红疹，夜尿增多的情况，成年以后心脑肾陆续都会出现问题，张医生呢给大家整理了一张表，可以截图对照一下。如果你的孩子有以上这些症状，请千万不要再拖了，去医院抽血检查一下就可以确诊是否有法布雷病，而且针对他的特效药啊也都进入了医保，及早筛查，为孩子赢得宝贵的生命时光。2023年02月22日61
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 肉碱棕榈酰转移酶（CPT）缺乏症是由于CPT缺乏导致中、长链酰基辅酶A（C10～C18）转运进入线粒体进行b氧化受阻引起的疾病，属于常染色体隐性遗传代谢病。分为CPTⅠ缺乏症和CPTⅡ缺乏症。CPTⅠ位于线粒体外膜上，催化长链脂酰辅酶A与肉碱合成脂酰肉碱，是线粒体脂肪酸氧化过程中的第一个限速反应。CPTⅡ位于线粒体内膜，是长链脂肪酸进入线粒体进行b氧化的重要酶。CPTⅠ缺乏症肝型（CPT1A）：主要在肝脏、肾脏、成纤维细胞、胰岛中表达，在心脏中也略有表达；肌肉型（CPT1B）：在骨骼肌、心肌、棕色脂肪等组织表达；脑型（CPT1C）：仅在大脑中表达，位于神经元内质网，不参与脂肪酸氧化代谢。CPTⅡ缺乏症儿童型：最常见，多于6～20岁发病，且男性发病率高（约占80%）；婴儿型：6个月至2岁发病，1岁以内发病的居多，男女发病率相等；致死性新生儿型：出生数小时至4天内即出现症状，部分于出生后一个月内死亡；急性脑病型：以持续高热12~48小时内惊厥为特征，通常导致昏迷、多器官衰竭、脑水肿等，死亡率高。CPTⅠCPTⅠ缺乏症患病率极低。美国、澳大利亚、西班牙、希腊、奥地利以及我国北京、上海、浙江、中国香港、中国台湾省等国家和地区的新生儿筛查中尚未发现该病。CPTⅡ自发现第一例CPTⅡ缺乏症患者以来，国外已报道300余例迟发型，而婴儿型和致死性新生儿型较少见，不同国家和地区的患病率不同，目前我国还没有流行病学报道。CPTⅠCPTⅠ缺乏症为常染色体隐性遗传病，CPT1A和CPT1B分别由CPT1A基因和CPT1B基因编码，两者氨基酸序列同源性达62%。CPT1A基因定位于11q13.1-13.5，包含19个外显子，编码773个氨基酸，目前已检测出34种突变，多为单个碱基置换。CPT1B基因定位于22q，编码772个氨基酸，发病率低，还未有基因突变报道。CPTⅡCPTⅡ缺乏症为常染色体隐性遗传，其基因定位于1p32，全长20kb，含有5个外显子和4个内含子，编码658个氨基酸；目前，已经发现有60多种与疾病相关的基因突变类型，其中大部分为错意突变，也包含2种内含子与外显子交界处的剪切点突变；S113L、P50H、Q413fs-F448L是3种常见的突变类型，其中最常见的S113L突变率约为60%。CPTⅠ的主要功能是催化中、长链酰基CoA与肉碱合成酰基肉碱和乙酰CoA，是进入线粒体参与b氧化反应的主要限速酶。当CPTⅠ的活性降低或缺乏时，肉碱与中、长链酰基CoA合成酰基肉碱过程受阻，长链脂肪酸不能进入线粒体进行b氧化代谢，导致乙酰CoA生成减少，同时影响肝脏的生酮作用，且长链酰基CoA等大量堆积，尤其是当葡萄糖摄入不足或其他疾病导致能量需求增高时，肝脏损害严重，并出现大脑功能障碍。CPTⅡ在全身所有组织细胞中均有表达，位于线粒体内膜内侧，是一个同源四聚体，其主要作用是把转入线粒体基质的酰基肉碱重新转变为相应的酰基CoA及游离肉碱，是长链脂肪酸进入线粒体参与b氧化的重要步骤。当其活性降低或缺乏时，酰基肉碱不能分解为酰基辅酶A及肉碱，长链脂肪酸就不能进行b氧化代谢，大量酰基肉碱蓄积在线粒体基质不能被氧化利用，能量缺乏和代谢产物的毒性作用最终导致一系列生化异常和脏器损伤。