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王祥瑞主任医师 上海市东方医院 疼痛科 硬皮病是一种以局灶性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征,可影响血管和内脏器官的自身免疫性疾病,不仅会导致皮肤瘙痒、疼痛、心理困扰,还会导致躯体功能障碍、生活质量下降,且严重进行性弥漫性皮肤受累的患者预后不佳。硬皮病主要包括局灶性硬皮病和系统性硬化症。特征它以炎症、纤维化和一种特殊的血管病变为特征。皮肤及其他器官炎症时，免疫细胞如巨噬细胞。淋巴细胞，浆细胞及郎格汉斯细胞进入病灶，并导致皮肤和主要器官局限的不可逆的纤维化是该病的特点。病理改变主要表现为血管的病变，其特点是血管壁内平滑肌增生阻塞血管腔。硬皮病的纤维化是由于结缔组织细胞数量增加和包括胶原在内的细胞外基质沉积。硬皮病具有以下特征：①发病率女性明最高于男性。②年龄范围较大，平均发病年龄37岁左右。③职业特点：体力劳动者更易发病。④发病多无明显诱因。⑤最常见的首发部位在四肢，所有病例皮肤均有受累，伴有色素沉着的⑥其它损害：局限性硬皮病无关节、肌肉、食道损害，应警惕局限性硬皮病伴有的内脏损害，系统性硬皮病从高到低依次伴有关节疼痛、肺部、心电图、食道改变等。⑦实验室指标：在局限性硬皮病中发现了球蛋白、谷丙转氨酶和谷草转氨酶的增高，而在系统性硬皮病发现球蛋白及谷丙转氨酶增高异常率在50％以上，谷草转氨酶也存在增高。⑧抗核抗体谱：局限性全部为阴性，系统性硬皮病中ANA60．0％阳性，抗SSA、抗SSB抗体25％左右的阳性率。治疗无特效治疗方法，主要针对免疫调节异常、结缔组织代谢异常及血管异常用药，应用血管活性剂扩张血管、降低血粘度、改善微循环，可用丹参注射液；在皮肤炎症期，可用小剂量或中等量糖皮质激素及免疫抑制剂；在硬化期，可用结缔组织形成抑制剂，如青霉胺、秋水仙碱等。2016年的《BSR和BHPR系统性硬化症治疗指南》及2017年EULAR更新的系统性硬化症推荐意见，对患者采取相应的治疗措施,但大多数治疗方案对改善皮肤硬化疗效甚微,目前一些新型的生物制剂和小分子激酶抑制剂是研究的热点,且获得了一定的阳性结果,提高了对皮肤硬化治疗的期望。2022年03月09日
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郭强主任医师 上海交通大学医学院附属仁济医院（东院） 风湿病科 大家对系统性红斑狼疮引发的狼疮性肾炎一定不会陌生，但你知道吗？系统性硬化（又称硬皮病，SSc）也会累及肾脏。不仅如此，由于SSc是一种全身性自身免疫性疾病，因此可累及全身多个内脏器官，表现为肺纤维化、胃肠道功能障碍和各种各样的恶性肿瘤和肾危象。今天我们就来认识一下硬皮病相关的肺间质病变和肾危象。 首先，我们来了解下什么是肺间质病变。 肺间质病变（interstitial lung disease，ILD）是肺部受累的常见临床表现之一，它是一种以弥漫性肺泡单位炎症伴肺间质纤维化为基本病变、累及肺泡间质的异质性疾病，文献报道的肺间质病变在SSc的发生比例约为：60%-100%，资料显示部分继发ILD的SSc病死率为：9%-30%[1]，可见在硬皮病患者中患有肺间质病变的在半数以上甚至更多，这就需要在临床医疗工作中，加强对肺部的检测及尽早治疗。 目前高分辨率CT最常用来检查肺部情况，还有X线片、肺功能检查等等，通常通过胸部CT就可以很好的分辨出肺损害，也可以在初诊的时候进行6分钟步行试验，观测患者肺功能。 而在治疗方面，首先从常用的缓解病情抗风湿药（DMARDs）说起。