-
2019年08月14日 3308 0 0
-
2019年08月11日 4720 0 6
-
2019年08月06日 19683 0 2
-
刘燕南主任医师 北京医院 普外科 胰腺癌是一种遗传性疾病,它是由DNA的变化(突变)引起的。这些变化可以是遗传的(从父母体内获得)或者它们可以在出生后获得(在出生后发育过程中发生突变)。这也解释了为什么胰腺癌在一些家庭中频繁发生。胰腺癌是由胰腺细胞DNA损伤引起的疾病。这种损害通常被称为突变。首先,让我们看一下遗传突变。大家都知道,我们每个基因有两套编码——我们从母亲那里继承的一套拷贝,我们从父亲那里继承的另一套拷贝。大多数患有遗传性癌症综合征的个体继承了癌症相关基因的一个突变拷贝(比如来自于爸爸的)和一个完整的正常的拷贝(比如来自于妈妈的)。随着这些个体长大,一些人在良好生活习惯下,胰腺的细胞中维持良好的基因拷贝(从妈妈那里得到的拷贝),而另一些人在环境或其他因素的作用下(比如吸烟、饮酒、致癌物质、长期慢性胰腺炎等等)正常拷贝发生变异。这些有两个受损的基因拷贝(一个遗传,一个在生活中获得)细胞就会癌变。因此,只要有一套基因拷贝正常就不会癌变,所以并非所有具有遗传倾向的人都会患上癌症。但是由于患有遗传性癌症综合征的个体出生时有一个癌症相关基因拷贝,他们比起拥有2套正常基因拷贝的人更有可能患上癌症。我们用飞机发动机来类比,飞机代表一个人,飞机上的发动机代表基因。通常,飞机有两套发动机系统(如同我们每个基因有两个副本)。飞机通过发动机来起飞、降落,一套出现故障时,飞机仍然可以维持飞行,只有两套发动机都出现故障时,飞机才会坠落。对于那些具有遗传易患胰腺癌的人来说,就像是用一台好电脑和一台坏电脑进入天空。如果这台好电脑出了问题,它们就会遇到麻烦。据估计,10%的胰腺癌是遗传性的。这些包括:1.家族性乳腺癌基因(BRCA2)BRCA2是在1995年家族性乳腺癌中被发现的,随后,多项研究证实,多达10%的胰腺癌是由BRCA2基因遗传缺陷引起的。这种突变在犹太人中比正常人高发,可以解释犹太人中更高的胰腺癌发病率。2.最近,约翰霍普金斯大学的研究小组发现PALB2(BRCA2的伴侣和定位剂)的遗传突变是一种与BRCA2共同作用的基因,导致大约3%的家族性胰腺癌,而其他研究组发现另一个遗传突变乳腺癌基因BRCA1也可能增加胰腺癌的风险。3.Peutz-Jeghers综合征即黑斑息肉综合征,是以皮肤、黏膜色素沉着伴消化道或非消化道多发息肉为特征的一种常染色体显性遗传病。这是一种非常罕见的遗传性综合症。Peutz-Jeghers是由STK11基因的遗传突变引起的。Peutz-Jeghers综合征患者发生胰腺癌的风险增加。4.家族性非典型多发性黑色素瘤(FAMMM)综合征是一种罕见的遗传性综合症,受影响的家庭成员患有皮肤痣和黑色素瘤(一种侵袭性的皮肤癌)。这些患者发生胰腺癌的风险也增加。5.遗传性结肠癌遗传性非息肉病性结肠直肠癌(HNPCC)综合征,也称为Lynch综合征,每200人中就有1人发病,其特征是遗传易患结肠癌,子宫内膜癌(子宫),胃癌和卵巢癌。Lynch综合征患者也可能患胰腺癌的风险增加。6.遗传性胰腺炎这种罕见疾病的特征是严重慢性胰腺炎(胰腺炎症)的反复发作。负责遗传性胰腺炎的基因,称为胰蛋白酶原基因。7.家族性胰腺癌虽然上述遗传综合征占家族性胰腺癌的约20%,但仍然有尚未发现的家族性胰腺癌基因。例如,胰腺癌患者的亲属中患胰腺癌的风险增加,而美国全国家族性胰腺癌登记处记录有超过1500个家族胰腺癌,其中两个或更多家庭成员患有胰腺癌。所以仍然需要进一步探索,以发现更多胰腺癌相关的遗传基因。北京医院普通外科刘燕南主任医师、副教授北京医院门诊时间:周二上午、周五上午2019年08月05日 6181 0 0
-
2019年06月11日 4800 0 0
-
2019年05月14日 2080 0 0
-