CPTⅠ缺乏症临床表现CPTⅠ缺乏症患者首次出现症状大多集中在出生后数小时至30个月。饥饿和感染性疾病是常见诱因，发病急，常可复发，死亡率高。典型表现有低酮型低血糖或肝性脑病所致的呕吐、意识改变、惊厥、昏迷、肝大伴转氨酶升高、凝血功能异常，以及血氨、血脂增高等。可伴有酸中毒、碱性尿、磷酸盐排出增多，提示肾小管性酸中毒，脑部远期损害主要取决于低血糖的严重程度。CPTⅡ缺乏症临床表现儿童型：长时间体育锻炼、禁食、感染、寒冷、睡眠不足是常见的诱发因素，发作期表现为肌痛、肌红蛋白尿、肌无力、肌强直及横纹肌溶解，严重可引起肾衰竭和死亡。婴儿型：通常由感染、发热或禁食诱发，典型表现为低酮型低血糖、嗜睡、昏迷、抽搐、肝大、肝功能衰竭等。致死性新生儿型：患儿在胎儿期即有发育异常，导致先天性畸形如多囊肾、神经元移行异常及面部畸形等，出生数小时至数天内即出现症状，表现为低体温、呼吸窘迫、抽搐、昏迷、肝功能衰竭、心律失常、张力减退等，大部分患儿迅速死亡。急性脑病型：常由感染诱发，感染源包括流感病毒、腺病毒、人类疱疹病毒VI型、轮状病毒、支原体等，尤以流感病毒多见。以持续高热12~48小时内惊厥为特征，通常导致昏迷、多器官衰竭、脑水肿等，死亡率高。CPTⅠ常规检查：低酮性低血糖、肌酸激酶增高、高血氨、转氨酶升高、血脂增高。串联质谱检测：血游离肉碱显著增高，多种长链酰基肉碱降低，C16、C18、C18:1降低，C0、C0/（C16+C18）增高。基因检测：基因突变分析可以进一步确诊和用于产前诊断。CPTⅡ常规检查：低酮性低血糖、肌酸激酶及肝酶增高、尿肌红蛋白升高，严重者出现肾功能异常。串联质谱检测：血游离肉碱显著降低，多种长链酰基肉碱升高，C14、C16、C18、C18:1、（C16+C18）/C2升高，C0降低。基因检测：基因突变分析可以进一步确诊和用于产前诊断。CPTⅠ治疗原则：避免饥饿。长期低脂高碳水化合物饮食，以减少脂肪动员的供能途径并增加糖原储备。急症处理：急性低血糖发作时，迅速给予足量10%葡萄糖溶液静脉输注，血糖纠正后应继续给予葡萄糖溶液静滴以利肝糖原合成。饮食控制：三大营养素的分配一般遵循：脂肪20%-25%，碳水化合物65%-75%，蛋白质8%-10%，其中必须脂肪酸的补充1%4%。推荐多餐制，尤其出生3个月内的婴儿，最好每4小时喂食一次。CPTⅡCPTⅡ缺乏症总的治疗原则是避免饥饿和长时间运动，高碳水化合物和低脂饮食，对症处理及预防和治疗并发症。饮食控制：注意补充必需脂肪酸和限制长链脂肪酸摄入，多餐饮食，给予富含中链甘油酸的食物，夜间给予生玉米淀粉减少低血糖的发生。药物治疗：左旋肉碱：继发肉碱缺乏时应补充左旋肉碱50-100mg/kg.d，维持血中游离肉碱水平稳定•苯扎贝特：苯扎贝特可使CPTⅡmRNA表达增加，残余酶活性增加，用于治疗较轻微的迟发型患者，改善症状及远期预后。急性期治疗：急性能量代谢危象时应持续高速静脉输注葡萄糖溶液，同时给予左旋肉碱100-200mg/kg.d静脉滴注。对于迟发型患者，急性期最主要的治疗目的是防止横纹肌溶解所致的肾衰竭的发生发展，应充分水化治疗。一旦出现肾衰竭迹象，应尽早进行透析治疗。预防普及该病的新生儿筛查，早发现，早诊断，早治疗，防止疾病的发生。对已检出致病突变明确残余酶活性的家系，可进行遗传咨询和产前诊断。患者平时应注意避免饥饿，坚持低脂高碳水化合物饮食，限制运动时间和强度，预防感染，防止急性发病。https://mp.weixin.qq.com/s/3TMWYtf4UDOz-wa8kHF_3Q推荐医生：杨艳玲：北京大学第一医院儿科教授、博士生导师。研究方向：遗传代谢与内分泌疾病的诊断与治疗。2022年11月15日1672
