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孙朝晖副主任医师 清华大学玉泉医院 癫痫中心 正 文 Dravet综合征（Dravetsyndrome，DS）（OMIM：607208）为婴儿期起病的难治性癫痫综合征，由法国医生CharlotteDravet在1978年首次报道，既往又称婴儿严重肌阵挛癫痫（Severemyoclonicepilepsyininfancy，SMEI）。DS临床特点为2～15月龄起病，开始常为热性惊厥，随后逐渐出现多种发作类型的无热发作；发作具有热敏感的特点；病程中容易出现癫痫持续状态（Statusepilepticus，SE）；抗癫痫发作药物（Anti-seizuremedications，ASMs）疗效欠佳；有不同程度的发育迟缓/智力障碍；严重影响患者及其家人的生活质量。DS于2018年5月被纳入中国第一批罕见病目录（编号：105号）。近10年来国外针对DS的诊断、治疗及管理的共识陆续发布。国内目前尚缺乏DS诊疗相关专家共识或指南。因此，由中国抗癫痫协会创新与转化专业委员会牵头，联合中华医学会儿科学分会罕见病学组及神经学组，共同组织相关专家组，根据近年来国内外DS临床实践及相关文献，共同制定本共识，旨在提高中国DS的规范化诊疗水平。１ 共识制定方法在共识形成过程中，以“Dravet综合征/Dravetsyndrome/Severemyoclonicepilepsyininfancy/SMEI/DS”、“丙戊酸/valproicacid/valproate”、“托吡酯/topiramate”、“氯巴占/clobazam”、“司替戊醇/stiripentol”、“左乙拉西坦/leveti-racetam”、“氯硝西泮/clonazepam”、“唑尼沙胺/zonisamide”、“大麻二酚/cannabidiol”、“芬氟拉明/fenfluramine”、“吡仑帕奈/perampanel”、“迷走神经刺激术/vagalnervestimulation/vagusnervestimulation”、“生酮饮食/ketogenicdiet/KD”为关键词，检索PubMed、Embase、Cochranelibrary、中国知网、万方数据、维普数据库中相关中英文文献（截至2023年4月28日）。同时参考国际抗癫痫联盟（InternationalLeagueAgainstEpilepsy，ILAE）、中国抗癫痫协会（ChinaAssociationAgainstEpilepsy，CAAE）、美国神经病学学会（AmericanAcademyofNeurology，AAN）/美国癫痫协会（AmericanEpilepsySociety，AES）、英国国家卫生与临床优化研究所（TheNationalInstituteforHealthandCareExcellence，NICE）、苏格兰学院间指南网络（ScottishIntercollegiateGuidelinesNetwork，SIGN）等国内外权威机构编著的癫痫指南的推荐意见以及临床实践。本共识参照AAN/AES癫痫指南的补充材料所述证据等级（表1）和推荐意见类别（表2）对研究证据和推荐意见进行分类。２概述2.1 流行病学中国目前尚缺乏针对DS流行病学的大规模调查研究。根据国外文献报道DS患病率为1/40900～ 1/15700[14-16]。2.2 临床表现2.2.1 临床特点 本病起病年龄在2～15月龄，通常在3～9月龄起病，高峰年龄为6月龄，根据DS患者不同年龄临床特点可将其病程分为3个阶段[17]：①第一阶段：发病至1岁以内，此阶段为热敏感期，绝大多数患儿发热或环境温度升高（如洗热水澡）后诱发全面强直阵挛发作或半侧阵挛发作，易出现长时间的发作或持续状态，发热期间易反复发作；②第二阶段：1～5岁，为发作加重期，多数患儿在此阶段出现无热发作，发作类型多样，可有全面强直阵挛、半侧阵挛、局灶性、肌阵挛及不典型失神发作，强直发作及失张力发作少见。半侧阵挛发作可累及不同侧别的肢体，为DS较为特征性的发作表现。此阶段发作较频繁，易出现SE，发作仍有热敏感特点，约1/3的患儿发作有光敏感特点；③第三阶段：5岁以后，此阶段部分患儿发作可呈减少趋势，故又称之为“发作稳定期”，多数患儿发作类型以全面强直阵挛发作和局灶性发作为主。随着年龄增长，不典型失神及肌阵挛发作逐渐减少或消失，SE次数减少，热敏感会逐渐下降，光敏感也逐渐消失，部分患者以睡眠期发作为主，并有一定簇集性。2.2.2 癫痫持续状态DS患儿在病程中易出现SE，发热时更易诱发，发作类型主要为全面强直阵挛持续状态及半侧阵挛继发全面强直阵挛持续状态，少数可出现不典型失神持续状态及肌阵挛持续状态。在发生SE的患儿中，绝大多数患儿经及时止惊及对症治疗后可恢复到发生SE前的发育状态，少数患儿可出现急性脑病（acuteencephalopathy），常见于感染或SE后，此类患者死亡率高，存活者常遗留严重的神经系统后遗症。DS患儿发生急性脑病的危险因素包括高热、临床表型较重、携带SCN1A基因致病变异。其中临床表型较重表现为起病年龄早、病程中出现肌阵挛发作、发作频繁、既往多次出现SE。2.2.3 共患病 DS患者发病前以及发病初期发育正常，后逐渐出现发育迟缓甚至倒退。多数患儿到青少年时期出现不同程度智力障碍、行为异常、睡眠障碍（75%，如入睡困难、呼吸暂停，夜惊和不宁腿综合征、嗜睡等）以及精神心理问题（如注意力缺陷多动障碍、孤独症谱系障碍（22%～46%）和抑郁焦虑等）。少数成年患者还可出现错觉及幻觉。运动受累程度可轻可重，可出现共济失调（59%），锥体束征阳性（22%）；部分年长儿及成年人可能会出现蹲伏步态（crouchgait），表现为膝关节屈曲内收，胫骨外旋，足外翻（图1）[27]，脊柱后凸/侧后凸，可导致扁平足等足部畸形；还可出现颈部肌张力障碍（antecollis），表现为头颈部弯曲，严重者下颌贴胸，年长者还可出现躯干前屈（camptocormia），姿势异常。少数患者还可出现震颤、行动迟缓、肌张力增高等帕金森病样的症状[20,28-32]。DS整体预后不良，发作控制可相对稳定，但智力障碍等共患病可持续存在。图1 DS患者蹲伏步态示意图[27]2.2.4 死亡率 DS患者死亡率可高达10%～15%，死亡高峰年龄为3～7岁。死因可为SE后多脏器功能衰竭、癫痫猝死（Suddenunexpecteddeathof epilepsy，SUDEP）或意外死亡等[24,33]。2.3 辅助检查2.3.1 脑电图DS患者发病初期脑电图可完全正常，随着病情的进展逐渐出现背景活动减慢，发作间期可有局灶性、多灶性和/或广泛性痫样放电。发作间期放电与临床发作轻重无明显关系，疾病早期临床可有频繁发作，发作间期脑电图可正常。少数光敏感患儿闪光刺激可诱发异常放电和/或临床发作（15%～25%），极少数患儿看到特定图像后诱发临床发作[22,34,35]。DS患者需定期复查脑电图，尤其当突然出现不明原因反应减低、行为迟缓、情绪异常等，或出现一些异常表现不易分辨是否为发作时，可复查长程视频脑电图协助诊断有无不典型失神发作、非惊厥持续状态或发作形式改变。