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赵卫良副主任医师 北京市门头沟区医院 神经外科 颅脑创伤后的应激性溃疡又称Cushing’s溃疡，可累及食管末端、胃及十二指肠的近端，溃疡通常较深在且具穿透性。应激性溃疡曾经是颅脑创伤患者常见的并发症之一，发生率为16％-49％，增加了患者的病死率。本世纪以来，由于重型颅脑创伤规范化救治水平的提高和抑酸剂的应用，应激性溃疡的发生率和病死率明显降低。一、颅脑创伤后应激性溃疡的发生机制1.应激状态下交感神经兴奋性增高：颅脑创伤后引起的应激反应表现为交感神经兴奋性增高，导致血液中儿茶酚胺水平增高，胃黏膜血管强烈收缩，胃黏膜血流灌注减少。颅脑创伤后糖皮质激素的分泌增加，导致胃蛋白酶和胃酸的高分泌，胃黏膜屏障因此而受到破坏。2.神经内分泌失调：颅脑创伤后，原发性颅脑损伤或颅内压增高所致的继发性颅脑损伤，均可累及下丘脑的副交感中枢和延髓的迷走神经核，导致迷走神经兴奋性增高，使胃酸、胃蛋白酶异常分泌增多而导致胃糜烂。3.颅脑创伤导致内脏低灌注与再灌注损伤：颅脑创伤可导致内脏血流减少，胃肠蠕动功能减弱，酸性物质从胃内清除减慢；胃肠道血流量减少还可导致黏膜屏障的破坏，H+反向弥散而与胃蛋白酶共同作用，导致黏膜和上皮细胞的进一步损害。胃肠缺血再灌注可导致前列腺素（尤其是前列腺素E2）与碳酸氢盐水平的下降，从而使得胃黏膜的防御水平下降。4.颅脑创伤后的凝血功能障碍：颅脑创伤患者可出现创伤后凝血病，并与创伤的严重程度有关；凝血功能障碍[血小板计数<50×10^9/L，国际标准化比值（INR）>1.5，或凝血酶原时间（PT）>18s、活化部分凝血活酶时间（APTT）>60s，较正常上限延长50％以上]可导致创伤后的胃肠道出血。5.颅脑创伤后的营养不良：颅脑创伤后处于高消耗状态，负氮平衡，蛋白分解加速而合成不足，胃黏膜的修复能力下降，而导致胃肠道出血。二、颅脑创伤后应激性溃疡的危险因素 颅脑创伤患者应激性溃疡的相关危险因素包括：（1）严重的颅脑创伤[格拉斯哥昏迷评分（GCS）≤8分]或合并脊髓损伤；（2）呼吸机机械通气；（3）凝血功能障碍；（4）急性肾损伤或肝损伤；（5）抗凝治疗；（6）有胃肠道溃疡出血的病史；（7）胃液pH值<6；（8）长时间（>4h）的手术治疗；（9）大剂量的激素治疗；（10）失血性休克。 颅脑创伤导致的颅内血肿、水肿体积、GCS评分是应激性溃疡的独立预测因子；而颅内压增高被认为是与胃肠道出血相关的替代标志物。重型颅脑创伤（GCS≤8分）患者应激性溃疡的发生与高龄、血浆糖皮质激素水平的增高有关。三、颅脑创伤后应激性溃疡防治的临床证据 颅脑创伤、呼吸机机械通气、凝血功能障碍等是应激性溃疡的高危因素，可作为预防性用药I级推荐；多发伤作为II级推荐。神经重症监护患者（包括颅脑创伤、蛛网膜下腔出血、脑内血肿等）也应该给予预防性用药，可减少胃肠道的出血。由于颅脑创伤后的应激状态下可导致胃液的pH值下降。pH值<6.0将会导致血小板解聚、凝血时间延长；pH值<4.0可导致胃蛋白酶的纤溶活性激活、纤维蛋白血栓溶解。监测胃液的pH值，可采用质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂治疗，能使胃液的pH值>4，有助于预防应激性溃疡和胃肠道出血。1.