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鲍时华主任医师 上海市第一妇婴保健院 生殖免疫科 上一期文章我们分享到YU（化名）的案例，她5次妊娠均失败，终被我找到了背后的“凶手”之一——PC缺乏，通过用药方案的调整，按计划备孕后，于2022年8月3日喜迎小宝贝。本期文章将详细讲解“什么是PC？”、“PC缺乏是遗传性的吗？”、“检测蛋白C活性有要求吗？”我们一起来看一下吧~什么是蛋白C（PC）？蛋白C是血液中的一种抗凝蛋白，可以减缓血栓形成，如果蛋白C的浓度过低或活性不足，就可能会导致凝血过度，因此蛋白C缺乏症患者有血栓形成的倾向，而妊娠状态会导致血栓发生风险进一步增高！PC缺乏是遗传性的吗？PC缺乏分遗传性及获得性两类：1.遗传性PC缺乏属于常染色体显性遗传，它的发生率约为0.1~0.3%，在血栓栓塞患者中占2~8%。大多在15岁后发病，40岁前发病的占50%。遗传性蛋白C缺乏可分为纯合子和杂合子两类。杂合子型十分常见，表现为无明显诱因反复出现血栓形成，约有半数40岁以前有过深部静脉形成和（或）肺栓塞。血栓性静脉炎、肋静脉或皮肤微血管栓塞，出现皮肤坏死是该病特有表现。纯合子型少见，常见于婴儿，出生后即有内脏静脉血栓广泛形成，导致皮肤及指趾坏死；组织学检查可见小血管及毛细血管内有微血栓形成和纤维蛋白沉着。患儿多在早期死亡，其蛋白C的活性仅为正常值1%以下；而蛋白C水平在5%~20%的纯合子中，血栓形成的发病年龄在11~45岁。2.获得性PC缺乏多见于严重的肝病、肝硬化患者；口服避孕药、妊娠状态；制动、创伤；感染状态；VitK缺乏或应用VitK拮抗剂如：华法林等。检测蛋白C活性有要求吗？1.不能以一次检测结果下结论，至少有二次的复核，所以YU的蛋白C活性：47.9%-32%；2.不能在妊娠状态或口服雌激素类药物状态下测PC，所以YU的蛋白C活性检测是在孕前，没有服用相关药物状态下进行；3.需要在抗凝治疗终止时，比如停用华法林至少2周后才是检测的时机；4.需要避开急性血栓时期，至少在血栓发作后10天检测蛋白C。特别强调，发现PC活性低同时还要明确是否遗传性，这对她以后血栓疾病的预防有积极指导作用，YU是蛋白C基因的第9号外显子发生p.Thr337Ile杂合突变，即使不去怀孕，中老年时期就要注意血栓风险的预防。除了生育时需要对症治疗，更重要的还有今后进行相应的健康管理，降低血栓风险。2022年09月14日484
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常杏芝主任医师 北京大学第一医院 小儿神经内科 经常听家长朋友说：“我们家祖祖辈辈没有得遗传病的，孩子不可能是遗传病。”有些将信将疑，但还是遵医嘱进行了遗传性疾病相关检查。有些根本不信，也不进行相关检查。不幸的是，有些运气不佳的家庭又迎来了第二个患相同疾病的孩子。令人感觉非常遗憾和无奈。群众口中的遗传病一般是指这个病是从祖辈传过来的（从父辈或者祖父辈）。医学上的遗传病是指遗传物质发生改变所导致的疾病。人类的遗传物质是DNA，绝大部分存在于细胞核内的染色体上（核DNA），少部分在线粒体内（线粒体DNA）。我们的遗传物质都来自于上一代（核DNA的一半来自父亲，一半来自母亲；线粒体DNA都来自母亲）。胚胎发育早期，受精卵形成后，精子和卵子携带的遗传物质组合在一起，为下一代提供一整套完整的遗传信息。在胚胎发育期，受精卵细胞的复制分裂伴随着遗传物质（DNA）的复制和再分配(到各个细胞内)。过程中受各种因素的影响如药物、病毒感染、射线辐射、噪音等等，遗传物质在复制分离过程中如果出现了差错，就产生了各种各样的染色体畸形、基因变异（所以，孕期保健避免各种有害因素是非常重要的）。所以，遗传性疾病可以是在某个个体新产生的。因此，广义的遗传性疾病应该有三层意思：1，是遗传物质改变导致的疾病；2，遗传物质的改变可以来自于上一代，也可以是新产生的；3，新产生的染色体异常或基因变异可以传递给下一代。所以，祖祖辈辈没有患遗传性疾病，还是不能排除患遗传性疾病的可能。尊重临床医师的判断，进行相应的检查才是对孩子、对家庭负责的表现。2022年09月01日777
