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党双锁主任医师 西安交大二附院 感染科(肝病治疗中心) 克癀胶囊治疗乙肝肝纤维化研究招募尊敬的患者:西安交通大学第二附属医院感染疾病科正在开展一项“克癀胶囊治疗慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化临床研究。该研究计划招募10例患者。招募条件：1.18-70周岁。2.符合肝纤维化诊断标准：①肝组织穿刺活检病理结果诊断为肝纤维化二期以上；②FibroScan检测值（LSM）≥9.0kPa。 3.诊断乙型肝炎，抗病毒治疗1年以上。4.符合中医湿热瘀阻证患者。症见：右上腹胀或痛、饮食减少、脘腹胀闷、恶心欲呕、口干苦或口臭、倦怠乏力、小便黄、大便粘滞秽臭或干结、舌质红或有瘀点、苔黄腻、脉弦数或弦滑数。名额有限，申办单位将提供研究治疗药物及相关检查，详情及未解事宜请和科室当面沟通咨询。党双锁发布2023.2.142023年02月14日
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尹有宽主任医师 复旦大学附属华山医院 感染病科 2005年，我国制定了第一版《慢性乙型肝炎防治指南》，并分别于2010年、2015年和2019年进行了更新。相较于2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》[1]，现行的《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》[2]进一步放宽了抗病毒治疗的适应证。近年来，越来越多的研究均证明，扩大慢性乙型肝炎（CHB）抗病毒治疗指征的重要性[3-5]。如今讨论的热点话题也由要不要扩大抗病毒治疗指征逐渐变成了如何扩大抗病毒的治疗指征。新年伊始，万象更新，在这个充满希望的时刻，我们特邀北京大学医学部庄辉院士，同大家一起探讨为什么要扩大CHB抗病毒治疗这一话题。一、2016年世界卫生组织提出到2030年消除病毒性肝炎作为重大公共卫生危害的目标若想实现世界卫生组织（WHO）提出的目标，需要全球乙型肝炎和丙型肝炎新发病例减少90%，死亡率降低65%，诊断率达到90%，治疗率达到80%[6]。然而，根据2022年10月28日Polaris发布的全球和我国消除乙型肝炎的进展数据可知，我国乙型肝炎的诊断率和治疗率仍离WHO既定的目标相差甚远[7]。二、现行指南对CHB治疗标准要求过严，不符合消除乙型肝炎病毒的要求2019年，一项来自韩国，共涉及3624例未经治疗的CHB患者的研究显示，在新发肝细胞癌（HCC）病例中，不符合三大国际指南[8-10]治疗指征的患者占比高达33.5%~64.0%[3]。此外，欧洲的一项多中心队列研究发现，即便严格按照指南的标准进行治疗，仍有发生HCC的风险，且前5年HCC发生率要高于后5年（1.22%vs.0.73%，P=0.05）[11]。以上结果均提示，进一步扩大抗病毒治疗指征，且越早启动抗病毒治疗可以让更多CHB患者获益，以降低HCC的发生风险。三、ALT正常的慢性HBV感染者也存在疾病进展风险，需要治疗既往主流观点认为免疫耐受期（IT）和非活动期（IC）的CHB患者大多疾病没有进展，通常不需要治疗。如今越来越多研究证明[4,5]，IT期或IC期患者仍存在疾病进展风险，需要进行抗病毒治疗。韩国的一项研究发现，与接受抗病毒治疗的免疫活动期患者相比，未接受抗病毒治疗的IT期患者发生HCC和死亡或肝移植的风险高2.54倍（P=0.08）和3.38倍（P=0.09）[12]。另一项涉及美国和亚太地区33个中心，共18338例非活动期无肝硬化CHB患者（其中9424例患者未治疗）的研究发现，在中位随访9.6年里，随着年龄的增长，未接受抗病毒治疗的患者，肝硬化和HCC的发生率均有所升高[13]。四、从公共卫生理念扩大治疗：减少HBV传播和歧视，提高生活质量从目前的研究来看，HBV最小的感染剂量已从原来的100拷贝/mL降至16拷贝/mL（相当于3IU/ml）[14]。