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岳宜寰副主任医师 厦门市儿童医院 中医科 脂肪酸代谢障碍是一组与脂肪酸线粒体内氧化代谢有关的疾病的总称。由脂肪酸在线粒体进行β-氧化酶过程中的酶缺陷或转运蛋白功能障碍所引起。常见疾病包括原发性肉碱缺乏症(PCD)、多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(MADD)、短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(SCAD)、中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(MCAD)及极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(VLCAD)等。酮体代谢障碍包括酮体的合成和分解代谢障碍，其中β酮硫解酶缺乏症相对常见。这类疾病主要病理机制为能量代谢障碍及继发的低血糖、高氨血症，酮体代谢障碍及并酮体过度蓄积中毒。过度饥饿、劳累、感染及手术等应激易导致病情加重，出现急性代谢紊乱。急性代谢紊乱时，立即限制脂类摄入，静脉补充葡萄糖维持血糖水平及保持能量供应，予左卡尼汀治疗及其他对症、支持治疗。急性代谢紊乱期的能量支持需较平时增加20%~50%。PCD患者需终生补充左卡尼汀治疗。部分MADD患者需口服大剂量维生素B2治疗。其余无特异性药物治疗或效果不佳的，主要靠生活干预和饮食治疗，部分疾病也需口服左卡尼汀等药物辅助治疗。患者应避免劳累，避免长时间空腹，婴幼儿需多餐饮食。一般新生儿平均3h喂养1次；<6个月的婴儿4h喂养1次；6~12个月时，白天4h喂养1次，夜间可间隔6~8h喂养1次；1~7岁时，白天4h喂养1次，夜间可间隔10h喂养1次；成人一般可空腹8h(4~12h)。空腹时间较长时可口服生玉米淀粉。代谢相对稳定的患者对日常膳食能量、碳水化合物的需求不比普通人高，但应避免高脂饮食，推荐每日脂肪供能占总能量摄入的25%~30%。长链脂肪酸(LCT)代谢缺陷：应限制膳食LCT的摄入，添加中链脂肪酸(MCT)并补充必须脂肪酸。极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(VLCAD)：婴儿期膳食脂肪供能占总能量摄入的40%~45%，严重患者LCT供能10%，MCT供能30%。对于轻、中度患者，LCT和MCT各提供20%的能量。在儿童期和成年期，脂肪供能减至25%~30%，严重者需将LCT限制在5%~10%的能量范围内，补充MCT提供约20%~30%的能量。轻度或中度患者LCT供能限制在15%~20%。对于无症状的VLCAD患者是否限制LCT尚有争议，有学者认为低脂饮食的情况下无需刻意限制LCT。线粒体三功能蛋白缺乏或长链羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症：不论有无症状均建议尽早开始限制LCT，增加MCT，参照严重VLCAD患者的标准。LCT代谢障碍患者运动前进食碳水化合物或MCT(0.25~0.50g/kg)可增强耐受性，减少代谢损伤。中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(MCAD)：脂肪供能占30%，频繁喂养，夜间可给予生玉米淀粉口服，如某些婴幼儿配方奶粉、天然椰子油含MCT相对高，应避免。β酮硫解酶缺乏症：缓解期适当限制蛋白和脂肪摄入，推荐每日蛋白摄入量1.5~2.0g/kg，可适当提高碳水化合物比例。脂肪酸氧化障碍类疾病患者易继发肉碱缺乏，需补充左卡尼汀，但LCT代谢障碍类疾病对补充左卡尼汀治疗有争议，因为长链酰基辅肉碱积累有引起心律失常的风险。值得注意的是，低脂饮食易导致必须脂肪酸缺乏及脂溶性维生素缺乏，需定期监测并补充。核桃油或亚麻籽油必需脂肪酸含量高，比例适宜，适合补充。2022年08月17日