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 “如果只选一种，首选筛查尿还是血？”，相信这也是许多临床医生的困惑——即如何用最少的检查，来提高筛查阳性率。血是做血浆氨基酸（20多种氨基酸，14+种疾病）、血酰基肉碱（40种酰基肉碱，26种疾病），而尿有机酸分析（100多种有机酸、氨基酸、糖醇，数十种疾病）；血主要起筛查意义，尿有筛查也有确诊意义，但并非尿可以完全替代血，二者筛查疾病谱不同，有交叉；血（酰基肉碱和氨基酸）主要检查代谢前端物质，具有高通量，样品处理简单，可以诊断40多种疾病；而尿（有机酸）检测代谢末端物质（垃圾），灵敏度高，可定量，可诊断数十种疾病（40+）；血氨基酸和尿有机酸主要检测小分子病，血酰基肉碱可检测小分子病，也可以检测部分大分子病。2022年08月01日513
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 “针对福利院的患儿，我经手的筛查串联质谱阳性率几乎为零，有时候都不想做这个检查了”。福利院儿童，都是弃婴，很大一部分孩子都有发育异常，然而即便是在这样特殊的群体筛查IEM阳性率依然不高，为什么呢？其实换句话说，这是IEM筛查阳性率低问题。首先，遗传代谢缺陷病属于罕见病，发病率本来就低，广撒网，阳性率当然不会高；其次，并不是所以患儿都需要做血浆氨基酸、血酰基肉碱和尿有机酸分析（以下简称遗传代谢三项），对于普通患儿只需要通过法定新生儿筛查即可（当然，许多国家和地区都倾向于普遍筛查，以便早期诊断）。那么，如果不想每个患儿都做，那如何提高IEM筛查阳性率呢？这是个比较难回答的问题。以下情况可能提示需要做遗传代谢三项，比如：特殊家族史孕产史（夭折、流产、孕期胎动少、胎位异常等）；临床表现用已知疾病无法解释，特别是不明原因的发育落后、智力低下（大部分遗传代谢缺陷病都会累及神经系统）、肌张力低下或升高、肝脾大、骨骼发育畸形、皮疹或异常毛发体味，常为多系统多器官功能紊乱；特别提出“后退”比“落后”更具有筛查意义；而且受感染等因素诱发而急性起病，涉及多器官多系统紊乱的，往往是小分子遗传代谢缺陷病；后退或缓慢进展或单器官少器官受累往往提示大分子遗传代谢缺陷病或贮积病；从普通生化角度看，常表现出不能解释的代酸、高乳酸、低血糖、高氨血症、肌酶升高、肝功能异常等；还有，遗传代谢三项只是IEM检查的一个手段而非全部手段，许多IEM遗传代谢三项检查是正常的，比如戈谢病、溶酶体贮积病、粘多糖病、糖原累积病等等，这些疾病往往要通过特殊代谢产物分析或酶学或基因检查才能确诊。遗传代谢三项主要用于筛查小分子IEM，大分子IEM往往需特定的检验手段才能确诊。另外，阳性率低还和筛查时机有关系，比如遗传代谢三项受是否发作或危象时的影响，受食物影响（筛查阴性，不能排除），一类代谢产物涉及多种疾病，许多遗传代谢病没有特征性代谢谱，最终需要酶学和基因检查。2022年08月01日90