因此，出于公共卫生角度考虑，应扩大抗病毒治疗指征，以达到降低HCC、肝移植和死亡、减少传染源，减少HBV传播、减少乙肝歧视，提高生活质量、与乙肝疫苗免疫结合，实现WHO提出的2030年消除乙肝目标[15]。五、现有抗病毒治疗药物安全、有效、可及性高现有一线抗病毒治疗药物具有安全、有效、耐受性好、耐药发生率低、可及性高等特点，这也是目前大家支持扩大抗病毒治疗指征的重要原因之一。此外，无论是短期治疗、中期治疗，还是长期治疗，核苷（酸）类似物（NAs）均可以有效抑制病毒复制。短期治疗可使得部分患者实现HBVDNA不可测、ALT复常、HBeAg血清学转换以及组织学改善，中期治疗可以让部分患者在短期治疗的基础上实现肝纤维化逆转，长期治疗可降低肝硬化、HCC、肝移植及肝病相关死亡风险[16]。六、HIV和HCV全治策略成功经验为扩大CHB治疗提供依据HIV和HCV全治策略的成功，为进一步扩大CHB抗病毒治疗指征提供了依据。目前扩大CHB治疗有两种意见，一个是今年AASLD大会上提出的简化现行AASLDHBV指南（简称为《指南》）的治疗标准，另一个是像HIV和HCV一样的全治疗策略。简化现行《指南》的治疗标准，可以从以下四点来解读[17]。1、只要有肝硬化的患者，无论HBVDNA和ALT水平如何，均需要抗病毒治疗。2、ALT由原来>2ULN启动抗病毒治疗，降为ALT>ULN就启动抗病毒治疗。3、在年龄上，由原来对>40岁或有肝硬化/HCC家族史的患者进行治疗，降低至>30-40岁或有肝硬化/HCC家族史就启动抗病毒治疗。4、对于不确定期患者进行定期检测，根据HBVDNA水平决定是否治疗。全治疗策略，即只要HBVDNA阳性，无论ALT水平如何均进行抗病毒治疗。一项涉及54942例CHB患者（有2次HBV检测结果）的研究，提出了四种抗病毒治疗策略，最后发现，只有将抗病毒治疗指征扩大为HBVDNA阳性（不管ALT是否升高）就启动抗病毒治疗，才能达到WHO提出的80%治疗率的目标[18]。综上，进一步扩大CHB抗病毒治疗指征是一个必然趋势，通过放宽治疗指征、扩大接受治疗人群可以让更多患者实现长期获益。未来，相信CHB的诊治策略也会逐步向TestallandTreatall(T&T)转变，为早日实现2030目标添砖加瓦。2023年02月13日1873
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曾庆磊主任医师 郑大一附院 感染性疾病科 慢性乙肝的主要治疗目标是延缓和减少肝癌等不良结局的发生曾庆磊（郑州大学第一附属医院感染病科）目前，国家最新的共识（2022年2月）是HBVDNA高敏定量（进口试剂，罗氏或雅培）只要阳性且年龄超过30岁必须长期抗病毒治疗。遇到符合适应症的，无论以前旧的适应症还是现在新的适应症，我均会建议抗病毒治疗。但是很多情况下（90%甚至以上）患者说的第一句话是：我这能治愈吗？不能治愈为何给我治疗？我要吃一辈子药？一旦吃了停不下来了？我现在感觉良好、以前医生（甚至有说邻居、朋友的）都说我不需要治疗、你咋说要治疗？每次听到这话，实话实说，我内心很痛苦，有时感觉患者愚昧，有时感觉患者矫情，有时感觉患者可怜可恨，有时甚至能看见他或她未来就是肝癌或其他不良结局的苗子（请不要介意我说实话）…比如前天周三门诊一慢性乙肝女子34岁，可能感觉自己良好吧，很反感吃抗病毒药，就说出了上面的某些话。这好比：你把孩子送到小学一年级上学，就问班主任老师，我送这孩子上学后未来能考上北大吗？能当国家主席（或省长或市长或县长）吧？老师说：不一定。家长突然来一句:那还上啥学呢？…绝大部分情况下，上学目标是改善未来的生活状态，而不是非要考上北大（其他大学也行），不是非要当国家主席（或省长或市长或县长），前期学习或生活状态改善之后，才有可能追求北大或追求当大官的可能啊。请看下图是中国于2019年12月出版的《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》中关于慢性乙肝治疗目标的定位：治疗目的是降低肝癌等并发症，有条件的追求临床治愈。这与上面送孩子上学一个道理，送孩子上学目标是先改善生活状态，有机会才追求更高目标，比如当个县长或市长等等吧。。。