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 精氨酸酶缺乏症(Arginasedeficiency)，又称精氨酸血症(Argininemia),是一种常染色体隐性遗传的代谢疾病，是先天性尿素循环障碍中比较少见的类型。1969年由Terheggen等首次报道。精氨酸酶(EC3.5.3.1)有两种同工酶，I型存在于肝脏，为精氨酸酶的主要类型；II型存在于肝外组织，含量较少。精氨酸酶缺乏导致精氨酸不能顺利转化为瓜氨酸，血液及尿液中精氨酸浓度增高，尿素生成障碍，引起神经、肝脏等多脏器损害。国内外关于精氨酸酶缺乏症发病率的研究资料较少，在美国的新生儿发病率为1/1000000～1/300000。在日本该病的发生率大约是1/350000。目前国内外报道较多的是散发的病例报告。随着液相串联质谱技术的应用与普及，精氨酸酶缺乏症患者的检出率明显增加。精氨酸酶缺乏症的症状1.症状：精氨酸酶缺乏症患者的临床表现复杂，因人而异。典型的临床表现为进行性痉挛和瘫痪(肌肉僵硬，肌张力增加，反射能力增强)，认知功能下降，体型缩小。高氨血症很少或通常很轻微，通常很少发生在新生儿身上。大多数患者从3个月到4岁开始出现精神活动恶化的症状。2.特征性症状：高血氨症，由于应激，如高蛋白饮食或感染，或禁食，婴儿会出现严重的高氨血症，导致易怒、嗜睡、拒食、呼吸困难、呕吐，甚至昏迷。儿童可出现恶心、吞咽困难、笨拙、易摔倒等症状。3.进行性神经损伤：在严重的情况下，这种疾病可能发生在新生儿早期，出生后几天可能会发生惊厥，导致高死亡率。智力低下、痉挛性麻木和共济失调是儿童从婴儿期到学龄的主要表现。4.癫痫：半数以上的儿童有癫痫发作，常为强直阵挛性发作，但也可能有单纯局灶性癫痫、复杂局灶性癫痫、全身强直、精神障碍甚至癫痫持续状态。5.其他：神经外科病变罕见，主要影响肝脏。肝损伤可表现为轻度肝细胞损伤，甚至凝血障碍和急性肝衰竭。在新生儿期，肝内胆汁淤积引起黄疸、肝肿大、肝纤维化等；肌肉痉挛会导致脊柱侧凸或脊柱前凸。精氨酸酶缺乏症如何诊断1.血氨测定患者血氨不同程度增高。2.血液氨基酸检测精氨酸增高，精氨酸与鸟氨酸比值增高（大于0.8）。3.尿液有机酸检测急性发作期尿液乳清酸浓度升高，但病情稳定或低蛋白饮食状态下尿液乳清酸呈正常状态。4.精氨酸酶活性测定肝组织或红细胞精氨酸酶活性降低。5.基因检测ARG1基因分析是确诊精氨酸酶缺乏症的主要技术，发现致病突变有助于指导遗传咨询及产前诊断。关于精氨酸酶缺乏症的治疗方案可以通过饮食干预、药物及肝移植治疗，可减低血氨浓度，缓解病情。1.饮食：限制天然蛋白质，低精氨酸饮食，饮食以高碳水化合物和脂肪为主，注意补充其他必需氨基酸和营养素。2.药物治疗：苯甲酸钠或苯丁酸钠可促进氨的排泄，控制高氨血症。3.酶替代治疗：采用重组人精氨酸酶可降低体内精氨酸水平。4.红细胞替换疗法：静脉滴注红细胞悬液可改善重症精氨酸酶缺乏症患者的生化代谢状况，缓解症状。5.肝移植：可以显著提高患者精氨酸酶水平，是确切有效的治疗方法。6.对症治疗：针对合并症对症治疗，如抗癫痫药物、物理治疗等。治疗精氨酸酶缺乏症的药物对精氨酸酶缺乏症的婴儿(个体)的治疗包括药物：1、苯甲酸钠(Sodiumbenzoate):苯甲酸钠是天然防腐剂，也是一种广泛使用的食品防腐剂，和药用辅料。在许多食品中，苯甲酸钠与苯甲酸及其酯类一起天然存在。2、苯丁酸钠(Sodiumphenylbutyrate):苯丁酸钠(又名苯基丁酸钠）该化合物用于治疗尿素循环障碍，因为其代谢物提供了尿素循环的替代途径，以允许排出过量的氮。苯基丁酸钠代谢物可使肾脏排出过量的氮气代替尿素，加上透析，氨基酸补充剂和蛋白质限制饮食，出生时尿素循环障碍的儿童通常可以存活超过12个月。患者可能一生都需要接受治疗。3、卡谷氨酸(Carglumicacid):卡谷氨酸是用于乙酰谷氨酸合酶所致的急性高氨血症的辅助治疗及慢性高氨血症的维持治疗。卡谷氨酸片剂可变构活化性线粒体内的氨甲酰磷酸合酶，在酶促作用下将氨转化化为尿素排出体外，给药24小时内能有效降低体内氨水平。4、苯丁酸甘油酯(Glycerolphenylbutyrate):苯丁酸甘油酯,是用于治疗某些先天性尿素循环障碍的药物。该药物通过防止体内氨的有害累积起作用。它是美国FDA批准的处方药。适用于2个月以上的任何人。5、聚乙二醇精氨酸酶(Pegzilarginase)：聚乙二醇精氨酸酶，是一种酶替代疗法，用增强型人体精氨酸酶，促进体内精氨酸代谢，降低患者血液中升高的精氨酸水平。聚乙二醇精氨酸酶相对于安慰剂治疗24周的疗效和安全性，主要终点是血浆精氨酸相对基线水平的降低。目前国内相关诊疗机构中国儿童遗传代谢病研究中心2014年11月21日，由首都医科大学附属北京儿童医院与中国初级卫生保健基金会合作建立的“中国儿童遗传代谢病研究中心”成立暨揭牌仪式在北京儿童医院举行。中心将在儿童遗传代谢病的筛查、诊断、治疗、干预、救助以及宣传、培训和研究等方面全方位开展工作，努力减少我国出生缺陷，提高人口素质。