2.3.2 头颅影像学 DS患者早期头颅磁共振（Magneticresonanceimaging，MRI）正常，随年龄增长可出现脑萎缩，侧脑室增宽等非特异性改变，少数患者可出现海马硬化，在发作控制欠佳及反复SE患者中更为常见。半侧阵挛持续状态患儿恢复期可遗留半侧脑萎缩。在多数SE后发生急性脑病的患者中，急性期可出现广泛皮层肿胀，甚至脑疝可能[24-26,36]，后期出现脑萎缩。因为DS患者头颅影像学改变不特异，因此常规复诊时通常不需要复查头颅影像学。如发热时出现长时间的发作或反复发作，发作间期持续意识障碍需进一步完善头颅影像学检查（含DWI序列）协助诊断有无急性脑病等。2.3.3 遗传学检查DS为遗传性癫痫，主要致病基因为SCN1A基因（编码电压门控钠离子通道α1亚单位），其变异检出率为80%～85%，少数患儿或其父母一方可携带SCN1A嵌合变异。其中新生变异占90%～95%，遗传性变异（包括变异嵌合体遗传）占5%～10%，携带遗传性变异的父母一方表型可为热性惊厥（Febrileseizures，FS）、热性惊厥附加症（Febrileseizuresplus，FS+）或正常；变异类型可为错义变异、无义变异、移码变异、剪切位点变异，大片段缺失或重复，未发现热点变异。文献报道2q24.3微缺失（包含SCN1A基因）可导致DS表型。其他少见的致病基因包括PCDH19、SCN2A、SCN8A、SCN1B、GABRA1、GABRG2、GABRB2、GABRB3、STXBP1、HCN1、KCNA2和CHD2等[38-41]。建议对疑诊DS患者可进行SCN1A基因检测，未发现变异者进一步行全外显子组测序，必要时进行拷贝数变异（Copynumbervariant，CNV）测序。另外在DS患者中，约10%通过外周血DNA检测为SCN1A“新生变异”者最终证实其父母一方为变异嵌合体（文献报道变异嵌合比例为1.7%～38.8%）[40]。如果DS先证者被判定为携带SCN1A“新生变异”的家系中有其他同胞患癫痫并携带相同SCN1A变异，则高度怀疑父母一方为变异嵌合体，可对父母进一步行多组织样本SCN1A变异嵌合体定量检测。DS基因型与表型相关性目前尚未完全清楚。需要注意的是，SCN1A基因变异存在显著的表型异质性，从无症状携带者、热性惊厥、婴儿癫痫伴游走性局灶性发作、肌阵挛失张力癫痫到DS等。因此，仅基因检出SCN1A变异不能确定是DS，需要根据临床表现，包括起病年龄、发作类型、是否具有热敏感、癫痫持续状态、药物治疗效果、智力运动发育情况等综合判定SCN1A变异相关表型。３诊断3.1 DS的临床诊断要点①2～15月龄起病（高峰年龄为生后6月龄），表现为发热或环境温度升高（如热水浴等）诱发的全面强直阵挛发作或半侧阵挛发作；②病程中逐渐出现多种形式的无热发作，包括全面强直阵挛发作、半侧阵挛发作、局灶性发作、肌阵挛发作和不典型失神等；③发作具有热敏感的特点，部分具有光敏感性；④病程中容易出现长时间（10min以上）的发作或癫痫持续状态；⑤发病前智力运动发育正常，发病后逐渐出现不同程度的智力运动发育落后或倒退，可有共济失调和锥体束征；⑥脑电图在病程早期多正常，随病程进展可出现背景节律减慢，全导棘慢波、多棘慢波或局灶性、多灶性痫样放电；⑦ASMs通常疗效不佳，钠离子通道阻滞剂可能会加重发作（图2）[1,18,20,22]。图2 Dravet综合征的诊治流程图如发现DS相关致病基因变异可进一步支持诊断。如基因检测未发现致病基因亦不能排除DS诊断，可根据DS相关临床诊断标准进一步确定是否 诊断DS。3.2 DS的早期识别要点既往发育正常的2～15月龄婴幼儿，出现发热（尤其低热）、环境温度升高（如热水浴等）或接种疫苗后抽搐，具有以下2条特点以上时应警惕DS，尽早完善基因检查[42]。①表现为局灶性阵挛发作（尤其半侧阵挛发作）；②持续时间>15min； ③24h内发作≥2次。3.3 DS诊断的排除性警示如病程中无长时间的癫痫发作（发作持续时间>10min），癫痫发作缺乏热敏感性，起病年龄在1～2月龄或15～20月龄，起病时即存在发育迟缓，或发现局灶性神经系统异常，2岁后脑电图没有发作间期异常放电，应用奥卡西平、卡马西平或拉莫三嗪等钠离子通道阻滞剂效果良好，应谨慎诊断DS[22]。如发现局部致痫灶或出现痉挛发作，应排除DS。如未在儿童早期明确诊断的DS患者，随年龄增长其临床特点发生演变可能更难识别，基因检测可协助鉴别诊断。进行癫痫术前评估的年长儿或成年难治性癫痫患者，如果临床上具有热敏感、局灶性发作、反复长时间发作、钠离子通道阻滞剂加重发作、起病年龄小等特点，应警惕DS，需进一步完善基因检查协诊。4鉴别诊断DS需要与SCN1A基因变异相关的非DS癫痫表型进行鉴别，如早发性婴儿发育性癫痫性脑病（Early-infantiledevelopmentalandepilepticencephalopathy，EIDEE），后者起病年龄早（3月龄以内），癫痫发作前即存在发育落后和/或运动障碍。一部分早发性SCN1A基因相关的EIDEE患者所携带变异位点，如Thr226Met，为功能获得性变异，因此钠离子通道阻滞剂治疗可能有效。可根据临床表现，包括起病年龄、发作类型、是否具有热敏感、癫痫持续状态、药物治疗效果、智力运动发育情况等综合判定SCN1A变异所致癫痫表型[22]。DS患儿在病程第一阶段即热敏感期要注意与热性惊厥附加症鉴别，多数DS患儿1岁前表现为复杂型热性惊厥的特点，即表现为半侧阵挛发作或局灶性发作、发作持续时间大于15分钟、24小时内出现2次以上发作。当同一患儿出现2条复杂型热性惊厥的特点时要高度警惕DS[42]。DS患儿在病程第二阶段即发作加重期，出现多种形式的无热发作后，要注意与肌阵挛失张力癫痫（Epilepsywithmyoclonic-atonicseizures，MAE，既往又称Doose综合征）和Lennox‑Gastaut综合征（Lennox‑Gastautsyndrome，LGS）鉴别[18]。可根据发作起病年龄、是否有热敏感、发作类型、脑电图特点及药物治疗反应进行鉴别。DS还需要与结构性局灶性癫痫及线粒体病鉴别，均可以发热诱发的长时间局灶性发作起病，DS的局灶性阵挛发作（半侧阵挛发作）通常交替累及双侧，结构性局灶性癫痫发作通常累及同侧或同一肢体，肌阵挛和不典型失神发作不常见，头颅MRI通常显示局灶性致痫性病灶。线粒体病通常有多系统受累，血乳酸升高，头颅影像学具有特异性改变等进行鉴别。5治疗DS为难治性癫痫综合征，ASMs治疗效果欠佳，很难达到发作完全控制，治疗的主要目标是减少发作频率及减少SE的发生，并尽可能降低ASMs的不良反应[18]，促进智力运动发育，提高生存质量。推荐治疗目标：发热时无反复发作及长时间发作（持续时间超过10min），无热发作不超过数月一次，发作程度轻，持续时间短（Ⅳ级证据，专家推荐）。5.1 药物治疗2022年发布的DS诊断和管理国际共识中，丙戊酸作为一线药物，司替戊醇、芬氟拉明和氯巴占作为二线治疗，药用级大麻二酚、托吡酯作为可选择的治疗[8]。