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许兴国主任医师 宁波市中医院 脾胃病科 1血清HBVDNA阳性，ALT持续异常（＞ULN），且排除其他原因所致者，建议抗病毒治疗。2血清HBVDNA阳性，无论ALT水平高低，只要符合下列情况之一，建议抗病毒治疗：（1）有乙肝肝硬化家族史或肝细胞癌家族史；（2）年龄＞30岁；（3）无创指标或肝组织学检查，提示肝脏存在明显炎症（G≥2）或纤维化（F≥2）；（4）乙肝相关肝外表现（如乙肝相关性肾小球肾炎等）。3代偿期和失代偿期乙肝肝硬化患者，无论其ALT和HBVDNA水平及HBeAg阳性与否，均建议抗病毒治疗。同时应注意寻找并治疗肝硬化的其他病因（如酒精、肥胖、糖尿病、自身免疫或遗传代谢性肝病等）。2023年07月18日530
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申振宇主任医师 上海市第十人民医院 消化内科 根据早先的慢性乙肝病毒感染分期，很多患者不予抗病毒治疗的。近来，不少慢性乙肝抗病毒治疗时机问题的文章发表（图1，图2），阐述了早先认为不需要治疗的患者中，哪些人应该给于积极的抗病毒治疗，意在扩大抗病毒治疗的人群范围。根据我国《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》推荐的适应症，建议大多数HBVDNA阳性患者应抗病毒治疗，显著地扩大了抗病毒治疗的人群范围，更趋于有病毒就治疗的全面治疗新策略，大道至简，化繁为简，把抗病毒治疗对象和时机变得简单清晰。目的是减少肝硬化、肝癌的发生，也可以减少传染传播的发生。（图3）对此，我们也需要正视一些问题。在实施全面治疗新策略中，可能会出现一些状况。如丙氨酸转氨酶正常或低水平的患者、或真正的免疫耐受期患者治疗后出现应答不佳或低病毒血症。目前没有药物可以彻底清除肝细胞内的共价闭合环状DNA（cccDNA）。cccDNA具有高度的稳定性，半衰期长，无需新的病毒进入肝细胞即可自我复制补充，而保持一定数量的病毒。因此，在新的药物出现前，需要长期服用核苷（酸）类药物。此外，部分患者抗病毒治疗目标应达到临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答、乙肝表面抗原（HbsAg）消失、并伴有丙氨酸氨基转移酶复常和肝脏组织病变改善。简言之，重点是乙肝表面抗原转阴、消失。较早先以血清乙肝病毒测不到的治疗要求更高，努力把肝硬化或肝癌的风险降到最低。我们把较容易实现临床治愈的部分患者称为乙肝治愈的优势人群。主要指标有：年纪较轻；HBsAg≤1500IU/ml；HBeAg阴性；血清HBV-DNA＜100IU/ml或低于医院检测下限；没有干扰素使用禁忌症等。慢性乙肝的全面治疗新策略和临床治愈新终点意味着慢性乙肝的治疗进入了新的阶段，对于预防肝硬化、肝癌的发生有重要的意义。2023年05月31日380
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桂红莲副主任医师 上海瑞金医院 感染科 慢性肝炎-肝硬化-肝癌是慢性乙型肝炎的自然进程，而肝纤维化则是疾病从慢性肝炎进展为肝硬化的必经病理过程。目前慢性乙型肝炎的关键为抗病毒治疗，但众多研究发现，单纯抗病毒治疗并不能完全有效抑制肝纤维化。迄今为止尚未有批准的抗肝纤维化西药，而中药相对于西药的单一作用靶点，有多靶点作用的综合治疗优势，并经过几十年来中医药抗肝纤维化的研究实践证实，目前已有数个经SFDA批准的成药在临床应用。但是两种医疗技术联合应用的优势，尚未通过符合循证医学的临床试验所证实。正是基于抗乙肝病毒治疗不能完全阻止肝纤维化，而联合抗纤维化治疗疗效尚缺乏高级别临床依据的这一现状，上海交通大学医学院附属瑞金医院和上海中医药大学附属曙光医院联合完成了一项随机、双盲、双中心、安慰剂对照的试验，旨在评估扶正化瘀片联合恩替卡韦在治疗显著肝纤维化/肝硬化慢性乙型肝炎患者逆转肝纤维化的效能。