全国人大常委会副委员长、农工党中央主席陈竺出席仪式并指出，这是贯彻落实11月19日李克强总理主持召开的国务院常务会议精神的重大举措，是社会公益组织和医疗机构开展合作，关注我国儿童健康事业发展，预防和控制儿童罕见病的创新之举。北京大学第一医院儿科杨艳玲研究员、教授、主任医师，博士生导师。1984年获得北京医科大学临床医学专业学士学位。1996年获得日本东京医科齿科大学医学部儿科学博士学位。中华医学会儿科分会临床营养学组副组长、内分泌遗传代谢学组顾问;中华预防医学会出生缺陷预防与控制专委会常委、残疾预防与控制专委会常委、新生儿筛查学组副组长;中国医师协会临床遗传学分会委员、青春期医学专业委员会临床生化学组副组长、儿科分会神经修复学组副组长、检验医师分会线粒体疾病检验医学专家委员会副主任委员;北京医学会罕见病分会遗传代谢病学组组长、儿科分会内分泌遗传代谢学组副组长;亚洲遗传代谢病学会理事。《中华儿科杂志》、《中华实用儿科临床杂志》、《中国当代儿科杂志》、《临床儿科杂志》编委，北京医学会鉴定专家。上海交通大学附属儿童医院吕拥芬中国医师协会青春期医学青年工作委员会委员，上海市罕见病防治基金会专家。主持、参与多项市局级、国家级科研课题。主要研究方向为性早熟、矮小症、甲状腺疾病、性发育异常、先天性肾上腺皮质增生症、儿童低血糖症等小儿内分泌系统疾病及包括氨基酸、有机酸、脂肪酸氧化代谢障碍、尿素循环障碍、溶酶体贮积病等在内的遗传代谢性疾病的筛查、诊治及随访。2015年赴澳大利亚Women‘s＆children‘sHospitalAdelaide进修。目前，精氨酸酶缺乏症虽然可治疗缓解，但是费用比较高，希望未来都可以用的起这些治疗药物，还有展望一下基因治罕见病疗方面的进展。2022年07月14日813
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 同型半胱胺酸血症（homocysteinemia,HCY）是含硫氨基酸蛋氨酸（甲硫氨酸）代谢过程中由于某种酶缺乏导致血浆同型半胱氨酸（Hcy）浓度增高，而Hcy是动脉粥样硬化，急性心肌梗死、脑卒中、冠状动脉病变以及与外周血管病变等发病的独立危险因子。该病属于常染色体隐性遗传性疾病。临床表现多种多样，主要表现为晶状体脱落、血管病变、骨骼异常和智力低下。同型胱氨酸血症可因胱硫醚β合成酶（cystathioninebeta-synthase,CBS）缺乏（MIM236200）、甲钴胺素（维生素B12）代谢缺陷导致甲硫氨酸合酶（methioninesynthase,MS）缺乏（MIM250940）（包括甲基丙二酸血症合并同型胱氨酸尿症）及亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolatereductase,MTHFR）(MIM236250)缺乏所致，前两者较多见。 什么是同型半胱氨酸同型半胱氨酸，即Hcy，它是一种含硫氨基酸，是蛋氨酸代谢过程中的中间产物，而蛋氨酸广泛存在于我们日常摄入的蛋白质（如肉类、蛋类等）中。在理想状态下，血液中同型半胱氨酸的含量很低，对人体并没有什么害处，而且人体可以通过一定途径把它转化为对人体有益的谷胱甘肽（抗氧化剂）和S-腺苷蛋氨酸（有益于大脑和身体）。但是，在基因遗传缺陷、营养素缺乏（尤其是叶酸、维生素B6、B12的缺乏）、增龄、饮食不当、吸烟酗酒、疾病（肾衰竭、甲状腺功能低下、肝病、牛皮癣、肠内炎症等）和药物等因素的影响下，往往会使身体无法处于最佳营养状态，这样引发的后果就是血液中的同型半胱氨酸将会蓄积，进而上升到危险的水平，产生毒性，增加冠心病、中风、某些癌症、糖尿病、抑郁质、早老性痴呆等50多种疾病的患病风险。 血同型半胱氨酸相关参考指标●正常范围：5-15μmol/L●相对安全范围：6.3-10μmol/L●目标安全范围<6.3μmol/L●高同型半胱氨酸血症：＞15μmol/L●轻度高同型半胱氨酸血症：15-30μmol/●中度高同型半胱氨酸血症：30-100μmol/L●重度高同型半胱氨酸血症：＞100μmol/L。 同型半胱氨酸升高对人的危害有多大？ 同型半胱氨酸可通过多种途径引起血管内皮细胞损伤，尤其是患者合并高血压时血管内皮细胞更易受损，同时还会破坏血管壁弹力层和胶原纤维、促进氧化低密度脂蛋白形成和血小板聚集等，进而促发动脉粥样硬化和血栓形成的发生，是引起冠心病、脑卒中、心肌梗死以及高血压并发症等心脑血管事件的重要独立危险因素。据临床研究统计，高同型半胱氨酸血症的人群患脑卒中的风险较一般人增加了87%，脑卒中复发率增加31%。