积极处理颅内外的病理改变：防治颅内压增高、抗休克、控制高热、防治水电解质和酸碱平衡紊乱、抗感染、消除应激源能减少应激性溃疡的发生。2.合并症的处理：保护心、肝、肾等重要脏器功能，维持凝血功能的正常。如有凝血功能障碍，应及时纠正。3.药物选择、疗程和不良反应：应激性溃疡预防药物包括抑酸剂、抗酸剂和黏膜保护剂。（1）抑酸剂：抑酸剂包括PPIs及H2RAs，是目前预防应激性溃疡的临床一线用药，二者的疗效无明显差异（I类推荐）。（2）抗酸剂与黏膜保护剂：常用的抗酸剂有氢氧化铝、铝碳酸镁、5％碳酸氢钠溶液等，而黏膜保护剂则主要有硫糖铝和前列腺素E。由于疗效不如PPIs和H2RAs，目前已经不推荐抗酸剂和硫糖铝作为临床应激性溃疡的预防用药。 由于应激性溃疡的发生大多集中在颅脑创伤后3-5天，而药物的作用峰值通常出现在应激性溃疡发生的72小时，所以PPIs或H2RAs应该连续使用3-7天，少数可延至2周。严重的颅脑创伤患者伤后应立即开始静脉滴注PPIs或H2RAs，使胃内pH值迅速上升至4以上。至于何时停药，多以患者可耐受经胃肠营养治疗、临床症状好转或从重症监护室转入普通病房为停药指征。 应激性溃疡预防性用药可能导致医院获得性肺炎、心血管疾病、骨折等系列并发症。应激性溃疡的预防用药PPIs和H2RAs与院内获得性肺炎相关，其原因与抑酸剂导致胃排空延迟、胃内容物及细菌增多有关。PPIs与H2RAs联合应用可能会增加心血管事件发生的风险（约50％）。另外，PPIs和H2RAs预防应激性溃疡也可能与骨折风险相关。硫糖铝可能会导致铝中毒，不建议老年患者、肾功能不全者采用硫糖铝治疗。4.颅脑创伤后应激性溃疡与肠内营养：对于肠内营养在应激性溃疡患者中的预防作用存在争议。目前为止，单独使用肠内营养是否能够预防应激性溃疡和降低应激性出血尚缺乏证据。早期肠内营养不仅对危重症患者具有营养作用，持续的食物刺激也有助于维持胃肠黏膜的完整性、增强黏膜的屏障功能，对预防应激性溃疡有重要作用。在患者血流动力学稳定之前，不适宜补充肠内营养。此外，当肠内营养中隐血试验证实上消化道出血时，应临时加用质子泵抑制剂。若血性胃内容物<100ml，可继续全量全速或全量减速（20-50mL/h）喂养，每天检测胃液隐血试验1次，直至2次正常；若血性胃内容物>100ml，应慎用肠内喂养。四、颅脑创伤后应激性溃疡防治的中国专家推荐意见1.积极处理颅脑创伤导致的颅内和全身性病理生理改变，减少导致应激性溃疡的危险因素，有效降低应激反应是防治颅脑创伤后应激性溃疡的最基本和最重要的方法。2.PPIs和H2RAs能有效预防颅脑创伤后应激性溃疡。对有应激性溃疡高危因素的患者，静脉给予PPIs或H2RAs，预防性用药通常需3-7天。另外，预防性用药需要防控药物的不良反应。早期肠内营养对预防应激性溃疡是有益的。当患者隐血试验证实上消化道出血时，应给予PPIs或H2RAs和止血剂。若血性胃肠道内容物>100ml合并活动性出血时，应慎用肠内营养，若血流动力学不稳定，则暂停肠内营养。3.对于已经发生应激性溃疡出血的患者，适当增加PPIs或H2RAs的剂量，同时进行胃肠减压并纠正凝血功能障碍，必要时应用生长抑素治疗。如果药物治疗无效，必要时请相关专业协同治疗，可行消化内镜检查及消化内镜下止血治疗。对于消化道反复大出血的患者，可考虑行血管内治疗或手术治疗。2022年06月13日
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