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(verylongchainacyl-CoAdehydrogenasedeficiency,VLCADD)属于较罕见的脂肪酸代谢障碍性疾病，属于常染色体隐性遗传病，多发于婴幼儿，是婴儿期潜在猝死性疾病之一。VLCADD的发病率在世界不同人种之间为1/10万～1/2.5万，据报道沙特阿拉伯为1/37000，美国为1/63481，日本为1/93000。我国暂无全国性流行病学统计，部分地区如湖南省约为1/188394，浙江省约为1/1236665，苏州地区患病率约1/70424，泉州约为1/91136，患病率与地域性有差异。VLCADD病因VLCADD是线粒体内脂肪酸β氧化中的第一步关键酶极长链酰基辅酶A脱氢酶(VLCAD)的基因ACADVL突变所导致的。ACADVL基因位于17p13.1，含20个外显子，编码655个氨基酸，已报道的突变为270种。VLCAD在肝脏、心肌、骨骼肌、皮肤成纤维细胞的线粒体中均有表达，通过一系列酶催化的作用下完成长链脂肪酸的β氧化过程。如果VLCAD缺陷将导致体内长链脂肪酸代谢障碍，不能氧化分解供能，积蓄在细胞内，对肝脏、心肌、骨骼肌等产生毒性作用，从而导致疾病的发生。VLCADD病症VLCADD的临床具有异质性，表现为不同的发病年龄和严重程度，可从无症状到致病结局，可发生在新生婴儿期、婴儿期、儿童期、成年期。还可因长时间的激烈运动、禁食或发热、疾病诱发。主要可分为心肌病型(VLCAD-C)、肝型(VLCAD-H)、肌病型(VLCAD-M)。心肌病型最常见的一种严重早发型，患儿致死率高。通常新生儿或婴儿早期起病，主要表现为低酮症性低血糖、脑病、心包积液、肌无力、新生儿猝死、心肌酶升高、肥厚性心肌病、心律失常等，心肌肥厚和心律失常可致死。肝型婴儿晚期或幼儿期起病，主要以低酮症性低血糖为主可伴有肝功能异常，症状较轻，不伴心肌损害和心肌肥厚，但未经及时诊断和治疗也会有生命危险。肌病型迟发型症状轻，青少年或成人期起病，表现为运动不耐受、横纹肌溶解、肌红蛋白尿等，严重可发生肾功能衰竭，可伴有肌无力、肌肉痛性痉挛或肌痛。VLCADD相关检查实验室患者常有低酮性低血糖，急性期可有代谢性酸中毒，肌酸激酶、肌酸激酶同工酶及乳酸脱氢酶升高，天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶水平升高。肌病型患者可有肌红蛋白尿，尿常规异常或伴有肾功能异常。串联质谱血酯酰肉碱谱分析VLCAD缺陷最主要的代谢产物以肉豆蔻烯酰基肉碱（C14:1）升高最为明显，因此将此项指标作为诊断极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症最重要的代谢指标。尿气相质谱有机酸分析可发现二羧酸尿症，可有己二酸、辛二酸、癸二酸、十二烷二酸等水平升高，但轻症患者或伴有横纹肌溶解患者可无二羧酸尿症。病理检查检查可见肝脏脂肪变性、心肌和骨骼肌脂质沉积。酶学分析皮肤纤维细胞、外周血淋巴细胞、心肌和骨骼肌细胞或组织进行VLCAD活性测定明确诊断。基因检测检测分析出2个等位基因致病突变是确诊金标准。诊断与鉴别对于有临床表现的患者可怀疑此病，实验室检查可明确诊断，基因分析出2个等位基因致病突变为确诊金标准。此外，对于只检测出1个基因致病突变的患者可综合成纤维细胞脂肪酸β-氧化分析、VLCAD酶活性分析、VLCAD蛋白表达的免疫反应抗原分析等特殊检查以确诊。鉴别：心肌病型VLCADD需要与系统性原发性肉碱缺乏症、肉碱棕榈酰基转移酶II（CPTII）缺乏、肉碱酰基肉碱移位酶缺乏症、严重的多种酰基-CoA脱氢酶缺乏症、长链3-羟基酰基辅酶A脱氢酶/三功能蛋白缺乏症相鉴别。相关治疗VLCADD治疗原则主以避免空腹、感染和疲劳，限制长链脂肪酸的摄入同时给予高碳水化合物、低脂补充中链甘油三酯（MCT）饮食，以及对症处理和预防并发症。