该研究将肝组织学符合Ishak≥3分的52例慢乙肝患者按1:1随机分成两组：试验组（扶正化瘀片和恩替卡韦）和对照组（安慰剂和恩替卡韦），且治疗48周后46例进行了第二次肝组织学检查。1、试验组的肝纤维化改善（定义为Ishak评分下降≥1期）率显著高于对照组（81.8%vs.54.2%，P＜0.05），且对照组仍有3例患者肝纤维化恶化。2、试验组的肝脏炎症改善（定义为：Knodell炎症评分下降≥1级且纤维化分期不恶化）率显著高于对照组（59.1%vs.25.0%，P＜0.05）。3、采用SHG/TPEF方法进一步确认配对的肝组织不同胶原蛋白特征的变化，也证实了数个胶原蛋白特征指标试验组显著优于对照组（P＜0.05）。这些发现提示，针对存在显著肝纤维化/肝硬化的慢性乙型肝炎患者，扶正化瘀片联合恩替卡韦相对于单用恩替卡韦在改善肝脏炎症和纤维化方面有显著优势，提示抗病毒联合抗纤维化治疗能够带来更好的肝组织学改善。本文“HistologicalOutcomeofFuzhengHuayuplusEntecavirCombinationTherapyinChronicHepatitisBPatientswithSignificantLiverFibrosis”已于2020年在华誉出版社（XHP）英文期刊JournalofClinicalandTranslationalHepatology上发表，DOI：10.14218/JCTH.2020.00004。2023年03月24日311
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杨晴主任医师 珠海市人民医院医疗集团 肝病科 为了规范和更新慢性乙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗，实现世界卫生组织提出的“2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生危害”目标，中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2022年组织国内有关专家，以国内外慢性乙型肝炎病毒感染的基础和临床研究进展为依据，结合我国的实际情况，更新形成了《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》。以更广泛进行筛查、更积极预防和抗病毒治疗为原则，为慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗提供重要依据。现摘要转载指南推荐意见如下：推荐意见1：对HBsAg阴性母亲的新生儿，应在出生后12h内尽早接种10μg重组酵母乙型肝炎疫苗，在1、6个月时分别接种第2和第3剂乙型肝炎疫苗（A1）。危重症新生儿，如超低体质量儿（<1000g）、严重出生缺陷、重度窒息、呼吸窘迫综合征等，应在生命体征平稳后，尽早接种第1剂乙型肝炎疫苗（A1）。推荐意见2：对HBsAg阳性或不详母亲的新生儿，应在出生后12h内尽早注射一剂次100IUHBIG，同时在不同部位接种10μg重组酵母乙型肝炎疫苗。在1、6个月时分别接种第2和第3剂乙型肝炎疫苗（A1）。建议对HBsAg阳性或不详母亲所生儿童，于接种第3剂乙型肝炎疫苗后1～2个月时进行HBsAg和抗-HBs检测。若HBsAg阴性、抗-HBs<10mIU/ml，可按0、1、6个月免疫程序再接种3剂乙型肝炎疫苗；若HBsAg阳性，为免疫失败，应定期监测（A1）。推荐意见3：HBsAg阳性或不详母亲的早产儿、低体质量儿（<2500g）也应在出生后12h内尽早接种HBIG和第1剂乙型肝炎疫苗。早产儿或低体质量儿满1月龄后，再按0、1、6个月程序完成3剂次乙型肝炎疫苗免疫（A1）。