上述34岁女子，可能并不知道我管的另外一位34岁的慢性乙肝男子亦曾自我感觉良好，不愿意规律吃抗病毒药，前几天刚抢救无效死亡，似乎没有留下后代，家里独子，剩下年迈的父母和一个妹妹，保守估计抢救花费30万以上吧，人财两空，有时想这就是命啊。。。如果该女子能跟我在病房查几次房，我相信她思想会“老实”很多。。。我的观点是该治疗时就好好规律治疗，哪怕治疗一辈子，只要这辈子不得或最大程度不得肝癌等严重并发症，不影响寿命和生活质量，这不挺好的吗？留着青山在，万一后续研制出治愈乙肝的方法了呢？该治疗不治疗的话，如果2030年得了肝癌，2035年研制出治愈乙肝特效药，这特效药还跟你有关系吗？有些人又会说了吃药需要钱啊，我想问：1.吃啥不要钱？谁这辈子不吃药或吃药不花钱？2.最贵且最好的抗乙肝口服药现在一个月400多块钱，未来还会降价，还有300多一月，200多一月的。3.吃不了最好的，还有差点的、但是也是有效的药物啊，一个月才几块钱或十几块钱啊。4.一瓶化妆品多少钱？一个包多少钱？一盒烟要多少钱？请客吃顿饭多少钱？给车交保险多少钱？（我见过给车一年交几千块钱保险，自己一家四五口人不到1000新农合全部不交、住院无法报销骂政府的），你还让国家咋办？喂你啊？同样的药美国卖1万一瓶，我们国家已经尽力了（社会主义国家的医疗具有极大的便利性和普惠性优势，这是欧美无法比的，国外待过的明白我说的意思）。很多患者好的嫌贵、差的不愿意吃，不是矫情吗？未来得肝癌亏吗？很多专家“恨铁不成钢的”说这类人不用劝，都劝动了我们的学生以后就没肝癌等病可看了。。。我很无语，但是想想心里还是有说不出来的感觉。。。为什么这么说呢？因为世界上绝大部分病治愈不了，一上来就冲着治愈、吃上药很快就能停药是不切实际的，至少目前是这样的。糖尿病、高血压等均无法彻底治愈，均需终身治疗。作为事实，绝大多数病的治疗不是冲着治愈去的，而是延缓和阻止疾病进展到不可收拾的结局（此时基本活不了、且会把过去“省下”的小钱几十倍、几百倍拿出来用于抢救，当初不愿意花小钱说没钱、此时很多人又“有钱了”，最后人财两空，何必呢？自己的车比自己本人值钱，花大钱给车看病交保险自己病了认为自己没事，何必呢？）现在很多患者有一定的文化基础（道听途说、误人的看病基础除外），为何要治疗？治疗的理论基础是啥？请看下面的两项研究。第一项研究发表在国际医学领域排名第一的期刊NEJM，纵坐标是肝癌发生率，横坐标是随访年数。发现：与无乙肝的人群相比，只要存在乙肝表面抗原（HBsAg），9年后发生肝癌的概率＞2%，只要存在乙肝e抗原（HBeAg），9年后发生肝癌的概率约12%。问题是人生有很多个9年，越往后发生概率越大。。。比如按照这个逻辑，只要存在乙肝e抗原（HBeAg），5个9年，45年后发生肝癌的概率60%甚至更高。。。第二项研究发表在国际医学领域排名第三的期刊JAMA，纵坐标依然是肝癌发生率，横坐标依然是随访年数。发现：只要存在乙肝病毒核酸（HBVDNA），就容易发生肝癌，随访13年后肝癌发生率最高可达15%。同样道理，人生有很多个13年，且越往后发生概率越大。上诉俩研究给我们的结论是：乙肝病毒的三个成分HBsAg、HBeAg、HBVDNA的存在就是肝癌的危险因素。问题又来了，用抗病毒药物降低这些成分是否可以降低肝癌的发生率呢？答案是可以的！请看下面发表于NEJM的来自中国台湾的极为著名的4006研究（本来要做5年的，结果三年就发现了统计学差异而提前结束临床试验发表在国际医学排名第一期刊）：发现与安慰剂组相比，拉米夫定抗病毒治疗3年已经显著降低了肝癌发生率。请注意，拉米夫定是已经淘汰的药物，好比20前的诺基亚，现在任何一种智能手机都比20年前的诺基亚强，乙肝抗病毒药物也是一样的：现在几种一线抗病毒药物均极大的优于拉米夫定！那究竟是什么年龄点之后发生肝癌的概率会明显升高呢？这是有大量研究的，请看下图，30岁以后肝癌概率陡然升高。这也是国家最新的共识（2022年2月）规定“HBVDNA高敏定量只要阳性且年龄超过30岁必须长期抗病毒治疗”的原因了。（备注：借用庄辉院士的讲课幻灯图）抗病毒药物有两大类，注射用的长效干扰素（针剂）和口服剂型的核苷（酸）类似物（口服药）。