此外，据近些年来的研究结果表明，血液中同型半胱氨酸浓度升高还可与心脑血管病以外的多种疾病存在密切关系，比如骨质疏松、骨折、糖尿病、某些癌症、早老性老年痴呆、抑郁症、妊娠期高血压整合征等50多种疾病。据统计，同型半胱氨酸水平每升高5个单位，将会使全因死亡风险增加49%，死于心血管疾病的风险增加50%，死于癌症的风险增加26%，死于非癌症或心脏病等其他疾病的风险增加104%。因此，同型半胱氨酸是对人体非常重要的健康指标，而延长健康寿命的最佳方法之一是降低同型半胱氨酸的水平。 降低高血压患者脑卒中的风险大量研究表明，血浆同型半胱氨酸(Hcy)水平升高是心脑血管疾病的一个独立危险因素，与发生心脑血管疾病呈正相关，Hcy每升高5个单位，脑卒中增加59%，而Hcy每降低3个单位，可降低脑卒中风险约24%。对于高血压患者来说，如果Hcy升高犹如“火上浇油”，在导致脑卒中发生上有协同作用，两者同时存在可使脑卒中发生风险增至近12倍！可见降低Hcy的重要性是不言而喻的。不仅如此，众多引起高血压的因素中，血液黏稠度高是其中之一，而同型半胱氨酸水平过高本身就会增加血黏度。更为不利的是它还与纤维蛋白原有着密切联系，往往会使血浆中纤维蛋白原含量上升，从而导致血小板和红细胞聚集，引起血黏度升高。难怪有的高血压患者，当同型半胱氨酸水平下降时会使血压也随之下降。把患心脏病的可能性降低75%《美国医学杂志》刊载了戴维·沃德主持研究的大型研究报告。研究发现，血液中同型半胱氨酸水平每增加5个单位，HTNFR基因变异的人患心脏病的可能性就上升42%，患中风的可能性就上升65%，MTHFR基因正常的人，患心脏病的可能性上升32%，患中风的可能性上升59%。研究者的结论是，“高度显著性的结果表明，体内同型半胱氨酸水平与患心血管疾病的可能性之间呈因果关系。”也就是说，同型半胱氨酸水平较高不只是和患心脏病有关联，而且它还是诱发心脏病的原因之一。由此可见，如果降低体内同型半胱氨酸水平，也就去除了心脏病的诱因，从而降低了患病风险。另一项研究结果表明，如果把同型半胱氨酸水平从16个单位降到6个单位，就可以把患病风险降低75%！这种方法不仅比控制胆固醇降低患病的方法更有效，而且更可行，因为不需服药治疗，仅需补充营养素。有效降低患糖尿病的可能性肥胖可使患糖尿病的风险增加77倍！糖尿病患者常存在同型半胱氨酸水平过高的危险，因为大多数糖尿病患者体内胰岛素会反常地升高，这使得人体无法控制和保持健康的同型半胱氨酸水平。采用降低同型半胱氨酸的饮食，并服用营养补充剂，可降低患糖尿病的风险。对于糖尿病患者，这种措施也能帮助你控制病情，并降低并发症出现的可能性。把患癌症的可能性降低1/3癌症是DNA受损引发的，而同型半胱氨酸水平高易使DNA极大受损，且一旦受损就很难修复。一些癌症与同型半胱氨酸水平的相关性很明显，如皮肤癌、结肠癌、血癌和乳腺癌。降低同型半胱氨酸水平可以把患癌症的风险降低1/3。如果在降低同型半胱氨酸的同时对饮食做出相应的调整，并补充必要的营养补充剂(如硒、维生素A、维生素E和维生素C等抗氧化剂组合)，可以把患癌症的风险降低一半以上。将早老性痴呆症患病风险降低50%《新英格兰医学杂志》的一篇研究报告称，血液中同型半胱氨酸高的老人（以14个单位为界）患早老性痴呆症的可能性几乎加倍。之前，日本东北大学的松俊文博士等为153位老人做了脑扫描，并检测了他们的同型半胱氨酸水平，结果十分明显，同型半胱氨酸水平越高，脑损伤越严重。为出生一个健康宝宝保驾护航现今社会的育龄青年处于亚健康状况者不在少数，这部分人群往往在分娩过程中会遇到许多困扰。在小宝宝出生前，准妈妈们总是怀着一颗忐忑不安的心，生怕流产甚至生出个有缺陷的婴儿。然而，医院所做的唐氏筛查对准妈妈们也起不了多少安慰作用，因为筛查报告后面明白的写着“即使筛查结果阴性，也不能保证杜绝出生缺陷的可能”。其实，流产、早产和出生缺陷的影响因素是很多的，诸如缺锌和黄体酮不足（通常是雌激素过高）都会造成流产。而缺乏叶酸会使胎儿神经管发育不良，产生脊柱裂，但问题不止于此，还有一个更重要的原因，那就是你体内过高的同型半胱氨酸水平。一项研究发现，近6000名妇女中，同型半胱氨酸水平较高的人，更有可能遇到妊娠期问题，或生育有先天缺陷的孩子。为什么会这样？道理很简单，因为妳是在孕育着一个新的生命，在这个过程中少不了DNA的复制、编码，需要大量的甲基化反应。而衡量你身体甲基化反应是否正常的唯一标准就是同型半胱氨酸水平，这个水平越低，你体内的甲基化反应越活跃。如果你妳发现自己的这项指标过高，应该争取在妊娠3个月以前补充叶酸、维生素B12、维生素B6以及TMG（三甲基甘氨酸）等营养素，力争将同型半胱氨酸降至6个单位以下，为出生一个健康的宝宝保驾护航。