推荐意见4：新生儿在出生12h内接种了HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳（B1）。推荐意见5：对于未接种或未完成全程乙型肝炎疫苗接种的儿童，应及时进行补种。第1剂与第2剂间隔时间应≥28d，第2剂与第3剂间隔应≥60d（A1）。推荐意见6：对3剂免疫程序无应答者，可再接种1剂60μg或3剂20μg乙型肝炎疫苗，并于完成第2次接种程序后1～2个月时检测血清抗-HBs，如仍无应答，可再接种1剂60μg重组酵母乙型肝炎疫苗（A1）。推荐意见7：意外暴露于HBV者可按照以下方法处理：（1）在伤口周围轻轻挤压，排出伤口中的血液，再对伤口用等渗盐水冲洗，然后用消毒液处理（A1）。（2）应立即检测HBsAg、HBVDNA，3～6个月后复查（A1）。（3）如接种过乙型肝炎疫苗并有应答者，且已知抗-HBs阳性（抗-HBs≥10mIU/ml）者，可不再注射HBIG或乙型肝炎疫苗。如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗-HBs<10mIU/ml或抗-HBs水平不详者，应立即注射HBIG200～400IU，同时在不同部位接种1剂乙型肝炎疫苗（20μg），于1个月和6个月后分别接种第2剂和第3剂乙型肝炎疫苗（20μg）（A1）。推荐意见8：在不涉及入托、入学和入职的健康体格检查或就医时，应进行HBsAg筛查。对一般人群均应进行HBsAg筛查，特别是人类免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）感染者、男男性行为者、静脉药瘾者、HBV感染者的性伴侣和家庭接触者、接受免疫抑制剂或抗肿瘤药物、抗丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus，HCV）药物治疗者等，以及孕妇和育龄期、备孕期女性（B1）。推荐意见9：对HBsAg阳性者，包括正在接受抗病毒治疗的CHB患者，应尽可能采用高灵敏且检测线性范围大的HBVDNA检测方法（定量下限为10～20IU/ml）（A1）。十｜抗病毒治疗的适应证｜推荐意见10：对于血清HBVDNA阳性，ALT持续异常（>ULN），且排除其他原因所致者，建议抗病毒治疗（B1）。推荐意见11：对于血清HBVDNA阳性者，无论ALT水平高低，只要符合下列情况之一，建议抗病毒治疗：（1）有乙型肝炎肝硬化家族史或HCC家族史（B1）；（2）年龄>30岁（B1）；（3）无创指标或肝组织学检查，提示肝脏存在明显炎症（G≥2）或纤维化（F≥2）（B1）；（4）HBV相关肝外表现（如HBV相关性肾小球肾炎等）（B1）。推荐意见12：临床确诊为代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，无论其ALT和HBVDNA水平及HBeAg阳性与否，均建议抗病毒治疗。同时应注意寻找并治疗肝硬化的其他病因（如酒精、肥胖、糖尿病、自身免疫或遗传代谢性肝病等）（B1）。推荐意见13：HBeAg阳性CHB患者首选NAs（ETV、TDF、TAF或TMF）治疗（A1）。大多数患者需要长期用药，最好至HBsAg消失再停药。如因各种原因希望停药，治疗1年HBVDNA低于检测下限、ALT复常和HBeAg血清学转换，再巩固治疗至少3年（每隔6个月复查1次）仍保持不变，且HBsAg<100IU/ml，可尝试停药，但应严密监测，延长疗程可减少复发（B2）。推荐意见14：HBeAg阳性CHB患者也可采用Peg-IFN-α治疗。治疗24周时，若HBVDNA下降<2log10 IU/ml且HBsAg定量仍>2×104 IU/ml，建议停用Peg-IFN-α治疗，改为NAs治疗（A1）。Peg-IFN-α有效患者疗程为48周，可以根据病情需要延长疗程，但不宜超过96周（B1）。