根据国内ASMs的具体情况，2023年中国癫痫诊疗指南推荐丙戊酸、氯巴占、托吡酯为治疗DS的一线药物，司替戊醇、左乙拉西坦、唑尼沙胺、氯硝西泮和药用级大麻二酚为可以添加的药物[12]。现将治疗DS的ASMs治疗总结如下。5.1.1 丙戊酸（Valproicacid，VPA）该药是一种广谱ASMs，通过增强GABA抑制神经元的功能，抑制神经元的T型钙离子通道等发挥作用。对全面强直阵挛发作、肌阵挛发作和失神发作等均有效。关于丙戊酸治疗DS的回顾性观察性研究显示其有效率（发作频率减少50%以上）为22.2%～52%（Ⅳ级证据）。VPA已获得2023年中国癫痫诊疗指南、2022年NICE指南和2021年SIGN指南[6]的一线推荐，多篇关于DS的治疗综述也一致认为，VPA应该是儿童DS的一线治疗选择。专家推荐：VPA是DS的一线治疗药物。 5.1.2 氯巴占（Clobazam，CLB） 该药为一种新型苯二氮䓬类药物，作用于GABAA受体的氯离子通道，增加氯离子内流，引起神经元的超级化，终止异常放电。一项回顾性研究显示，司替戊醇+丙戊酸+氯巴占组可降低62.5%DS患者的癫痫发作频率，其有效率高于司替戊醇+丙戊酸组（57.1%）和司替戊醇组（33.3%），提示CLB作为添加药物治疗DS是有效的（Ⅳ级证据）。CLB添加治疗DS的相关回顾性观察性研究显示其有效率为27.6%～89%（IV级证据）。CLB在2017年北美关于优化DS诊治的共识[4]、2021年欧洲一项关于婴儿及成人DS的照护指南、2023年中国癫痫诊疗指南、2022年NICE指南[7]和2021年SIGN指南[6]中推荐作为DS的一线添加药物。专家推荐：CLB是DS的一线添加治疗药物。5.1.3 司替戊醇（Stiripentol，STP） 该药又名二氧苯庚醇，是GABAA受体的变构调节剂，该药作用机制复杂，包括直接作用于GABAA受体，抑制细胞色素P450的活性，提高其他ASMs的血药浓度，并具有神经保护作用。对于惊厥性癫痫发作、伴意识障碍的局灶性发作、肌阵挛发作、不典型失神发作及长时间发作均有效[46]。2022年7月美国食品及药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）批准司替戊醇用于6个月及以上、体质量7kg及以上同时应用CLB的DS患者的添加治疗。在≥3岁DS患者中开展的2项Ⅲ期、双盲、安慰剂、随机对照试验显示，与安慰剂+VPA+CLB相比，司替戊醇+VPA+CLB治疗2个月后应答率显著提高［STICLO-法国研究：71%vs.5%（P<0.0001），STICLO-意大利研究：67%vs.9%（P=0.0094）］，癫痫无发作率也显著提高［STICLO-法国研究：43%vs.0%（P=0.0013）］，75%在随访期间耐受性良好[47-48]。（Ⅰ级证据）。其他相关观察性研究显示STP作为VPA和CLB的添加药物，有效率在61%～89%[43,47-49]。STP在2023年中国癫痫诊疗指南[12]、2022年NICE指南[7]和2021年SIGN指南[6]中推荐作为DS的一线添加药物。推荐起始剂量15～20mg/kg/d，每1～2周增加10mg/kg/d，目标剂量30～50mg/kg/d，儿童最大剂量可用至50mg/kg/d，成人建议剂量20～30mg/kg/d，最大每日不超过3000mg，需要与食物同服，每日2次或3次（体重10kg以内患者每天不超过2次）。最常见的不良反应包括嗜睡、食欲减退、烦躁不安、共济失调、体重减轻、肌张力低下、恶心、震颤、构音障碍和失眠。因该药明显抑制细胞色素P450活性，可提高CLB、VPA和芬氟拉明等药物的血药浓度，因此联合应用时应注意调整受影响药物的剂量。与VPA联用时部分患者可出现血氨升高或高血氨相关脑病，可通过补充左旋肉碱治疗。A级推荐：STP可作为DS的一线添加治疗。5.1.4 芬氟拉明（Fenfluramine，FFA） 该药又名氟苯丙胺，为5-羟色胺拮抗剂和再摄取抑制剂，可能调节N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-asparticacidreceptor，NMDAR）介导的兴奋作用，两项随机、双盲、安慰剂对照研究表明FFA联合司替戊醇等ASMs可显著降低DS患儿及成年患者的惊厥性癫痫发生[50-51]（Ⅰ级证据），同时研究显示低剂量FFA（0.2mg/kg/天）即可有效减少发作[52]，STP作为添加治疗在DS中的有效率为54%～78%[51-53]，未发现肺动脉高压及心脏瓣膜损伤，说明该药在DS患者中治疗效果好，耐受性可。2020年美国和欧盟先后批准FFA作为DS治疗的添加药物。推荐起始剂量0.2mg/kg/d，每周加量，根据发作及耐受情况，最大剂量0.7mg/kg/d（不与司替戊醇合用，最大量26mg/d）或0.4mg/kg/d（与司替戊醇合用，最大量17mg/d），每6个月监测心脏超声。不良反应包括心脏瓣膜病和肺动脉高压、乏力、昏睡、嗜睡、腹泻、食欲不振、发热和体重减轻。A级推荐：FFA可作为DS的一线添加治疗。 5.1.5 药用级大麻二酚（Cannabidiol，CBD） 该药是一种来自大麻植物的非精神类成分，不含四氢大麻酚，因此无欣快等副作用。该药具体抗癫痫机制不明，可能通过G蛋白偶联受体55和瞬时受体电位香草素1调节细胞内钙浓度，并通过平衡型核苷转运体1抑制细胞腺苷摄取发挥作用。该药在美国和欧盟分别于2018、2019年获批作为DS的添加治疗。两项Ⅲ期、双盲、安慰剂对照RCT研究GWP-CARE1［CBD20mg/kg/天］和GWPCARE2［CBD10和20mg/kg/天］）评估了CBD在治疗DS方面的有效性和安全性。在高度难治性患者（既往服用ASMs的中位数为4，联用的ASMs为3）中，有效率显著高于安慰剂（42.6%～49.3%vs26.2%～27.1%），在联用CLB的患者亚组中有效率更高（47.5%～62.5%vs.23.7%～36.6%）[54-55]（Ⅰ级证据）。推荐作为DS的添加用药，与CLB联用效果更佳，同时注意监测不良反应。推荐起始剂量5mg/kg/d，一周后可调整至目标剂量10mg/kg/d，根据发作及耐受情况最大剂量为20～25mg/kg/d，最常见的不良反应包括嗜睡、食欲减退、转氨酶升高、腹泻、乏力、不适、失眠。A级推荐：CBD可作为DS的一线添加治疗。5.1.6 托吡酯（Topiramate，TPM） 该药为广谱ASMs，通过阻断电压依赖的钠离子通道，抑制谷氨酸AMPA受体，增强GABA受体及碳酸酐酶抑制剂的作用等发挥作用。回顾性观察性研究显示，TPM联合其他ASMs对DS的有效率为35%～78%[45,56-58]（Ⅳ级证据），2023年中国癫痫诊疗指南[12]和2021年SIGN指南[6]推荐TPM作为DS的添加治疗，其他治疗综述及共识推荐TPM作为DS的添加治疗（Ⅳ级证据）。专家推荐：TPM为DS的添加药物。5.1.7 氯硝西泮（Clonazepam，CZP）或硝西泮（Nitrazepam，NZP） CZP、NZP为经典的苯二氮䓬类药物，CZP及NZP治疗DS无相关临床研究仅在数篇文章中提及[45,59-60]，根据国内可获取ASMs的特点，2015年中国癫痫诊疗指南[61]及2023年中国癫痫诊疗指南[12]推荐CZP、NZP为治疗DS的添加药物。