延缓衰老益寿延年衰老不仅取决于氧化对细胞的破坏，还取决于体内甲基化反应的状况。甲基化反应对于修复细胞中DNA有着重要的作用，你的同型半胱氨酸水平能最好的反应出你身体的甲基化状况，而这也是决定你寿命长短的重要因素之一。2001年来自挪威卑尔根大学的一份研究报告表明，从对4766名年龄在65～67岁老人血液中同型半胱氨酸水平的检测发现，同型半胱氨酸水平和所有因素引起的死亡都有很强的相关性。换句话说，不管什么原因的死亡，同型半胱氨酸水平都是死亡的一个准确预兆。在这些老人当中，每增加5个单位的同型半胱氨酸，他们的死亡率就增加50%！这就极明确的反应出，同型半胱氨酸和甲基化反应在造成人们过早死亡的普通疾病中起了重大的作用。这几乎就暗示着如果把同型半胱氨酸从15个单位减至6个单位或是更少，然后保持这个低水平，那么你将把自己的寿命延长10年，而且是富有活力的10年。如上所述，既然同型半胱氨酸水平过高对人体如此不利，那么有没有降低体内同型半胱氨酸水平的有效方法呢？答案是有。那就是改变不良生活方式、调整膳食结构并补充相应的维生素和矿物质。现将这一方法简述如下：●限制精制碳水化合物（如精米、精面），拒绝糖，吃血糖生成指数低的食物；●少吃含饱和脂肪的红肉（每周最多吃400克瘦肉），多吃鱼（每周最少吃3次鱼）和植物蛋白（每周至少吃5次豆制品或豆类），多吃富含Ω一3脂肪的食物（如亚麻籽油、多脂鱼，或鱼油补充剂）；●多吃蔬菜、水果（每天至少5份），同时吃一瓣大蒜或服用大蒜油胶囊；●戒烟、限酒、少茶，拒绝咖啡和含糖饮料，限盐、拒绝油炸食品；●每周至少5次有氧运动（如快走、慢跑），每次30～60分钟。为自己减压（如太极、瑜伽、冥想）；●如果你是女性，有月经不调问题，或是已绝经的女性，有绝经期症状，应该测一下妳的雌激素和黄体酮水平。2022年07月14日2167
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 丙酸血症(propionicacidemia,PA)又称丙酰辅酶A羧化酶缺乏症、酮症性高甘氨酸血症或丙酸尿症。是一种常染色体隐性遗传的有机酸血症。由于丙酰辅酶A羧化酶的缺陷导致支链氨基酸和奇数链脂肪酸代谢障碍，引起脑、心、肝、骨髓等多器官损害，致残或致死。丙酸血症临床表现个体差异大,多数患者在新生儿或婴儿早期起病。因为“血里有酸”、“尿里有酸”、急性期发病时会“酸中毒”也被称为“柠檬宝宝”。PA总患病率在国外不同人种之间为1/10万～100/10万，我国0.6/10万～0.7/10万。01丙酸血症症状丙酸血症临床症状多样复杂，缺乏特异性，个体差异比较大。临床表现多见喂养困难、肌张力低下、惊厥、心脏损害等表现。1、新生儿型早发型是丙酸血症最常见的类型。多数患者在出生后几小时至几天出现急性代谢失代偿，哺乳困难、哺乳后出现呕吐、嗜睡、肌张力低下、惊厥、呼吸困难、若治疗不当则进行性加重，高血氨、酮症、低血糖、胰腺炎、酸中毒、扩张性心肌等异常，病死率及致残率较高。2、迟发型迟发型患者在发病前保持无症状，常常在分解代谢压力下(如疾病、手术、禁食、高蛋白饮食等)出现急性代谢失代偿甚至是代谢危机。丙酸血症患者远期还可能出现生长发育迟滞、智力障碍、癫痫发作、胰腺炎和心肌病等多器官并发症以及其他罕见并发症包括视神经萎缩、肝肿大、视力或听力下降、全血细胞减少和慢性肾功能衰竭等。02丙酸血症病因PA致病基因分别为PCCA和PCCB。PCCA位于13q32，含24个外显子，编码728个氨基酸，已报道突变124种。PCCB位于3q21-q22，包含15个外显子，编码539个氨基酸，已报道突变114种。PCCA或PCCB突变使丙酰辅酶A羧化酶缺乏，导致丙酰辅酶A转化为甲基丙二酰辅酶A受阻，进而引起体内丙酸及其前体丙酰CoA、甲基枸橼酸和丙酰甘氨酸等代谢产物异常增高，引起机体损伤。03丙酸血症检查通过心肌酶检测、尿有机酸分析、血氨基酸和酯酰肉碱谱分析。为了进一步确诊，还需进行酶学分析、基因检测、头部磁共振或CT、心电图等检查。1.实验室常规检查①血常规示粒细胞减少或血三系减低，尿酮体阳性，血气分析可见酸中毒，血生化检查可见高血氨、高乳酸、低血糖和心肌酶升高等。②血氨基酸和酯酰肉碱谱分析甘氨酸水平增高，丙酰肉碱（C3）、丙酰肉碱/乙酰肉碱比值（C3/C2）增高。③尿有机酸分析3-羟基丙酸和甲基枸橼酸增高高度提示此病。2、影像检查头部MRI/CT可表现为脑萎缩、脑室增宽及基底节区异常信号。3、心电图可以通过心电图了解是否存在心肌损伤，可见QT间期延长、心律失常等表现。