避免空腹最为简单有效的预防措施是频繁喂养，可以为机体提供足够的热量和能量，根据年龄段选择不同的方案。如果在夜间或紧张活动时可给予生玉米淀粉以加强对空腹的耐受。饮食结构饮食主要以碳水化合物为主，减少脂肪尤其是长链脂肪酸摄入，但务必保证必需的脂肪酸的摄入，同时补充足够的蛋白质。与长链脂肪酸不同，中链脂肪酸可以被中链酰基辅酶A脱氢酶氧化，绕过VLCAD，所以MCT可以完全代谢，为此可以为机体提供所需的能量。药物治疗①左卡尼汀肉碱的使用对于治疗脂肪酸β氧化障碍疾病一直存有争议。据资料了解，左卡尼汀（左旋肉碱）配合饮食治疗可以明显缓解VLCADD患者的心功能异常。短期的使用可以促进酮体生成、减少空腹低血糖发生，但如果过多则对机体产生毒性作用。②苯扎贝特有研究表明，过氧化物酶体增殖激活受体激动剂苯扎贝特（Bezafibrate）可通过刺激ACADVL基因表达，增强酶活性，从而提高迟发型患儿皮肤成纤维细胞脂肪酸氧化能力。虽然已被证实会增加VLCAD缺陷细胞中的氧化作用，但体内有效性仍有争议。治疗药物苯扎贝特（Bezafibrate）、左卡尼汀（左旋肉碱）特殊类：中链甘油三酯补剂、Dojolvi（三庚酸甘油酯）、维生素B2部分相关诊疗机构上海交通大学医学院附属新华医院韩连书主任医师、教授、硕士生导师擅长：小儿内分泌和遗传代谢病，包括苯丙酮尿症、酪氨酸血症、枫糖尿病、瓜氨酸血症、同型半胱氨酸血症、甲基丙二酸血症、戊二酸血症－I、II型及多种羧化酶缺乏症等有机酸血症，肉碱转运障碍、短链、中链、极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症症等脂肪酸代谢病等。出诊科室：儿科医学研究所出诊时间：周二下午周三下午周五上午具体时间以实际挂号为准上海交通大学医学院附属新华医院邱文娟主任医师、硕士生导师擅长：小儿遗传代谢病，糖原累积病、PKU、瓜氨酸血症、高氨血症、甲基丙二酸、脂肪酸代谢异常（肉碱缺乏症、多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、极长链脂肪酸脱氢酶缺乏症）、溶酶体病等，遗传代谢病的产前诊断。出诊科室：儿科医学研究所出诊时间：周二周三下午周四上午周五下午具体时间以实际挂号为准北京大学第一医院杨艳玲主任医师，教授，博士生导师，擅长：遗传代谢性疾病的诊断与治疗。出诊科室：小儿神经内科出诊时间：周五全天、周三上午具体时间以实际挂号为准总结①对于VLCADD来说，新生儿筛查是该病早期诊断和治疗最具意义的，早诊断早治疗，改善患儿的预后生活。②VLCADD属于常染色体隐性遗传病，患者父母再次生育再发风险为25%，所以对于所有患者以及其家人需要提供必要的遗传咨询和对高风险胎儿进行产前诊断。2022年07月15日581
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 威廉姆斯综合征(Williamssyndrome,WS)1961年和1962年新西兰Williams和德国Beuren相继报道该病，又称Williams-Beuren综合征(Williams-Beurensyndrome,WBS)。是一种由于7q11.23区域1.5-1.8Mb基因杂合微缺失所致的多系统异常综合征。它累及心血管系统、神经系统及内分泌系统等全身多个系统，临床表现的描述包括前瓣膜动脉狭窄、智力低下以及特征性面容。尤以心血管系统受累多见，其患者心源性猝死的发生率明显高于正常人群。威廉姆斯综合征在挪威的发病率为1/7500，中国香港活产婴儿中的发病率为1/2.35万，中国大陆地区暂无相关的流行病学数据。