专家推荐：CZP或NZP可作为DS的添加治疗。5.1.8 左乙拉西坦（Levetiracetam，LEV） 该药为广谱ASMs，是一种吡咯烷酮衍生物，通过突触囊泡蛋白（Synapticvesicleprotein2A，SV2A）发挥作用，协助囊泡的融合或释放。对全面性和局灶性癫痫均有效，相关回顾性观察性研究显示LEV对DS患儿的有效率30%～75%[45,62]（Ⅳ级证据）。专家推荐：LEV可作为DS的添加治疗。5.1.9 唑尼沙胺（Zonisamide，ZNS） 该药是一种新型磺胺类ASMs，作用机制为抑制电压依赖性的钠离子通道，抑制神经元的T型钙离子通道，增强GABA神经元的功能以及有较弱的碳酸酐酶抑制作用。相关观察性研究显示ZNS对DS患儿的有效率为13.5%～45.5%[43,45,50,63]（Ⅳ级证据）。专家推荐：ZNS可作为DS的添加治疗。5.1.10 吡仑帕奈（Perampanel，PER） 该药为选择性α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic-acid，AMPA）受体拮抗剂，与突触后膜上的AMPA受体非竞争性结合，降低兴奋性神经递质谷氨酸的活性，避免神经元过度兴奋而发挥抗癫痫作用。对局灶性发作，全面强直阵挛发作，肌阵挛发作，失神发作等多种发作类型均有一定疗效[64]。目前吡仑帕奈用于DS治疗的样本量较少，有效率为50%～80%[66-72]（Ⅳ级证据）。专家推荐：PER可作为DS的添加治疗。5.1.11 避免使用的药物 卡马西平，奥卡西平，苯妥英，拉莫三嗪，拉考沙胺，氨己烯酸，普瑞巴林，加巴喷丁，噻加宾，醋酸艾司利卡西平等药物，可能加重SCN1A变异相关DS患者的癫痫发作[46]。5.2 生酮饮食（Ketogenicdiet，KD）KD是一种高脂肪、低碳水化合物、合理蛋白质和其他营养素的配方饮食，改变体内代谢环境发挥作用。既往相关回顾性研究及前瞻性研究显示生酮饮食在DS患儿中有明确效果，有效率在38.4%～85%[73-76]。2020年一项关于KD治疗167例DS患者的荟萃分析显示，KD治疗3、6、12个月有效率分别为63%，60%和43%。无发作率（发作控制1年以上）为5%～37.5%。5篇文献提及认知及行为发育得到改善[74]（Ⅳ级证据）。2023年一项中国回顾性、多中心队列研究纳入114例DS患者，KD治疗1、3、6和12个月有效率分别为57.9%、76.3%、59.6%和43%，副作用发生率低，表明KD治疗DS安全有效，耐受性较好[76]（Ⅳ级证据）。若DS患者应用三种以上ASMs发作仍控制欠佳，可尝试应用生酮饮食。经典的生酮饮食要求严格控制饮食，年长儿依从性较差，对于婴幼儿DS患者，结合家长意愿，可尽早尝试生酮饮食治疗（不用必须应用三种以上ASMs后才考虑），青少年和成人患者可采用改良的阿特金斯饮食。该方法的不良反应包括恶心、呕吐、便秘、高脂血症和肾结石等。专家推荐：KD可作为DS的添加治疗。5.3 外科治疗迷走神经刺激术（Vagusnervestimulation，VNS）是治疗药物难治性癫痫的神经调控方法之一，在少部分DS患者中有效[8,45]。一项针对13项研究（68例DS患者）的荟萃分析显示VNS对52.9%的患者有效，但不同研究有效性差异较大[77]（Ⅳ级证据）。一项针对216例遗传性药物难治性癫痫患者（DS患者92例）VNS疗效的荟萃分析显示，VNS可减少DS患者发作持续时间，对整体发作频率改善有限[78]（Ⅳ级证据）。因此在选择VNS治疗前应先尝试ASMs和生酮饮食治疗，如效果不佳可尝试应用VNS。不推荐对DS患者进行胼胝体切开术及局部脑叶切除术等外科治疗。5.4 癫痫发作及癫痫持续状态的治疗惊厥性癫痫发作时建议尽早使用苯二氮䓬类药物终止发作，有效的院前治疗可明显缩短SE的持续时间，建议家庭备用发作急救药品（咪达唑仑口颊粘膜溶液、地西泮鼻喷雾剂、地西泮直肠凝胶及水合氯醛灌肠剂等），如全面强直阵挛发作持续3～5min不缓解可启动院前急救，应用家庭备用发作急救药品，如近期有过长时间的惊厥性发作，则发作一开始就应启用发作急救药品。5min后如发作仍不缓解需尽快就近医院就诊，家庭急救时不建议交替应用不同种类急救药品，到达医院后如发作仍不缓解尽快启动SE院内治疗流程（无静脉通路可选择咪达唑仑肌肉注射或口颊粘膜给药，水合氯醛灌肠剂灌肠等，尽快建立静脉通路后应用苯二氮䓬类药物，如苯二氮䓬类药物无效，可选用静脉注射VPA或LEV等）。尽管苯巴比妥/苯妥英为钠离子通道阻滞剂，不推荐用作DS的维持期治疗，但在SE下，使用苯巴比妥、苯妥英或磷苯妥英作为急救治疗并不是禁忌症[8,57]。注意监测生命体征，管理气道等，合并发热时应重视积极降温，尽量避免长时间的发作导致急性脑病的发生。5.5 共患病的治疗尽管DS患者的共患病对其生活质量有严重的负面影响，但临床医生对其的诊断和治疗可能都不足。调查发现监护人对共患病的反馈普遍比医生要高。因此需要神经内科、康复科、保健中心和/或精神心理科对DS患者进行长期随访，定期评估，并进行专业指导，改善DS患者的整体生活质量[8]。针对认知障碍、语言障碍、孤独症谱系疾病及注意缺陷多动障碍，进行专业评估后早期进行认知、行为及语言干预，必要时添加药物治疗，生酮饮食治疗可在一定程度上改善认知和行为；针对运动障碍，可进行适当的运动干预训练、穿戴矫正鞋垫/鞋等延缓进展；针对帕金森样症状可尝试卡比多巴-左旋多巴治疗；如出现睡眠障碍可进行长程脑电图、睡眠监测等相关检查后酌情治疗，入睡困难者可尝试褪黑素治疗；如年长儿或成年患者出现抑郁焦虑等情绪障碍，需及时到精神心理科寻求专业帮助；可通过积极调整ASMs或其他治疗方法控制发作，增加夜间监测设备等方法预防SUDEP的发生。如果多种ASMs联合应用需注意除外药物副作用可能。5.6 DS患者发热期间的药物调整DS患者发作具有热敏感性，低热即容易诱发发作，并且在高热时容易出现癫痫持续状态，因此对体温的控制尤其重要，同时洗澡时要避免水温过热或在较闷热的环境中洗澡时间过长。目前根据临床经验建议DS患者在发热期间应积极口服或使用直肠退热剂控制体温，既往有SE者，若同时应用苯二氮䓬类药物者可进行适当加量，根据体温情况酌情恢复至原有剂量，如未添加苯二氮䓬类药物，可加用地西泮片进行预防，根据体温情况酌情停用。 【治疗推荐意见】：丙戊酸是治疗DS的一线治疗药物（Ⅳ级证据，专家推荐）。氯巴占（Ⅳ级证据，专家推荐）、司替戊醇/芬氟拉明/药用级大麻二酚（Ⅰ级证据，A级推荐）为一线添加药物。托吡酯/氯硝西泮/硝西泮/左乙拉西坦/唑尼沙胺/吡仑帕奈为二线添加药物（Ⅳ级证据，专家推荐）。ASMs治疗效果不佳者，考虑应用生酮饮食治疗，婴幼儿患者可尽早开展（Ⅳ级证据，专家推荐）。ASMs和生酮饮食治疗效果不佳可应用迷走神经刺激术（VNS）。不建议进行胼胝体切开术及局部脑叶切除术等外科治疗（Ⅳ级证据，专家推荐）。针对SCN1A基因变异患者应避免使用奥卡西平、拉考沙胺、卡马西平和拉莫三嗪等钠离子通道阻滞剂 （Ⅳ级证据，专家推荐）。