4、脑电图患儿的神经系统受到损害时，脑电图可表现为慢波增多或见癫痫波。5、基因检测Sanger测序、靶向捕获二代测序和全外显子测序等技术，检测到PCC4或PCCB基因的双等位基因致病性突变，可明确基因诊断鉴别：须与甲基丙二酸血症、多种羧化酶缺乏症（包括生物素酶缺乏症、全羧化酶合成酶缺乏症）、糖尿病酮症酸中毒、乳酸性酸中毒或其他有机酸血症等鉴别诊断。04丙酸血症治疗本病目前不能治愈治疗目标达到正常体格和智力发育水平，防止急性代谢失调发生,提高质量生活,避免不良反应和并发症。1.急性期治疗丙酸血症急性期治疗应以生命支持为主，补液、纠正酸中毒及电解质紊乱，限制蛋白质摄入，对症治疗，保护脏器应积极补充热量，促进蛋白合成，抑制分解代谢，减少丙酸等毒性代谢物的产生。2.稳定期治疗管理①饮食管理需限制天然蛋白，高热量饮食，补充特殊配方奶粉，以减少毒性代谢产物的产生，保障患儿的正常生长发育。母乳是蛋白和氨基酸含量最低、营养价值最高的天然乳类，具有增强免疫力、肠道丙酸生成较少等优点，对于丙酸血症婴儿，应鼓励母乳喂养，辅以特殊配方及天然低蛋白食物。此外，应避免饥饿，保证微量元素、矿物质和膳食纤维等营养素的摄入。②药物治疗稳定期应口服左卡尼汀、甲硝唑、苯甲酸纳或苯丁酸钠。对于生长发育重度迟缓的患儿，可短期使用生长激素促进蛋白合成。治疗中须密切监测各项代谢指标，评估患儿生长发育、神经系统及其他脏器功能，个体化治疗，预防和早期发现并发症。3.肝移植对少数经过良好膳食控制仍频繁发生严重代谢失代偿、既往有同胞死亡或有心肌病的PA患者，可考虑进行肝移植。据报道，肝移植后一些患者临床症状明显改善，无需进行饮食限制和其他医学治疗，一些病变如心肌病等也是可逆的。作为原位肝移植的方法之一，也可考虑辅助性原位肝移植，可保留患儿的部分肝脏，以便将来进行基因治疗，4、新疗法进展线粒体基质靶向定位的酶替代治疗丙酸血症研究，已完成了临床前的疗效评估。既往研究在丙酸血症小鼠模型上进行了基因治疗的探索。抗氧化剂和回补疗法（补充三羧酸循环的反应底物）也是正在研究的治疗方向之一。5、相关药物相关药物：左卡尼汀、甲硝唑、苯甲酸纳、苯丁酸钠、氨甲酰、谷氨酸。05部分诊疗机构北京大学第一医院杨艳玲主任医师，教授，博士生导师，中华医学会儿科分会临床营养学组副组长、内分泌遗传代谢学组顾问;新生儿筛查学组副组长;中国医师协会临床遗传学分会委员。专业擅长遗传代谢病，儿科神经系统疾病诊疗。【出诊时间】小儿内科：周一上午、周五全天（出诊时间变动以科室更布为准）上海交通大学附属新华医院韩连书主任医师教授擅长：小儿性早熟、矮小症、糖尿病、甲状腺疾病、苯丙酮尿症、先天性肾上腺皮质增生症、甲基丙二酸血症和丙酸血症等内分泌、遗传代谢病。 【出诊时间】小儿内分泌科周二上午、周三全天（出诊时间变动以科室公布为准）06相关组织MMA&PA之家简介“MMA&PA之家”是一个为甲基丙二酸血症单纯型及丙酸血症患者提供服务的民间自发性患者家属组织，现加入的患者家属有620余人，组织骨干分布全国，汇集并招募了数个大区的医学专家提供咨询与诊疗，定期与美国、香港、日本等科研机构保持沟通，不断在患者中推广新的疗法等。负责人：刘英娜手机：13699134300负责人简介：毕业于北京交通大学通信工程专业，从事广告公关行业十余年；于2017年孩子确诊甲基丙二酸血症后加入MMA&PA之家；期间一直致力于为患者家属提供就医、寻药、营养咨询等渠道，组织合法的海外采购，向政府及企业申请和呼吁国产特殊食品、奶粉的生产等。07日常注意事项1.本病是常染色体隐性遗传病，患者父母再次生育再发风险为25％。患者及其家庭成员应做遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。2.丙酸血症的患儿须终生坚持饮食控制，限制天然蛋白的摄入，同时保证足够能量的摄入，有助于缓解症状、控制疾病的进展。3.喂养时注意少食多餐，多吃蔬菜，要避免饥饿，食用不含缬氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、蛋氨酸的特殊配方营养粉。4.家属应密切监测患儿病情变化，一旦发现患儿出现面色苍白、出汗、呕吐、腹泻、精神差等症状，应立即住院治疗。2022年07月13日200