01症状威廉姆斯综合征患者基本一致的症状有面部畸形100%，其次是牙齿异常90%和听觉过敏90%。50例患儿中仅8例患有严重的心血管缺陷,发现22%的患儿患严重的高血压，6%患儿患小儿性高钙血症。12%的患儿表现为肌酸磷酸激酶升高。大多数的患儿表现出中度至重度的智力发育迟缓，其智商从20-85%不等。1.特殊面容眼睑水肿、眶距增宽、鼻子上翘、星状虹膜、人中长、阔嘴厚唇以及小下巴，被称为小精灵面容。2.心血管疾病75％～80％的患者存在弹性蛋白动脉病，可影响任何动脉。动脉狭窄导致左心阻力增高、心肌肥厚和心力衰竭。威廉姆斯综合征患者高血压患病率为40％～50％。高血压可出现在任何年龄，部分可能和肾动脉狭窄有关。3、智力障碍75％的威廉姆斯综合征患者有智力障碍，通常较为轻微。认知障碍具有特征性，表现为短期记忆和语言表达能力相对较好，但在视觉空间结构性认知方面却极其薄弱。4、心理影响性格、行为、包括过度友好、过度移情、焦虑、恐惧。注意力缺陷。5、睡眠异常 包括睡眠潜伏期增加和睡眠效率降低，睡眠问题的发生率为65％，这可能和夜间褪黑素分泌异常有关。6、眼睛泪道阻塞、远视（67％）和斜视（50％）常见。成人也有白内障的报道。7、耳鼻喉由于弹力蛋白缺乏引起的声带异常，导致大多数患者声音嘶哑或声音低沉。50％的患者有慢性中耳炎，90％对声音的敏感性增加，63％的儿童和92％的成人有轻度至中度听力损失，多为进行性感音神经性听力损失。8、牙齿可有牙小缝大、牙齿最外层的白色半透明组织发育不良和牙齿错位咬合。9、消化系统包括胃食管反流、裂孔疝、消化性溃疡、胆石症、憩室炎、缺血性肠病、慢性便秘和焦虑躯体化。高钙血症也可能导致易怒、呕吐、便秘和肌肉痉挛；在婴儿期更常见，成人中复发率高。10.泌尿系统由于患者膀胱容量减少，逼尿肌过度活动，尿频和遗尿症（50％）在儿童患者中很多见。11.神经、肌肉系统年龄较大的儿童和成人有典型导致步态僵硬而笨拙。所有年龄段患者都有使用工具和书写困难的表现。12.生长发育患者有特定生长曲线。70％的婴儿体重增长不佳。在儿童时期线性生长不佳、青春期生长加速时间较短，最终身高低于第3百分位。13.特发性高钙血症15％～50％患者最常见的症状为易激惹、呕吐和便秘。14.内分泌青少年中26％为糖耐量受损,青春期提前(50％),甲状腺功能减退(10％)。02病因威廉姆斯综合征是由染色体7q11.23区域包括ELN基因在内的相邻基因杂合性微缺失所致。该区域两侧均为低拷贝重复序列（LCR），因此易发生非等位基因的同源重组，进而导致7q11.23区域缺失。在95％的WS患者中，缺失范围约为1.55Mb，另外5％的患者，缺失约为1.84Mb。染色体7q11.23区域包含28个基因，目前尚未发现该区域某一单基因是威廉姆斯综合征的致病基因。在该区域中的弹性蛋白基因（ELN基因）所编码的弹性蛋白是各器官结缔组织中的弹性纤维的重要成分，也是血管壁结构的主要成分。该基因缺失会导致结缔组织异常、弹性蛋白动脉病等。03检查1.生化与内分泌检查 可见血清钙或离子钙浓度升高，尿钙/肌酐比升高；甲状腺功能降低等。2、影像学检查X线检查表现为颅骨变薄、上颌窦发育不良、骨化延迟，以及手和脊柱畸形。3、超声心动图超声心动图是明确WS合并的心血管畸形类型的首选辅助检查手段，可用于评估血流动力学。4、CT和MRI诊断WS合并心血管畸形敏感性、特异性高，还可明确PAS中叶段以下分支狭窄。但由于检查费用昂贵、检查条件要求较高，儿童需深度镇静，且CT有辐射性，故可作为超声心动图的必要补充检查。5、心血管造影心血管造影可测量肺动脉压力，通过近远端压力评价狭窄程度，但在先天性心脏病心血管造影术中WS的病死率高达23.1％，故应用较少。6、眼科检查可见远视和斜视等。