6健康管理6.1 日常管理DS患儿注意尽量避免诱发因素，有发热时及时退热，预防高热；尽量减少热水浴，天热时避免过度活动；光敏感者注意避免电子产品画面变化及室内外光线突然变化。备用家庭自救止惊药物（咪达唑仑口颊粘膜溶液、地西泮鼻喷雾剂、地西泮直肠凝胶及水合氯醛灌肠剂等），发作时及时止惊。部分患儿容易夜间睡眠期发作，因此监护人应注意可能存在夜间发作后呕吐窒息以及SUDEP的危险。学习DS相关知识及发作时的应对措施，规律用药，定期复诊。了解高热时癫痫持续状态可能会导致急性脑病相关知识。根据患儿情况酌情康复干预。提高对共患病的认识及诊治意识，同时注意患儿及监护人的心理辅导[8,79-80]。6.2 疫苗接种DS为热敏感相关难治性癫痫，尽管疫苗接种后出现反应性发热可能会诱发发作，但不会改变病程和预后，目前无充分证据表明DS患儿应调整或停止疫苗接种。发作控制欠佳并非为疫苗接种的绝对禁忌（尤其是破伤风疫苗和狂犬病疫苗），文献报道表明疫苗接种后出现相应病原感染时急性脑病发生率较低，疫苗接种总体获益大于风险[8,81-83]。在家属知情理解情况下，建议DS患者接受所有常规疫苗接种，可在疾病相对稳定期且无其他疫苗接种禁忌（如感染状态、过敏等）时进行正常疫苗接种（如流感疫苗、新型冠状病毒疫苗等），通常在接种时或接种后24h预防性使用退热剂和苯二氮䓬类药物，但暂缺乏明确的证据支持其有效性。可到当地医院疫苗评估门诊进行规范化咨询。 6.3 成年后管理成年期患者发作类型以全面强直阵挛发作和局灶性发作为主。SE次数减少，热敏感程度降低，部分患者以睡眠期发作为主，夜间发作后呕吐窒息风险风险增加；成年患者日间发作时因缺少照护更容易发生危险，同时服药依从性降低；另外睡眠障碍及情绪障碍等共患病发生率增高。医护人员及照护人员应针对成年患者特点进行重点关注及干预管理，青少年患儿应提前做好过渡准备，儿童神经内科医师应向成人神经内科医师详细交接患者病情及病历资料，做好转诊工作，帮助患者顺利过渡，同时教育家庭进行渐进式护理过渡。 6.4 遗传咨询DS为遗传性癫痫，有再生育计划时应到有资质的专业机构进行遗传咨询。7总结与展望DS为婴儿期起病的难治性癫痫综合征，通过调整ASMs和生酮饮食等治疗，尽量减少发作频率及SE的发生，提高生存质量。目前治疗证据充分的药物有司替戊醇、FFA、大麻二酚等，更多的新药如Soticlestat（TAK-935）正在临床试验阶段及研发中。包括反义寡核苷酸及腺相关病毒等相关的基因治疗方法也正在临床前或临床试验阶段。各诊疗单元应熟练掌握该病诊疗原则及SE治疗流程。神经内科、康复科、保健中心、精神心理科和患者组织等多部门协作，共同提高DS患者及其家庭的生活质量。本共识结合了国内外最新诊治研究进展和相关指南共识，提出了具体推荐的规范化诊治方案，以期促进我国DS诊治水平的提升。2023年12月17日
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 Dravet综合征(Dravetsyndrome,DS)，曾被称为婴儿严重肌阵挛性癫痫(severemyoclonicepilepsyininfancy,SMEI)，是一种罕见的癫痫综合征。主要表现为婴儿期起病、热敏感相关癫痫、癫痫频繁持续性发作、精神运动发育迟滞、药物难治性等特征。其发病率约1/40900~15700。1978年由CharlotteDravet首次提出此病并命名。后由于少数患儿病程可始终不出现肌阵挛发作，2001年国际抗癫痫联盟(InternationalLeagueAgainstEpilepsy,ILAE)将其正式命名为Dravet综合征。DS具有遗传机制，其遗传方式包括常染色体显性遗传和X连锁隐性遗传等，与其他遗传性癫痫脑病相似，大多数DS为新生突变。目前已知的致病基因包括：SCN1A、SCN2A、SCN8A、SCN9A、SCN1B、PCDH19、GABRA1、GABRG2、STXBP1、HCN1、CHD2、KCNA2基因等。其中最常见的致病基因为SCN1A基因(约70%~80%)，编码电压门控钠离子通道的α1亚单位；PCDH19基因的变异(约占5%)，编码原钙粘蛋白19，与神经元的连接和突触上信号转导有关。DS有哪些症状热性惊厥①通常DS患儿会在1岁以内起病，平均发病年龄为5.6个月，首次发作常以热性惊厥(febrileseizures,FS)。表现为可全面性或半侧阵挛发作、强直阵挛发作，具有反复发作、发作持续时间长，可出现持续状态的特点。②FS具有热敏感特征，运动、发热、疫苗接种、热水澡以及环境温度高等可引起体温升高的因素，均可诱发或加重发作，且易发生癫痫持续状态。部分患儿可出现癫痫持续状态之后深昏迷为特征的急性脑病。无热惊厥DS的患儿1~4岁间大多会出现无热惊厥，发作类型多种，包括肌阵挛、不典型失神、部分性发作、全面强直阵挛发作等。①肌阵挛常由光刺激、闭眼和某种特定的图形诱发，其强度不一，可出现身体轻轻微向前或向后的动作，严重会出现跌倒或突然抛掷手中物体。发作可以是孤立或群发，持续状态罕见。②不典型失神发作同期脑电图显示半数为局灶起源放电，多数为不规则不节律的慢棘慢波发放，常伴肌阵挛发作。30%的患儿可出现持续状态。③部分性发作表现为偏侧肢体(或)头部偏转性发作或阵挛性发作，也可运动性发作伴意识障碍和自主神经症状、肌张力降低等。睡眠发作DS患儿在进入稳定期早期(一般＜10岁)，癫痫发作的频率和严重程度逐渐降低，患儿的热敏感性依然存在，但灵敏度降低，最常见的发作类型为全面强直-阵挛，且主要发生在睡眠期。光敏感光敏是DS的一个特征，是疾病严重程度的标志，对视觉刺激的敏感性在DS中很常见，生活中的父母更容易观察到。其他此外，DS患儿还存在精神运动发育迟滞，尤其是语言发育迟缓。DS检查诊断与鉴别头颅MRIDS患儿早期大多正常，随年龄增长可出现异常。表现为大脑皮质萎缩、侧脑室扩大、灰白质容量减少、分界不清，少数患儿还可出现海马硬化，半侧阵挛持续状态患儿恢复期可遗留半侧脑萎缩。视频脑电图(VEEG)同样，早期患儿可无表现，1岁后出现背景活动异常，以慢波增多为主，随后出现全导棘慢波或多棘慢波，局灶性或多灶性异常放电，约1/3的患儿可被闪光刺激诱发。随着发作类型增多，脑电图背景逐渐恶化。基因检测对已知致病基因进行检测，可明确致病基因。诊断DS诊断依靠临床表现和家族史及相关检查，根据ILAE制定的诊断标准：①有癫痫或热惊厥家族史；②出现痫性发作前生长发育正常；③癫痫发作出现在1岁前；④多种类型癫痫(DS的肌阵挛、局灶性痉挛发作、失神发作、全面性发作)；⑤脑电图可见广泛性棘波和多棘波；⑥早期光敏感；⑦2岁后神经运动发育迟滞；⑧发育迟滞症状开始后出现共济失调、锥体束损害、发作间期肌阵挛；⑨体温升高加重癫痫发作。鉴别：DS不同发展阶段表现差异性大，这让DS的鉴别诊断非常困难。在仅有一次或数次发热惊厥的疾病的早期或是成年可不再出现肌阵挛癫痫的患者都很难明确诊断。对于典型DS患者需要与发热惊厥、Lennox-Gastaut综合征、Doose综合征、进行性阵挛癫痫、严重婴儿多灶性癫痫等相鉴别。DS的治疗方式目前DS无法完全治愈，主要治疗目的与原则是控制癫痫发作，减少次数，预防癫痫持续状态出现，减少抗癫痫药物的副作用，提高患儿的生活质量。