推荐意见15：HBeAg阴性CHB患者首选NAs（ETV、TDF、TAF或TMF）治疗（A1）。建议HBsAg消失和/或出现抗-HBs，且HBVDNA检测不到，巩固治疗6个月仍检测不到者，可停药随访（B1）。推荐意见16：HBeAg阴性CHB患者也可采用Peg-IFN-α治疗。治疗12周时，若HBVDNA下降<2log10 IU/ml，或HBsAg定量下降<1log10 IU/ml，建议停用Peg-IFN-α治疗，改为NAs治疗（B1）。有效者疗程为48周，可以根据病情需要延长疗程，但不宜超过96周（B1）。推荐意见17：在一些符合条件的患者中，如：NAs治疗后HBVDNA定量<检测下限、HBeAg阴转，且HBsAg<1500IU/ml时，结合患者意愿可考虑加用Peg-IFN-α治疗，以追求临床治愈。治疗24周后，若HBsAg<200IU/ml或下降>1log10 IU/ml，建议继续NAs联合Peg-IFN-α治疗至48～96周；治疗24周后，若HBsAg仍≥200IU/ml，可考虑停用Peg-IFN-α，继续NAs治疗（B2）。推荐意见18：代偿期乙型肝炎肝硬化患者，推荐采用ETV、TDF、TAF进行长期抗病毒治疗；如果采用Peg-IFN-α治疗，需密切监测相关不良反应（A1）。推荐意见19：失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，推荐采用ETV或TDF长期治疗，禁用Peg-IFN-α治疗（A1），若必要可以应用TAF治疗（B1）。推荐意见20：CHB患者应用ETV、TDF、TAF或TMF治疗48周，HBVDNA可检出者（HBVDNA>20IU/ml），排除依从性和检测误差后，可调整NAs治疗（应用ETV者换用TDF或TAF，应用TDF或TAF者换用ETV，或两种药物联合使用）（B1）。也可以联合Peg-IFN-α治疗（B1）。推荐意见21：乙型肝炎肝硬化患者应用ETV、TDF或TAF治疗24周，若HBVDNA仍可检出（HBVDNA>20IU/ml），排除依从性和检测误差后，建议调整NAs治疗（应用ETV者换用TDF或TAF，应用TDF或TAF者换用ETV，或两种药物联合使用）（C2）。推荐意见22：所有接受化学治疗、靶向药物及免疫抑制剂治疗的患者，开始治疗前均应常规筛查HBsAg、抗-HBc和/或HBVDNA（A1）。对于HBsAg和/或HBVDNA阳性者，在开始化学治疗、靶向药物及免疫抑制剂治疗前至少1周、特殊情况可同时应用ETV、TDF或TAF抗病毒治疗（A1）。对于HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者，若使用B淋巴细胞单克隆抗体或进行造血干细胞移植，或伴进展期肝纤维化/肝硬化，建议应用ETV、TDF或TAF抗病毒治疗（B1）。推荐意见23：慢性HBV感染者准备近期妊娠，或妊娠期间有抗病毒指征时，在充分沟通并知情同意后，可以使用TDF治疗（B1）。如合并肾功能不全，可考虑使用TAF治疗（B2）。推荐意见24：抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，若使用TDF治疗，建议继续妊娠；若使用ETV，可不终止妊娠，建议换用TDF治疗（B1）。若应用干扰素治疗，建议向孕妇和家属充分告知风险，由其决定是否继续妊娠。若继续妊娠，应停用干扰素，换用TDF治疗（C2）。推荐意见25：妊娠中晚期HBVDNA定量>2×105 IU/ml，在充分沟通并知情同意的基础上，于妊娠第24～28周开始应用TDF抗病毒治疗（A1）。建议HBeAg阳性慢性HBV感染者（免疫耐受期）母亲于产后可考虑即刻或1～3个月时停药，停药后应至少每3个月检测肝脏生物化学和HBVDNA等指标，直至产后6个月，发生肝炎活动者应立即启动抗病毒治疗（A2）；HBeAg阳性或阴性CHB母亲，在充分沟通和知情同意的基础上，产后可继续治疗。应用TDF治疗者，母乳喂养不是禁忌证（C2）。推荐意见26：对于进展期肝病或肝硬化患儿，无论年龄大小，均应及时进行抗病毒治疗，但需考虑长期治疗的安全性及耐药问题。1岁及以上儿童可考虑普通干扰素α治疗；2岁及以上儿童可选用ETV或TDF治疗；5岁及以上儿童可选用Peg-IFN-α-2a；12岁及以上儿童可选用TAF治疗（A1）。推荐意见27：对于HBVDNA阳性，ALT2023年03月20日516