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张也主治医师 广东省妇幼保健院 儿童内分泌遗传代谢科 【疫苗接种】一直是困扰很多家长的难题，既要考虑能不能打，又要考虑能不能抢得到号来打，还要哄好小孩顺利地打。接下来我们就遗传代谢病或内分泌疾病的患儿的【疫苗接种】进行指引和说明按照疫苗的性质分类，疫苗可以划分为灭活疫苗、减毒活疫苗。灭活疫苗是将病原微生物杀死，使其失去致病力而保留抗原性，俗称“死疫苗”，安全但是免疫效果会随着时间推移而下降，需定期加强接种。减毒活疫苗，是将病原微生物的毒力降低，使其能够诱发理想的免疫应答而不产生临床症状，免疫效果持久，但是免疫力低下的人不提倡接种。按照国家免疫规划疫苗儿童免疫程序表（2016年版），我省所列出的第一类疫苗中，若按照疫苗性质划分，属于灭活疫苗的有：乙肝疫苗、脊灰灭活疫苗、百白破疫苗、白破疫苗、A群流脑多糖疫苗、A群C群流脑多糖疫苗。第一类疫苗中，属于减毒活疫苗的有：卡介苗、脊灰减毒活疫苗、麻风疫苗、麻腮风疫苗、乙脑减毒活疫苗、甲肝减毒活疫苗。而家长们最近关注的新冠疫苗，目前我国批准3-17岁人群紧急使用的新冠疫苗仅有灭活疫苗技术路线，包括国药中生北京所、武汉所新冠病毒灭活疫苗和科兴中维新冠病毒灭活疫苗，需接种2剂次，间隔3-8周。疫苗接种的禁忌症1.对疫苗的某些成分过敏的人，不建议接种；2.发生过疫苗严重过敏反应的人，不建议接种；3.患有未控制的癫痫、和其他严重神经系统疾病者，不建议接种；4.正在发热者，或患急性疾病或慢性疾病的急性发作期、或未控制的严重慢性病患者，不建议接种。内分泌遗传代谢病患者接种说明一般来说，无疫苗接种禁忌症、健康状况稳定且药物控制良好的内分泌遗传代谢病患儿，病情稳定至少3个月，可考虑接种疫苗。家长需要在知情告知环节，将健康情况详细告知接种医生，并听从医生的建议。蚕豆病及地中海贫血蚕豆病非溶血期可正常接种各类疫苗；轻度地中海贫血可以接种，中重度贫血建议暂缓接种。甲状腺疾病正在服用治疗甲状腺功能减退的左甲状腺素（优甲乐）或抗甲状腺药物甲巯咪唑（赛治、他巴唑）、丙硫氧嘧啶，不作为各类疫苗接种的禁忌。甲状腺功能正常且稳定的患者可以正常接种疫苗，不必过多担心。但是对未控制良好的甲亢、甲减患儿，建议首先控制甲状腺功能，待甲状腺功能平稳后再接种疫苗。生长激素缺乏症生长激素缺乏症患儿需长期使用生长激素。目前临床应用的重组人生长激素结构天然，和人体自身分泌的生长激素结构基本无差异，因此，矮小患儿接受生长激素治疗时，不会影响儿童各类疫苗接种。性早熟性早熟患儿通常使用的药物为促性腺激素释放激素类似物缓释剂（GnRHa），常用的药物为曲普瑞林和亮丙瑞林，其机制为抑制下丘脑-垂体-性腺轴的活动和性激素分泌。从药理角度讲，这类药物与疫苗相互影响甚微，不会影响儿童各类疫苗接种。但由于GnRHa可能引起过敏反应，因此从临床角度，为安全起见，建议注射GnRHa的时间与注射疫苗的时间间隔2周以上。苯丙酮尿症等氨基酸代谢病苯丙酮尿症患儿病情稳定的情况下，可以接种各类疫苗。建议接种前血苯丙氨酸值控制在理想范围。且在接种疫苗后，需密切监测接种后反应，如出现发热等应激情况，应注意及时监测血苯丙氨酸值。其他氨基酸代谢病，如酪氨酸血症、尿素循环障碍、枫糖尿病必须经由专科评估后才能决定是否接种疫苗。先天性肾上腺皮质增生症先天性肾上腺皮质增生症患儿需长期口服氢化可的松等类固醇激素。在病情稳定期间使用的氢化可的松的剂量等同于人体自然合成的剂量，不会干扰机体对疫苗的反应，是可以接种各类疫苗的，但接种疫苗后需更加密切监测接种后反应，如出现发热等应激情况，应将氢化可的松剂量增加至原来的3倍，并尽快至专科医生处就诊。对于病情不稳定的患儿，比如存在电解质紊乱及需要大剂量使用糖皮质激素的情况，建议暂缓接种。原发性肉碱缺乏症等脂类代谢缺陷病原发性肉碱缺乏症在左卡尼汀治疗期间可以接种各类疫苗，但同样需监测接种后反应，如出现发热等应激情况，左卡尼汀需加量。其他脂类代谢缺陷病，如多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症等，必须经由专科评估后才能决定是否接种疫苗。甲基丙二酸血症等有机酸代谢缺陷病有机酸代谢缺陷病患儿接种疫苗易诱发代谢危象，接种疫苗前应由专科医师评估。其中甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症、戊二酸血症I型等禁忌接种减毒活疫苗；生物素酶缺乏症、全羧化酶合成酶缺乏症等合并有重症联合免疫缺陷病时，禁忌接种减毒活疫苗。其他内分泌遗传代谢病糖尿病伴急性并发症(如酮症酸中毒、高渗状态、乳酸酸中毒等)应暂缓接种疫苗。糖原累积病、线粒体病、脂类贮积病如尼曼匹克病等、戈谢病必须经由专科评估后才能决定是否接种疫苗。