日常防护日常应避免诱发癫痫的因素。①体温升高减少热水浴和过度运动，尤其是炎热天气下；体温升高时应口服或直肠给药的退热药，但需注意在咨询医生后使用，避免一些损害。②光刺激对于声光或碰触敏感的患者需要尽可能避免。③注射疫苗目前没有明确DS患儿不能注射疫苗，对于注射疫苗后易出现癫痫的DS患儿的应对策略是在注射时和注射后24小时应预防性退热药。药物治疗①抗癫痫药物目前治疗DS癫痫的药物主要包括：丙戊酸、托吡酯和(或)氯巴占，以及司替戊醇、大麻二酚、芬氟拉明等抗癫痫药物。②急救药物家庭救援措施的急救药物包括：地西泮(灌肠剂)、地西泮(鼻喷雾剂)、咪达唑伦(鼻喷雾剂)、水合氯醛(灌肠剂)等药物。③睡眠障碍N-乙酰-5-甲氧基色胺可以改善儿童患者的睡眠障碍减少癫痫发作的频率。生酮饮食生酮饮食(Ketogenicdiet,KD)在19世纪20年代开始广泛应用于儿童难治性癫痫治疗，目前已有报到了其对DS患者癫痫发作的疗效，同时也可改善患者认知功能。迷走神经刺激术迷走神经刺激术(VNS)是通过间歇性的微弱脉冲电刺激迷走神经达到治疗癫痫的目的。有研究表明VNS是治疗儿童癫痫性脑病安全有效的手段，可减少患儿癫痫发作频率，对不同癫痫发作类型改善最显著的为不典型失神发作和跌倒发作。基因治疗国外Stoke公司开发的STK-001是一种用于治疗DS的基因疗法，目前处于刚发表小鼠模型研究结果(点击可跳转至该研究)。相关药物丙戊酸、托吡酯、氯巴占、司替戊醇、大麻二酚、芬氟拉明、地西泮(灌肠剂)、地西泮(鼻喷雾剂)、咪达唑伦(鼻喷雾剂)、水合氯醛(灌肠剂)等。部分相关医疗机构北京大学第一医院张月华主任医师、教授、博士生导师擅长：小儿神经系统疾病的诊疗和治疗，如小儿癫痫、热性惊厥、遗传代谢病或变性病、脑性瘫痪、神经肌肉病等。出诊科室：小儿神经内科出诊时间：周二全天周五全天具体时间以实际挂号为准复旦大学附属儿童医院周水珍主任医师、教授、神经内科主任擅长：小儿神经系统疾病的诊断和治疗，如儿童癫痫、热性惊厥、重症肌无力、脑性瘫痪、多发性抽动、多动症、儿童头痛睡眠障碍、中枢感染、儿童发育障碍等。出诊科室：神经内科出诊时间：周二上午周四上午具体时间以实际挂号为准北京儿童医院陈春红主任医师擅长：儿童癫痫的诊断和治疗、难治性癫痫术前评估、热性惊厥、非癫痫性发作性疾病(如睡眠障碍、发作性运动障碍等)、儿童脑电图分析。出诊科室：小儿神经中心-神经内科出诊时间：周一下午周三周四上午具体时间以实际挂号为准相关组织卓蔚宝贝支持中心【卓蔚简介】卓蔚宝贝支持中心，是中国内地首家专门针对Dravet综合征、为患者家庭提供支持服务的民办非企业单位。前身“卓蔚倡导”成立于2018年5月4日，2020年5月25日正式注册。卓蔚宝贝支持中心的决策和监督机构是执行委员会，围绕「患者关爱」「社会倡导」「医疗协作」三大关键词，采用项目制的方式开展工作。项目由负责人牵头协调，招募家长志愿者和外部志愿者参与、引进外部资源支持，共同推进项目实施和组织发展。【卓蔚愿景】治愈Dravet综合征。【卓蔚使命】关爱Dravet综合征患者家庭，推动研究进展，呼吁社会支持。网站：http://www.dravetsyndrome.org.cn微博：@卓蔚宝贝支持中心微信：DravetChina（公众号）日常①日常DS患儿的照顾者需要避免热环境、密切关注患儿的可能发生的发热情况，此外还需要学会相应的急救措施，以防患儿突发癫痫。②除了关注癫痫外还需关注患儿后续的心理健康与教育问题。③对于较大的孩子建议使用急救药物时选用鼻喷雾剂型药物，避免孩子尴尬。④虽然目前稳定科学用药可以改善患者癫痫发作次数，但智力发育方面的问题依然存在阻碍，希望科学上能有更大的进展。END2022年07月15日281
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 Dravet综合征（Dravetsyndrome，DS）也称为婴儿严重肌阵挛性癫痫（severemyoclonicepilepsyininfarlcy，SMEI），是一种临床少见的难治性癫痫综合征。总体发病率约为1/20000-40000，男:女约为2：l，约占小儿各型肌阵挛性癫痫的29.5%，占3岁以内婴幼儿童癫痫的7%。一岁前起病，表现为长时间的局部和全面性发作，通常由发热诱发。随着病程延长，患儿出现其他类型的癫痫发作（肌阵挛发作、不典型失神发作和跌倒发作）、智力障碍、蹲伏步态和其他共患疾病（睡眠障碍、自主神经功能障碍）。发病机制Dravet综合征主要由于SCN1A基因多数以新生突变所引起，少数为来源于父母一方的遗传性变异，携带变异的父母一方表型正常或较轻。新生变异中父母也可为SCN1A变异嵌合体；致病基因突变既存在微小变异，又存在大片段缺失变异。疾病诊断临床中，Dravet综合征以癫痫发作四连征为特征：1.早发的婴儿热性阵挛性惊厥；2.肌阵挛发作；3.不典型失神发作；4.复杂局灶性发作。其中，惊厥、肌阵挛及失神癫痫持续状态常见，典型的四联征见于大多数病例。肌阵挛发作曾被认为是本综合征的典型的发作形式，可以出现在热性惊厥之前。产前诊断：由于先证者为新生突变，因此本没有进行产前诊断的必要。但是由于有父母存在嵌合体的可能性（该可能性尚无法通过常规基因检测排除），因此，在条件允许的情况下，进行产前诊断，排除胎儿携带与先证者相同的突变的可能性，可以更大程度地减少再发风险。疾病治疗Dravet综合征的治疗重点是减少癫痫发作的次数和持续时间。Dravet综合征引起的癫痫发作通常难以控制，患有这种疾病的人往往需要服用多种抗癫痫药物。某些类型的抗癫痫药物（如钠通道剂）会使癫痫发作加重，应避免使用。目前，一些新药尚在研究测试中 。下面列出的药物已被美国食品和药物管理局（FDA）批准为治疗Dravet综合征的药物。（1）司替戊醇 （Diacomit） -由Biocodex制药公司生产2018年8月，FDA批准使用司替戊醇（Diacomit）用于治疗2岁及以上服用clobazam的Dravet综合征（DS）患者相关癫痫发作。（2）大麻二酚 （Epidiolex） -由GW制药公司生产2018年6月，大麻二酚（Epidiolex）被批准用于治疗2岁及以上患者的Lennox-Gastaut综合征（LGS）或Dravet综合征（DS）相关癫痫发作。2018年9月，美国药品管理局（DEA）将Epidolex列入《管制药物法》，但是，可用性可能取决于各个州的法律。（3）FenfluramineHCI （Fintepla） -由Zogenix、Inc制药公司生产芬氟拉明（Finfluramine）被FDA批准适用于治疗2岁及以上Dravet综合征患者相关的癫痫发作。预后：本病预后较差。随年龄增加El间发作和肌阵挛频率倾向于减少，高热、感染的诱发效应持续存在，在青少年期仍可发生热性惊厥持续状态。患儿几乎100%都有认知损伤，50%出现严重智力低下，但一般至4岁后就不再继续进展。约有14%一20%的患儿死亡，其主要原因为癫痫持续状态，因此有效预防和控制癫痫状态是防止患儿死亡的首要工作。2022年07月14日864