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李庆兴主任医师 温州医科大学附属第一医院 感染内科 乙肝病毒（HBV）是引起慢乙肝的“元凶”，病毒侵入肝脏细胞、复制繁殖、潜入细胞核内影响正常人体基因、引起炎症、肝细胞坏死、肝纤维化，长期以往导致肝硬化，甚至失代偿肝硬化、肝癌。可见，病毒肯定是对人体不利，最好从人体清除。随着科技不断进步，我国医学在乙肝抗病毒的临床研究与经验，已经领先国际。我国自主研发（原研）的抗病毒药物，也已进入指南的一线药物。而且，目前乙肝抗病毒的药物，已经克服了耐药等后顾之忧，副作用也基本可以把控。因此，中国慢乙肝防治指南（2022版），乙肝抗病毒，更前沿、更积极！指南建议：HBV-DNA阳性，肝功能转氨酶（ALT）持续异常，且排除其他原因所致，宜抗病毒治疗。HBV-DNA阳性，年龄大于30岁，就要开始抗病毒治疗。乙肝肝硬化，只要测到HBV-DNA，均建议进行积极的抗病毒治疗。肝硬化腹水者，只要测到乙肝表面抗原（HBsAg），建议行抗病毒治疗。肝穿刺，或者“肝弹”（Fibroscan）发现炎症或纤维化中度以上，建议开始抗病毒治疗。有乙肝相关的肝外表现（肾脏、血管、神经损害），建议行抗病毒治疗。总之，我国2022最新版指南，对乙肝抗病毒更加前沿了，不少既往暂缓抗病毒治疗的情况，现在要开始抗病毒了。因为，抗病毒可以大大地减少未来肝硬化、肝癌的危险。所以，大家要全面检查一下，让专业医师帮助分析：该抗病毒的，越早抗病毒获益越多。而且我们目前的社保，对慢乙肝的福利也大大提高了，药物的性价比大大挺高。但是，不建议病人自行随便用药，否则弊会大于利。毕竟，还需要专业的指导，这样可以趋利避害。指南也建议：探索大规模治疗甚至“全部治疗”HBV感染者的可行性及成本效益比，为公共卫生决策提供科学依据。2023年02月28日3449
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尹有宽主任医师 复旦大学附属华山医院 感染病科 2005年，我国制定了第一版《慢性乙型肝炎防治指南》，并分别于2010年、2015年和2019年进行了更新。相较于2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》[1]，现行的《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》[2]进一步放宽了抗病毒治疗的适应证。近年来，越来越多的研究均证明，扩大慢性乙型肝炎（CHB）抗病毒治疗指征的重要性[3-5]。如今讨论的热点话题也由要不要扩大抗病毒治疗指征逐渐变成了如何扩大抗病毒的治疗指征。新年伊始，万象更新，在这个充满希望的时刻，我们特邀北京大学医学部庄辉院士，同大家一起探讨为什么要扩大CHB抗病毒治疗这一话题。一、2016年世界卫生组织提出到2030年消除病毒性肝炎作为重大公共卫生危害的目标若想实现世界卫生组织（WHO）提出的目标，需要全球乙型肝炎和丙型肝炎新发病例减少90%，死亡率降低65%，诊断率达到90%，治疗率达到80%[6]。然而，根据2022年10月28日Polaris发布的全球和我国消除乙型肝炎的进展数据可知，我国乙型肝炎的诊断率和治疗率仍离WHO既定的目标相差甚远[7]。