“甲氨蝶呤肺炎”是甲氨蝶呤（MTX）肺毒性的最典型表现，在MTX治疗过程中, “MTX肺炎”的发生率为0.5%-7.25%。目前普遍认为对已有肺间质的患者不宜应用MTX治疗。 来氟米特（LEF）引起的肺间质纤维化是一种较为少见但十分严重的并发症，一般发生在应用LEF治疗的20周内, 需要定期监测。 TNF拮抗剂在肺间质病变的治疗中则存在争议，近年来亦有病例报道称英夫利西单抗、阿达木单抗、依那西普等抗TNF治疗可引发引发严重的间质性肺病。这种药物引起的肺间质纤维化预后通常较差，病死率高达1/3-2/3。 因此，在应用以上药物时要慎重考虑并定期检测肺部情况。 目前尝试用于治疗肺间质病变的药物有糖皮质激素（GC），环磷酰胺（CTX）、吗替麦考酚酯（MMF）、PPAR配体、吡非尼酮等。 GC可以通过抑制中性粒细胞和淋巴细胞的迁移、降低免疫复合物的水平、抑制肺泡巨噬细胞的功能起到抗炎和免疫抑制的作用。Pakas等[2]的研究表明, 应用泼尼松（1 mg/kg/d）联合CTX治疗肺间质病变达12个月可明显改善患者病情。 大量文献报道CTX对肺间质纤维化的治疗有着积极的作用，包括肺功能的改善、症状的缓解和生存率的提高。近期在Goldin等[3]的随机安慰剂对照试验研究中，口服CTX组（≤2 mg·kg-1·d-1）在治疗1年之后，用力肺活量、肺总量、呼吸评分、HRCT评分都明显优于安慰剂组，由此可见环磷酰胺对于治疗肺间质病变有着积极作用。 很多小样本研究表明MMF对肺间质纤维化确切有效，与CTX相比，MMF的毒性相对较小，耐受性较佳。在近期Swigris等[4]的研究中，28名CTD-ILD患者接受了MMF（2-2.5 g/d）的治疗后其用力肺活量、肺总量、一氧化碳弥一氧化碳弥散量分别增加了2.3%，4.0%和2.6%，泼尼松平均用量由治疗前的15 mg/d降低至10 mg/d，该研究表明MMF是一种很有前景的治疗CTD-ILD的药物，但仍需大样本研究进一步评估其疗效。 PPARγ配体在调节新陈代谢和炎症反应等方面发挥着重要作用，近年来PPARγ配体亦是治疗CTD-ILD的研究热点之一，很多实验表明PPARγ配体具有治疗肺纤维化的作用，但仍需临床试验进一步研究。 吡非尼酮是一种羟基吡啶分子，它能抑制细胞增殖和TGF-β1的表达，促进胶原降解，从而抑制肺纤维化，资料表明其对减缓患者FVC的降低有着积极的作用。Taniguchi等[5]的随机对照发现应用吡非尼酮的患者其肺活量的下降速率较安慰剂组降低，疾病无进展生存时间延长，表明吡非尼酮是一种耐受性较好的抗纤维化新药。 其他抗纤维化药物如青霉胺、抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸等目前也在积极探索中。 通常恶性高血压和严重肾损害是SSc的主要特征，肾危象（SRCs）是一种相对少见的疾病，大约高达6%的SSc患者会出现，具有很高的发病率和死亡率。SRC定义为在SSc中新发急进性高血压和/或快速进行性少尿肾衰竭；单纯非恶性高血压不伴氮质血症或其他肾脏异常，并不考虑肾危象，因此硬皮病患者尿检异常和/或轻度氮质血症也不一定是肾危象。 硬皮病肾危象以进行性的肾功能恶化和快速上升的血压为主要特征，肾血管早期表现为内膜黏液样增厚、血栓形成，伴或不伴纤维素样坏死，随后可出现“洋葱皮样”改变，慢性期仅表现为动脉内膜纤维性增厚或急性损伤后的机化，部分病例可出现血管外膜纤维化，并被认为是SSc和SRC的特征性病理改变。肾小动脉增生性狭窄（呈洋葱皮样外观）和肾小球缺血性皱缩是主要表现。