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卫正奎医师 周口市妇幼保健院 儿科 West综合征，又称婴儿痉挛症、点头痉挛、全身性肌阵挛发作等，为癫痫的一个亚型，是一种严重的、与年龄有关的隐源性或症状性、全身性癫痫综合征，具有发病年龄早，表现为特殊惊厥形式，发病后智力发育减退，脑电图表现为节律紊乱等特点；其临床表现为典型的三联征：屈曲性婴儿痉挛发作、精神运动发育停滞、脑电图节律失调。一.West综合征的由来 West综合征由英国医生West最早提出。1841年的一天，West医生作为一位父亲，给时任《柳叶刀（Lancet）》主编发出一封求救信，他的孩子已经快1岁了，从出生后4个月开始，就时常出现点头样动作，曾认为是恶作剧，但却越来越频繁，发展到头部触及膝盖且很快恢复，甚至每隔数秒发作一次，可重复10-20次，多次点头动作的时间不超过2-3分钟，发作来临前，孩子本来活蹦乱跳，却突然发生头前屈、躯干前俯、膝上抬，常伴惊叫而止；孩子虽然长的很漂亮，但却全无同龄儿童的灵活生气，发病后给人的感觉是沉默可怜，虽然视听能力尚可，但周身发软，颈项很少挺直。起初West单纯以为是孩子出牙激惹神经，但是用了头部冷敷及常规消炎疗法，甚至牙龈放血，然而几个星期的治疗却并没什么用，且发作更为频繁，每日可达50-60次，使用镇痛剂，也未奏效。在治疗过程中，曾经求助其他的医师，一些医师也指出他们见过几例类似病例，一些病例随病程延长而逐渐成痴呆之势，最后因病情加重而死亡。West确信这一病症是一个独特的疾病单元，但是基于当时的医学知识，对于West综合征的认识却是一片空白。二.病因及发病机制 约有80％的婴儿痉挛症是症状性的，也就是说由明确的颅内病灶导致的，200多种疾病都与婴儿痉挛症有关，其中包括脑畸形、结节性硬化症、由于各种原因引起的脑损伤、出生前或出生后最初几个月的中枢神经系统感染、出生时缺氧、代谢障碍、脑肿瘤（罕见）、遗传异常（如唐氏综合征）等。随着神经影像技术的发展，被归类为症状性的婴儿痉挛症的比例近年来有上升趋势；其余20％的婴儿痉挛症是隐源性的，这些儿童可能在痉挛出现之前，就已经出现发育迟缓，但没有已知因素导致癫痫发作，影像学观察也没有显示明显的问题。婴儿痉挛症的遗传学资料很少，大量研究已经表明，7-17％的婴儿痉挛症儿童有癫痫或高热惊厥的家族病史；有3-6％的病例有婴儿痉挛症的家族史，婴儿痉挛症的一些潜在病因存在遗传基础。三.临床表现典型临床特征表现为“三联征”：屈曲性婴儿痉挛发作、精神运动发育停滞、脑电图节律失调。(1)绝大多数的患儿在出生后1年内发病，发病高峰为3-8个月之间，发病性别无显著差异。一般起病时病情较轻，发作时间短，以后逐渐加重，表现为短促的强直性痉挛，以屈肌较显著，常呈突然的屈颈、弯腰动作，也可涉及四肢，常连续发生数次至数十次，发作通常出现在睡前和初醒或慢速眼动至快速眼动的过度期，处于瞌睡状态时易于发生。根据伸肌和屈肌受累的数目、分布和程度不同而分为三型：屈曲型、伸展型和混合型；多数患儿常不止一种发作类型，有的三种类型同时存在或前后分开出现。成簇发作是本病的特征之一，一次发作，痉挛常成簇出现，每簇由几次或几十次痉挛组成。症状性婴儿痉挛症常伴发其他发作类型，如失张力发作、强直发作、不典型失神发作和部分性发作等。(2)大部分患儿在痉挛发作出现前即有发育障碍和神经系统体征，原来发育正常的患儿在患病后精神运动发育变得迟缓甚至倒退，这意味着他们可能会失去某些已经获得的技能，表现为对周围环境的反应减弱、主动的抓握能力消失、易激惹、情感淡漠、肌张力低下等。(3)脑电图高度失律，表现为弥漫性高电位不规律慢活动，杂有棘波和尖波，痉挛时则出现短促低平电位。四.诊断与鉴别诊断通常通过观察癫痫发作的类型和脑电图的变化来决定是否存在婴儿痉挛症，主要的鉴别诊断包括：(1)Lennox-Gastaut综合征，发病年龄通常在1-8岁，以学龄前期为高峰，主要症状为①智能减退，②不典型失神，③体轴性紧张性发作（仰头、点头或全身强直）。(2)良性肌阵孪性癫痫，多发生在6个月-3岁之间发育正常的儿童，表现为全身肌阵挛性抽搐，发作间隔期小儿其他方面均正常。(3)早期肌阵挛性脑病，常在出生后3个月以内发病，先为连续的肌阵挛，然后为古怪的部分性发作，大量的肌阵挛或强直性痉挛，脑电图特征为抑制-暴发性活动，可进展成高幅失节律，病情严重，精神发育停滞，第1年内即可死亡。(4)Aicard综合征，该病为女性发病，有痉挛和特殊的脑电图（常常是不对称的抑制-暴发），胼胝体缺失，视网膜脱落和脊柱畸形。五.治疗与预后(1)药物治疗：①氨己烯酸片口服，已被证明是控制婴儿痉挛症，特别是有结节性硬化症儿童的相当有效的药物；②促肾上腺皮质激素（ACTH），是一种类固醇药物，经肌肉注射，促肾上腺皮质激素在许多情况下可以控制婴儿痉挛症，但存在一定的副作用；③口服抗癫痫药物，例如左乙拉西坦、丙戊酸钠、拉莫三嗪等；④大剂量维生素B6，维生素B6是谷氨酸脱羧酶的辅酶，能催化谷氨酸生产GABA，有抑制受体兴奋性及阻断神经节突触传导作用；⑤生酮饮食，是一个脂肪高比例、碳水化合物低比例，蛋白质和其他营养素合适的配方饮食，既不影响正常的生长发育，同时又具有治疗癫痫等疾病的作用。(2)手术治疗：如果癫痫发作是由局部脑异常，经过神经外科医师评估后决定是否手术。(3)预后：总体预后不良，半数以上患儿演变为其他发作类型和癫痫综合征，以Lennox-Gastaut综合征和复杂性部分发作最常见；约50%患者有运动功能损害，70%患者有智力障碍，常伴孤独症、多动症等精神行为问题。在发达国家婴儿痉挛症的死亡率已降至5%以下；许多研究人员认为，婴儿痉挛症儿童的早期治疗能改善愈后。2022年07月08日1044
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李建广副主任医师 航天中心医院 神经外科 婴儿痉挛症是癫痫的一种类型，最初在1841年被west描述，又称为West综合征。它们通常开始于婴儿出生后的第一年，大多数在3个月至12个月时开始。婴儿痉挛症有时称为行额手礼式发作或韦斯特(west)综合征。婴儿痉挛症具有三个特征：癫痫性痉挛发作、脑电图高峰节律紊乱和运动心理发育障碍。 病因 婴儿痉挛症约有80％的婴儿痉挛症是症状型的，也就是说有明确的颅内病灶导致的，? 200多种疾病都与婴儿痉挛症有关，其中包括：脑畸形，结节性硬化症，由于各种原因引起的脑损伤，包括出生前或出生后最初几个月的脑感染(如脑膜炎巨细胞病毒和弓形虫病)，出生时缺氧，以前的中风或血栓，或脑部创伤，代谢状况，脑肿瘤(罕见)，遗传异常(如唐氏综合征)。随着神经影像技术(核磁共振和计算机扫描)得到改善，被归类为症状性的婴儿痉挛症的比例近年来有上升趋势。其余20％的婴儿痉挛症是隐源性的。这些儿童可能在痉挛出现之前，就已经出现发展迟缓，但没有已知因素导致癫痫发作，影像学观察也没有显示任何问题。婴儿痉挛症的遗传学资料很少。大量研究已经表明，7％至17％的有婴儿痉挛症的儿童有癫痫或高热惊厥的家族病史。有少数的家庭(约3％至6％的病例)有婴儿痉挛症的历史，婴儿痉挛症的一些潜在病因有遗传基础。 