而X连锁肾上腺脑白质营养不良、GMI神经节苷脂沉积症、异染性脑白质营养不良、Krabbe病等，病情稳定可以接种各类疫苗。警惕心因性反应心因性反应是指在接种疫苗后，因受种者心理因素发生的反应，主要由接种疫苗时的心理压力、焦虑等引起，无器质性损害，与疫苗无关。儿童接种疫苗容易出现心因性反应，表现为头晕、头痛，有的可能会出现恶心、呼吸急促等，甚至严重的还会出现晕厥。因此，建议家长尽量选在患儿精神状态好的情况下接种疫苗，接种前对患儿进行解释及安抚。参考文献1.中国预防疾病控制中心：https://www.chinacdc.cn/jkzt/crb/zl/szkb_11803/jszl_2275/202111/t20211116_252843.html2广东省疾病预防控制中心：http://cdcp.gd.gov.cn/jkjy/jkzt/ymymy/myjzzcjjswj/index.html3.北京疾病预防控制中心：https://www.bjcdc.org/article/65588/2021/1/1609837889328.html4.国家免疫规划疫苗儿童免疫程序及说明2021年版.5.陈临琪,韩连书与杨艳玲,特殊健康状态儿童预防接种专家共识之二十一遗传代谢病与预防接种.中国实用儿科杂志,2019.34(05):第338-339页.2022年04月27日520
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 本文刊于：中华儿科杂志,2021,59 (5): 431-433作者：梅亚波 封志纯 摘要 遗传代谢病（IEM）是一类由基因变异所引起的以细胞生化功能破坏为特征的先天性疾病。症状缺乏特异性，鉴别诊断困难。了解新生儿期常见代谢异常在IEM的诊断意义，有助于提高新生儿科医师对IEM的认知和治疗水平。简要介绍在临床工作中经常遇到的新生儿期常见代谢异常以及几种常见IEM的诊断、处理要点，希望对新生儿科医师的临床工作有所帮助。 遗传代谢病（inborn errors of metabolism，IEM）是一类由基因变异所引起的以细胞生化功能破坏为特征的先天性疾病，多累及全身多系统器官。胎儿IEM因母体代偿可无典型症状，但新生儿则因自身细胞生化功能障碍或代谢产物蓄积而逐渐出现临床表现。其临床症状变化多样，缺乏特异性，与败血症、缺血缺氧性脑病等新生儿常见重症类似，临床上容易误诊、漏诊。由于临床常规化验、检查仅能提供IEM部分诊断线索，常需要尽快完善电解质、血气、血氨、血糖、血乳酸、丙酮酸、血钙、血酮体、血尿酸、血肌酶、末梢血血细胞计数、肝功能、尿常规、尿酮等实验室检查，心电图、胸X线片（正、侧位）、感染检查（血培养、尿液分析等）、神经影像学等检查项目。血浆各种酰基肉碱和氨基酸分析以及尿液有机酸分析具有诊断意义。 一、IEM临床表现 多由代谢失衡所致的各类临床症候组成，其中低血糖、代谢性酸中毒、酮症酸中毒、高乳酸血症、高氨血症是常见的临床代谢紊乱，除高氨血症和酮症酸中毒具有特异性诊断意义外，其他3种代谢紊乱在新生儿期常见病中极为常见。 1.低血糖：全血血糖浓度6 mmol/L，血碳酸氢根2 mmol/L，pH10 mg/（kg·min）仍不能维持血糖稳定时，需增加其他药物治疗。（2）药物治疗①糖皮质激素为一线用药。静脉滴注氢化可的松（5 mg/kg，2次/d）或泼尼松［1~2 mg/（kg·d）］，视血糖情况酌减药量。②二氮嗪用于高胰岛素血症的治疗，首剂 5~20 mg/（kg·d）口服。由于该药物有水潴留的不良反应，所以应用时需限制水的入量，联合应用噻嗪类利尿剂。③胰高血糖素，静脉滴注或皮下注射，1~20 μg/（kg·h）。④奥曲肽为二线用药，持续静脉滴注6~8 h或皮下注射，1~20 μg/（kg·d），可减少胃肠道血运，警惕NEC风险。（3）有神经系统症状或呼吸系统异常，可给予呼吸辅助支持。（4）注意我国新生儿低血糖症诊断值设在2.2 mmol/L，而低血糖干预值设在2.6 mmol/L。 新生儿科医生对新生儿期IEM的认识不足，严重制约了新生儿期IEM的诊疗水平，这一点对于基层新生儿科医生而言更为突出。文章简述新生儿常见代谢紊乱在新生儿期IEM诊断中的意义，以启发临床鉴别诊断，提高新生儿科医生对新生儿期IEM的识别和处置能力。2021年09月18日3079
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2017年06月07日3669
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