二、现行指南对CHB治疗标准要求过严，不符合消除乙型肝炎病毒的要求2019年，一项来自韩国，共涉及3624例未经治疗的CHB患者的研究显示，在新发肝细胞癌（HCC）病例中，不符合三大国际指南[8-10]治疗指征的患者占比高达33.5%~64.0%[3]。此外，欧洲的一项多中心队列研究发现，即便严格按照指南的标准进行治疗，仍有发生HCC的风险，且前5年HCC发生率要高于后5年（1.22%vs.0.73%，P=0.05）[11]。以上结果均提示，进一步扩大抗病毒治疗指征，且越早启动抗病毒治疗可以让更多CHB患者获益，以降低HCC的发生风险。三、ALT正常的慢性HBV感染者也存在疾病进展风险，需要治疗既往主流观点认为免疫耐受期（IT）和非活动期（IC）的CHB患者大多疾病没有进展，通常不需要治疗。如今越来越多研究证明[4,5]，IT期或IC期患者仍存在疾病进展风险，需要进行抗病毒治疗。韩国的一项研究发现，与接受抗病毒治疗的免疫活动期患者相比，未接受抗病毒治疗的IT期患者发生HCC和死亡或肝移植的风险高2.54倍（P=0.08）和3.38倍（P=0.09）[12]。另一项涉及美国和亚太地区33个中心，共18338例非活动期无肝硬化CHB患者（其中9424例患者未治疗）的研究发现，在中位随访9.6年里，随着年龄的增长，未接受抗病毒治疗的患者，肝硬化和HCC的发生率均有所升高[13]。四、从公共卫生理念扩大治疗：减少HBV传播和歧视，提高生活质量从目前的研究来看，HBV最小的感染剂量已从原来的100拷贝/mL降至16拷贝/mL（相当于3IU/ml）[14]。因此，出于公共卫生角度考虑，应扩大抗病毒治疗指征，以达到降低HCC、肝移植和死亡、减少传染源，减少HBV传播、减少乙肝歧视，提高生活质量、与乙肝疫苗免疫结合，实现WHO提出的2030年消除乙肝目标[15]。五、现有抗病毒治疗药物安全、有效、可及性高现有一线抗病毒治疗药物具有安全、有效、耐受性好、耐药发生率低、可及性高等特点，这也是目前大家支持扩大抗病毒治疗指征的重要原因之一。此外，无论是短期治疗、中期治疗，还是长期治疗，核苷（酸）类似物（NAs）均可以有效抑制病毒复制。短期治疗可使得部分患者实现HBVDNA不可测、ALT复常、HBeAg血清学转换以及组织学改善，中期治疗可以让部分患者在短期治疗的基础上实现肝纤维化逆转，长期治疗可降低肝硬化、HCC、肝移植及肝病相关死亡风险[16]。六、HIV和HCV全治策略成功经验为扩大CHB治疗提供依据HIV和HCV全治策略的成功，为进一步扩大CHB抗病毒治疗指征提供了依据。目前扩大CHB治疗有两种意见，一个是今年AASLD大会上提出的简化现行AASLDHBV指南（简称为《指南》）的治疗标准，另一个是像HIV和HCV一样的全治疗策略。简化现行《指南》的治疗标准，可以从以下四点来解读[17]。1、只要有肝硬化的患者，无论HBVDNA和ALT水平如何，均需要抗病毒治疗。2、ALT由原来>2ULN启动抗病毒治疗，降为ALT>ULN就启动抗病毒治疗。3、在年龄上，由原来对>40岁或有肝硬化/HCC家族史的患者进行治疗，降低至>30-40岁或有肝硬化/HCC家族史就启动抗病毒治疗。4、对于不确定期患者进行定期检测，根据HBVDNA水平决定是否治疗。全治疗策略，即只要HBVDNA阳性，无论ALT水平如何均进行抗病毒治疗。一项涉及54942例CHB患者（有2次HBV检测结果）的研究，提出了四种抗病毒治疗策略，最后发现，只有将抗病毒治疗指征扩大为HBVDNA阳性（不管ALT是否升高）就启动抗病毒治疗，才能达到WHO提出的80%治疗率的目标[18]。综上，进一步扩大CHB抗病毒治疗指征是一个必然趋势，通过放宽治疗指征、扩大接受治疗人群可以让更多患者实现长期获益。未来，相信CHB的诊治策略也会逐步向TestallandTreatall(T&T)转变，为早日实现2030目标添砖加瓦。2023年02月13日1868
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