发病机制 确切发病机制不清。现认为婴儿痉挛症是脑皮质损伤和皮质下脑干功能相互左右在不成熟脑的结果。 婴儿痉挛症的临床特点 通常婴儿痉挛症发生在出生后的第一年，一般在3至8个月之间。发病率约为2-5％的活产婴儿。一些研究报告说，男婴比女婴患婴儿痉挛症的比率高。婴儿痉挛症的典型模式包括头部轻微摆动，它随着时间的推移变得更加迅速。最后，孩子开始有屈、伸，或混合痉挛。屈肌痉挛是最常见的。儿童的颈部，手臂，腿向他的胸部弯屈。儿童常常在腰处呈“折刀状”的动作。伸肌痉挛是第二最常见的。儿童的颈部，手臂和腿向外伸展。混合痉挛，儿童的手臂和身体收缩，他的双腿向外伸出，也很普遍。痉挛通常是对称的，尽管在某些情况下，一侧的动作更强些。强度因儿童的不同和痉挛的不同而有差异。有些孩子的痉挛很细微，这可能只是眼睛轻微地转向一边，或耸耸肩膀。在大多数情况下，痉挛是丛集性的。它们每隔5至30秒重复一次，有时一组有10至40次，丛集性的痉挛通常持续两至三分钟，但也可以是几分钟。随着丛集性的痉挛的进展，痉挛的强度下降。一个孩子每天可能有几组发作。癫痫发作很少在孩子睡着时发生，经常发生在他刚醒来时。他可能在发作之前和发作期间是平静的，或者他可能在痉挛的间隔时间内哭或甚至笑。一组痉挛之后，他可能精疲力竭或更警觉。癫痫发作通常不是由任何明显的刺激引起的。在某些情况下，孩子在痉挛之前和发作期间，可能有其他的癫痫类型(局部或全身)。出现婴儿痉挛症之后，有些孩子还可能失去其发展的一些技能。这意味着他们失去已获得的能力，如坐、控制头部、够东西、微笑，或用眼睛追逐物体。和出现痉挛之前比，他们对人和周围事情的兴趣减少。由于大多数患婴儿痉挛症的儿童有已经存在的神经或发展问题，这种恶化可能很难确定。 婴儿痉挛症如何诊断 医生通常通过观察儿童癫痫发作的类型和癫痫发作之间脑电图的模式来决定婴儿是否有痉挛症。许多有婴儿痉挛症的儿童在癫痫发作之间有脑电图高峰节律紊乱的特点。脑电图显示随机的、高电压慢波和几乎是连续的尖峰。其他模式可能会发生。至今仍未鉴定出脑电图模式和痉挛的潜在原因之间的关系。 婴儿痉挛症的治疗 有两种我们知道是阻止婴儿痉挛症最好的药物。一个叫氨己烯酸片，另一种是促肾上腺皮质激素(ACTH)。在某些情况下，医生也可能会使用其他药物来控制癫痫发作。 氨己烯酸片经口服。它已被证明是控制婴儿痉挛症，特别是有结节性硬化症儿童的相当有效的药物。 促肾上腺皮质激素(ACTH)是一种类固醇药物，经肌肉注射。促肾上腺皮质激素在许多情况下控制婴儿痉挛症，但它可能有一定的副作用。许多医生将首先用氨己烯酸片开始治疗并换到促肾上腺皮质激素，如果氨己烯酸片不能停止的痉挛的话。 不同的研究表明药物治疗的成功率不同。儿童通常会在药物治疗开始后两个星期对药物显示出反应。 如果癫痫发作是由局部脑异常，如肿瘤或囊肿引起的，你的孩子的医生可能决定进行手术，以消除异常状况。虽然没有很多研究显示有多少儿童在手术后婴儿痉挛症消失，但这些情况确有发生。 婴儿痉挛症儿童的前景如何？ 总体预后不良，半数以上患儿演变为其他发作类型和癫痫综合征，以Lennox-Gastaut综合征和复杂性局部发作最常见，通常为难治性。约50％患者有运动功能损害，70％的患者有智力障碍，常伴孤独症、多动症等精神行为问题。在发达国家婴儿痉挛症的死亡率已降至5％以下。如同许多癫痫综合征一样，婴儿痉挛症儿童的前景取决于很多潜在的因素。前景可能会好，也可能会很差。许多研究人员认为，婴儿痉挛症儿童的早期治疗能改善愈后前景。 婴儿痉挛症往往在孩子3岁或4岁消失。然而，很多有婴儿痉挛症的儿童继续有神经方面的问题。一些可能发展成自闭症，大约一半的人在以后的生活中发展出其他形式的癫痫。在后续研究中，平均17％的有婴儿痉挛症儿童出现儿童期伴弥漫性慢棘一慢波(小发作变异型)癫痫性脑病。 药物或手术仅仅是癫痫治疗的一部分。癫痫发作控制是治疗的第一步，但不是唯一的一步。即使很好地控制癫痫发作，癫痫症患儿仍可能在自尊、学习、行为或社会调整方面经历困难。2022年01月18日1658
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吴玲玲主治医师 厦门市儿童医院 神经内科 婴儿痉挛症是婴幼儿特有的一种癫痫综合征，为难治性癫痫的一种，可造成婴幼儿不同程度的神经认知几运动发育障碍，目前国内外公认的治疗婴儿痉挛症的一线药物是促肾上腺皮质激素（ACTH），且早期用药疗效较好，只有尽早控制婴儿痉挛发作，才能最大限度地提高患儿今后的生命质量。 一、概念 婴儿痉挛症（infantile spasms，IS）又称West综合征，是一种癫痫综合征，常见于4~8个月起病，主要临床表现为点头、拥抱、屈曲痉挛，通常成簇（成串）发作。 二、特点 1、发病年龄多在2岁以前，通常在4~8个月之间，男多于女。 2、临床表现：点头、抱膝、成串发作（发作时间短:几秒）。 3、痉挛发作常伴有发育迟滞或倒退。 4、50％~60％以后出现其他形式的癫痫。 5、EEG：高峰节律紊乱（高峰节律紊乱，通常在临床发作时终止，发作停止后又出现。表现为随机、高波幅棘波和慢波，在睡眠期更明显）。 6、常见的病因：缺氧缺血性脑病、染色体畸变、发育畸形、卒中、基因突变所致疾病：结节性硬化（TSC）、脑室周围白质软化或出血。 三、治疗目标 痉挛发作停止；高峰节律紊乱消失。 四、药物治疗 促肾上腺皮质激素（ACTH）是治疗婴儿痉挛症的一线药物。 婴儿痉挛症ACTH治疗的依据： ①通过负反馈调节直接和间接抑制可以诱导痉挛发作的促肾上腺皮质激素释放激素的分泌、释放； ②刺激肾上腺皮质释放有抗惊厥作用的糖皮质激素、脱氧皮质酮、孕酮和雄性激素； ③ACTH作为抑制性神经递质可直接和间接作用于GABA受体从而对抗惊厥； ④刺激神经生长因子的合成，对中枢神经系统有直接治疗作用； ⑤ACTH通过5-羟色胺、乳酸及丙酮酸的代谢途径发挥抗惊厥作用。 我院复旦大学附属厦门医院（厦门市儿童医院）是厦门地区唯一开展ACTH治疗的医院，国内也仅有少数医院开展，ACTH治疗需要住院进行。 ACTH虽为一线用药，但是其副作用亦需要重视，其主要不良反应有感染、高血压、电解质紊乱、脑萎缩、白内障、库欣综合征、可逆性的肥厚性心肌病、短暂的运动障碍等，常见的是感染，通过加强护理，可以有效避免。 病例介绍： 患儿年龄:3岁4月 患儿性别：男 简要病史：患儿反复抽搐4月余，表现为突然点头，双上肢内收呈抱球动作，下肢向腹部屈曲，然后外展前伸，成串发作，每串发作约2-8下，持续约数秒至1分钟余可自行缓解，每天均有发作，5-8串不等， 外院予以口服“丙戊酸钠口服液”，疗效欠佳。 脑电图示不典型高度失律，监测到十余次孤立性痉挛发作。 头颅MRI示未见明显异常。 诊断为癫痫（癫痫样痉挛发作、强直发作） 口服“强的松片、氯化钾缓释片 、碳酸钙D3颗粒 、铝镁加混悬液、维生素D滴剂”，未规律口服，发作未控制。转诊我院，家属要求ACTH治疗。 临床疗效：患儿出院前发作消失，复查脑电图示高度失律消失，出院10月，未再出现抽搐发作。2022年12月29日1803
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