有研究表明，SSc患者的肾损害可以出自SRC，也可能是由于SSc导致的其他病变，或是重叠系统性红斑狼疮、类风湿关节炎所导致的其他肾损伤等。 硬皮病肾危象的诊断标准： 收缩压大于140?mmHg 舒张压大于90?mmHg 收缩压较基线水平升高30?mmHg 舒张压较基线水平升高20?mmHg 血肌酐较基线水平升高50%或血肌酐高于标准上限20% 尿蛋白大于2+ 血尿大于2+ 血小板减少（小于100） 溶血：血涂片证实或网织红细胞升高 高血压脑病 SRC的发病机制是由于多种因素导致恶性高血压和肾衰竭的恶性循环，硬皮病导致血管内皮细胞损伤使得内膜增生、管腔进行性狭窄，血流下降，肾小球旁器增生，肾素合成释放增加，从而出现恶性高血压、肾危象。另外，快速进展的皮肤改变、病史小于4年、近期发生心脏事件（比如心包炎、左室功能不全）、近期出现贫血、近3个月持续使用大于15 mg/d的激素以及抗RNA多聚酶抗体阳性都是可能出现SRC的危险因素。 关于SRC的治疗，ACEI类药物是最重要的治疗手段，ACEI能显著降低SRC的死亡率，约60%的SRC患者避免长期透析，而且在需要透析的患者中，ACEI也应与透析同时应用。如果ACEI已用至最大量但仍无法控制血压，可以加用ARBs，但不可只单用ARBs，这样不能有效控制SRC。需要注意的是，糖皮质激素可能会诱发SRC，因此早期应维持剂量低于10-15 mg/d，服用糖皮质激素的患者应密切监测血压和肾功能。 肾移植也是治疗SRC的一种重要治疗方法。2022年01月15日791
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谢勇副主任医师 北京协和医院 皮肤科 硬皮病也是一种比较少见的自身免疫性疾病。对于硬皮病这种疾病来说，主要是会影响患者的皮肤。一般情况下，患有硬皮病的病人，皮肤会出现僵硬的表现。患者的手，会出现雷诺氏现象。也就是说，患者会出现遇到冷天，手先是变白，然后会变紫，最后充血，再变成正常的情况，称为雷诺氏现象。局限性硬皮病可发生于任何年龄、任何部位，早期可表现为硬斑、水肿性斑片、暗红色或紫红色斑，也可一开始就出现皮肤凹陷、萎缩斑，而质地并不发硬，如带状或线状硬皮病。深在性硬斑病表现为皮肤较深的位置出现硬斑块。所以，并非每一位患者的皮损都会硬化，但最终发生萎缩是常见的。患有硬皮病的病人，也可以表现为其它的症状，比如患者可以出现食道变硬的现象，吞咽功能也会出现问题。另外，硬皮病可以影响肺部，比如肺间质纤维化，可以影响肺动脉，产生肺动脉高压。所以，硬皮病患者的表现也是各种各样。但是，最主要的表现是会出现皮肤变硬的现象。硬皮病的治疗，必须对症下药，出现雷诺氏综合征要注意保暖；有肺动脉高压，需要用扩血管的药物。·一般在哪些部位首先发生硬化？皮肤症状都是对称分布的吗？·局限性硬皮病可发生于身体皮肤的任何部位，单发或多发，但不一定对称分布；系统性硬皮病多对称发生，常从面部和手足开始，逐渐扩展至前臂、腿部及躯干上部等处，也可全身皮肤变硬。·什么是雷诺现象？每个患者都会出现雷诺现象吗？·雷诺现象即手指、足趾皮肤出现苍白、青紫，最后潮红，常发生于精神紧张和受冷后，多见于手指，足趾发生率约40％左右。开始发生于指端，逐渐向指根部发展。表现为指趾皮肤苍白、皮温减低、刺痛或麻木感，数分钟后皮肤呈暗红或紫红色，最后皮肤发红、肿胀、疼痛。局限性硬皮病不会出现雷诺现象，只发生于系统性硬皮病患者。此外，其它一些结缔组织病如系统性红斑狼疮、皮肌炎、混合性结缔组织病等也可出现雷诺现象。2021年08月17日3952
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