7、.听力检查可以发现中度听力损失，多为进行性感音神经性听力损失。8、多导睡眠监测可以发现慢波睡眠增加、呼吸相关的觉醒增加等。9、基因检查基因检查可见染色体7q11.23区域1.5-1.8Mb杂合微缺失。鉴别;威廉姆斯综合征需与其他以发育迟缓、注意力缺陷多动障碍、身材矮小，特殊面容和（或）先天性心脏病为特征的综合征，如Noonan综合征，DiGeorge综合征，Kabuki综合征等进行鉴别诊断。04治疗威廉姆斯综合征目前尚无特效治疗方法，主要根据患者的具体情况选择药物、手术治疗等方法进行对症处理。1.药物治疗增加液体摄入量，调整饮食结构，减少饮食摄入钙，避免食用含有维生素D制剂，可根据医嘱口服类固醇药物进行治疗。青春期提前可使用促性腺激素释放激素拮抗剂进行治疗。2.对症治疗应根据不同的胃肠道问题，如G-E反流、高钙血症、食管裂孔疝和（或）憩室炎、便秘等进行对症治疗。3手术治疗主动脉瓣上狭窄、二尖瓣关闭不全或肾动脉狭窄等需要手术治疗。同时还需要控制高血压，目前研究表明钙通道阻滞剂对威廉姆斯综合征高血压效果较好。4.基因治疗目前研究发现WS与多种基因微缺失有关。Borralleras等利用GTF2I基因治疗改善WS小鼠认知水平。05相关药物相关药物：甲状腺素、类固醇药物、钙通道阻滞剂06部分诊疗机构北京301医院孟岩主任医师，博士擅长：儿科常见病，遗传性疾病如溶酶体病（粘多糖病、戈谢病、法布雷病、尼曼匹克病等）、生长发育迟缓、身材矮小、神经肌肉遗传病（如进行性肌营养不良、脊肌萎缩症、苯丙酮尿症、肝豆状核变性等）、皮肤遗传病（先天性鱼鳞病、白化病、外胚层发育不良、神经纤维瘤病、结节性硬化等）、先天性骨骼发育不良（软骨发育不良、假性软骨发育不良、脊柱骨骺发育不良、间向性侏儒等）、罕见遗传综合征（早老症、Williams综合征、颅缝早闭、发鼻指综合征、Noonan综合征等）的临床和实验室诊断、治疗、遗传咨询及产前诊断。出诊科室：小儿内科出诊时间：周一全天、周二全天具体时间以实际挂号为准浙江大学医学院附属儿童医院季钗副主任医师，儿童保健科专家特长：高危儿随访、免疫接种咨询及威廉综合征儿童的随访。研究领域：早产儿的营养及发育监测、威廉综合征的表型和基因的相关研究及特殊健康状况儿童疫苗接种的安全性、有效性的研究。成果/成就：省级及科技厅项目，SCI文章10余篇。出诊科室：儿童保健科07威廉宝宝关爱中心 发布罕见病威廉姆斯综合征(或名威廉姆斯综合症)相关信息，为公众以及患病孩子家长提供沟通、交流平台。QQ群：113965630 http://blog.sina.com.cn/weilianbingyouzhijia http://blog.sina.com.cn/u/686190610708注意事项多数威廉姆斯综合征患者的染色体微缺失为新发缺失，偶尔可见父母传递给子女的情况，再次生育再发风险为50％，应对所有患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。2患者日常需要保持良好的心态和健康的生活方式，这对疾病的控制具有重要意义，同时还需要遵医嘱用药、定期复诊、定期检测血压，观察到有异常情况需要及时就医。3饮食要避免食用含有维生素D制剂。多喝水、多吃新鲜的水果及蔬菜、适当添加粗粮，促进大便通畅。进食时细嚼慢咽，少食多餐。规律健康饮食可以帮助控制病情发展，起到改善不良症状、促进身体机能恢复的作用。4威廉姆斯综合征预后与患者的病情有关。若患者器官损害不严重，症状可得到控制，预后相对较好。2022年07月15日4386
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