那究竟哪种更好呢？那要看目标是啥？请看下图。想鱼和熊掌兼得，可考虑两者联合用。此处强调一下：（1）如果追求最大程度的降低肝癌概率，（2）如果想追求短疗程停药（比如1年2年），（3）如果追求最大临床治愈希望；那方案中包括干扰素（加或不加口服药）是必须的！最后，我想总结的是乙肝治疗是一个复杂的社会问题，主要表现在“打赌自己没事所以不治疗”和“强调治愈必须包括自己才治疗”。（1）从危害上而言，虽然乙肝患者一生中得肝癌的概率相校无乙肝者极大增加几十倍甚至成百上千倍，但是也不是所有乙肝都会得肝癌，这也是很多人赌自己不得肝癌（或肝硬化等其他不良结局）、进而不治疗的原因。好比打赌：不上学的话，很大概率也饿不死，很多人还是能打赢这个赌的。我经常说：万一赌输了呢？代价太大了！！！事实上，因为生命周期有限，有些乙肝患者没得肝癌是因为其他疾病去世了等等，我常固执的认为乙肝患者如果都能活到100岁，一大半会得肝癌，如果能活150岁，估计近100%会得肝癌。这只是一个夸张的比喻而已。所以不要去赌不好的概率，输不起的，抓紧时间治还怕来不及呢。。。我还见过漯河一家全部死于肝癌，无一活口的。。。（2）乙肝临床治愈越来越多，但是不得不承认不是太容易。比如HBsAg＜1500IU/mL的人群，打一年干扰素后约45%能治愈；我们的研究提示HBsAg＜20IU/mL的人群（HBsAg中位数3-4个IU/mL），平均打20周（针）干扰素后约90%能治愈；很多人在如此高概率（吃口服药临床治愈的概率为0%-1%）的情况下，还认为低，也不愿意去赌自己是45%甚至90%能治愈的，而认为我打一年干扰素四五万块（目前每针820块钱，一周一针，肚脐周围皮下注射），认为自己得是100%成功的才愿意尝试，这也就是乙肝另外一个难治愈的重要原因。事实上，有部分患者甚至需要五六年的时间里打两三轮干扰素才能治愈，当然还有很多再有钱也不会短期内治愈的人群，即使不能治愈，治疗就会大大降低得肝癌等不良结局的概率，正如前面说的上学，即使当不上大官，依然可以大概率改善生活状态。今年到目前为止，我大概治愈有三四十例慢性乙肝了吧，等以后有时间了我上传几个实例让大家伙看看。所以，奉劝该治疗的规范治疗吧，第一可以降低肝癌等不良结局概率，第二没有肝癌等威胁生命的不良结局之后，留着青山在可以尝试现有和等待未来治愈的机会。。。写这些主要目的是让找我或全国其他优质同行看病的患者认真看看为何要治疗、治疗的获益、不治疗的危害等等，因为每个患者我都把这些道理讲讲，我没那么多时间。。。没疫情时一天看100左右（最多一天169），即使是从早上6点半上班到晚上9点（自认为像我这样的医生罕见，但是依然有人不满意，我也没法。。。我尽力了。。。），也不可能讲这么多，只能用我所学，快速精准判断，然后给出意见和方案。。。这样可以回家了再看这些道理也不迟。。。2022年11月25日1946
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施光峰主任医师 复旦大学附属华山医院 感染病科 乙肝病毒感染人体后进入肝细胞核内进行复制，可以介导机体免疫病理损伤，导致肝细胞炎症，且极易慢性化，若不及时进行有效治疗，病情会逐渐进展到肝硬化甚至肝细胞癌。在我国原发性肝癌有80%是由于慢性乙肝演变进展所致。针对慢性乙型肝炎，需根据病毒载量，以及肝功能和影像学等检查情况，开展及时有效的治疗。干扰素治疗乙肝，主要有两方面作用，一是具有一定的抑制乙肝病毒作用，二是可以调节机体的免疫功能。研究显示，干扰素治疗乙肝，尤其是表面抗原较低的慢乙肝患者，通过规范治疗，有机会获得临床治愈，即：表面抗原的清除，部分甚至可以达到表面抗体的血清学转换。当然，干扰素治疗慢性乙肝，需采取个体化治疗方案，治疗前应进行充分评估，对有优势的患者，如：表面抗原水平较低、病毒载量也较低、年龄较轻的患者，疗效相对较好。干扰素治疗期间，药物有一定的副作用，需有充分认知，因此，患者在用药前应到有经验的医生处 根据个体情况制定优化治疗方案，治疗期间也应定期随访复查。2022年10月16日1164
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