吴高松主任医师 武汉大学中南医院 甲状腺乳腺外科 (一)最近看到一张好图,展示了美国各种癌症类型在过去40年的生存率变化。随着现代医学和科学的发展,患者生存率已经普遍大幅上升。整体上,5年生存率从50%提高到了67%。很显然,网上所谓的"去正规医院肯定死得更快"的说法,纯粹是睁眼说瞎话。但进步是很不均衡的。在图片上方,前列腺癌、甲状腺癌、乳腺癌等整体生存率很高,分别高达99%,98%和90%,绝大多数都不是绝症,患者应该有信心能战胜它们。而在底部,胰腺癌、肝癌、肺癌等依然挑战巨大。今天,我们以长期垫底的胰腺癌为例,聊聊难治肿瘤背后的一些生物学原因。1970年,胰腺癌的生存率是2.5%,过了40年,依然只有8.2%,最近随着手术后辅助化疗的改进,又有了一些进步,但还是属于最危险的肿瘤类型之一。在美国,虽然它发病率排不进前10,但每年因它去世的患者数量,无论男女都排名第4。为什么胰腺癌这么危险?战胜它的希望在哪里呢?在我看来,胰腺癌难治主要有3个原因。很难早期发现缺乏好的靶向药肿瘤微环境复杂正是这3点导致了胰腺癌治疗效果不好,但同时,它们也指明了科研方向,是未来战胜胰腺癌的希望所在。(二)先说第一点:胰腺癌很难早期发现。任何肿瘤,都是早发现,早治疗,早治愈。早期肿瘤治疗简单,通常手术或放疗这种局部治疗就够了,生存率往往接近100%。而晚期肿瘤治疗复杂很多,生存率也有明显差距。美国的乳腺癌之所以存活率特别高,重要的原因就是因为早期发现比例很高。一是由于乳腺癌早期就有症状(乳头溢液,皮肤改变,出现包块等);二是器官在表面,肿块可以被直接摸到;三是由于乳腺癌有比较好的筛查手段(钼靶)。而胰腺癌三个都不沾。早期没有明显症状,肿块无法直接被摸到,目前也没有简单的筛查手段。这导致胰腺癌一般发现就是晚期,基本诊断的时候都已经转移。能手术的胰腺癌患者生存期更长,但很遗憾,这类早期一些的患者比例只有15%左右。胆管癌、肝癌、卵巢癌等腹腔内的肿瘤,也都因为类似的一些原因,晚期比例很高,治疗效果不好。胰腺癌其实并不是完全无法筛查。依靠针对性的影像学检查,包括内镜超声,增强CT或核磁共振,是有可能早点发现的。但问题是上述方法太麻烦,而且太贵了,所以只能用于高危人群,比如有家族胰腺癌史的人。由于胰腺癌整体发病率低,让没有症状的老百姓去做这些检测,注定了绝大多数都是浪费钱,这样的筛查是很难推广的。我们需要更简单和便宜的筛查手段;在我看来,这比开发新药更加重要。幸运的是,由于商业价值巨大,胰腺癌筛查的研究投入很大,很多公司都在尝试。有的检测基因变化,有的检测代谢产物,有的检测血糖指标,也有的使用综合手段。或许在不久的将来,一滴血查胰腺癌就会成为现实。(三)胰腺癌治疗面临的第二个困难,是缺乏靶向药物。有效的靶向药能迅速改变患者命运。过去10多年,携带EGFR突变或ALK融合突变的非小细胞肺癌患者生存质量大幅提高,生存期显著延长,最大的功臣就是相应的靶向药,从1代到2代,再到最近的3代药。任何肿瘤细胞都有基因突变,胰腺癌也不例外,只不过它不是EGFR或ALK突变,所以没法直接用肺癌的药。胰腺癌中最常见的是KRAS基因突变,80%以上患者都携带这个突变。KRAS是最常见的致癌基因,没有之一。无数研究都表明,只要能抑制胰腺癌细胞的突变KRAS活性,就能有效控制肿瘤生长,杀死癌细胞。但问题是,经过几十年的研究,针对KRAS的靶向药还没有被成功开发出来。除了胰腺癌,肺癌、结直肠癌、卵巢癌、胆管癌里也都有一部分是KRAS突变导致的,由于缺乏好药,目前这类患者整体治疗效果都不太好。无论从科学角度,还是商业角度,KRAS靶向药都是制药界的圣杯。谁能开发出KRAS靶向药,谁就会名垂青史,也肯定会发大财。因此,虽然过去几十年持续失败,但大家从来没有放弃,不断有新的方法被尝试。最近几年,又有新的曙光出现。2013年,《自然》杂志发表突破性论文,来自美国加州大学旧金山分校的研究者用新的技术,发现了一类新的化合物,能抑制KRAS G12C这种特殊的突变蛋白活性。很快,一批生物技术公司参与进来,开始用新思路来开发KRAS靶向药。经过几年的努力,2019年有两个新药已经正式进入了临床试验,分别是来自Amgen(安进)的AMG510和Mirati 的MRTX849,这俩药都是针对KRas G12C这个特殊突变亚型的。第一批患者已经开始治疗了,非常期待看到临床数据。KRAS靶向药还在开发早期,但另一类靶向药在胰腺癌中已经成功了!这就是PARP抑制剂,一类针对PARP蛋白的靶向药。上市的PARP抑制剂有好几个,主要被批准用于卵巢癌和乳腺癌,治疗效果最好的人群是携带BRCA1/2基因突变的患者。有趣的是,胰腺癌中也有5%-9%的患者携带BRCA1/2基因突变。研究发现,这些患者也可以从PARP抑制剂中获益。就在今年2月,PARP抑制剂奥拉帕利的一项3期临床试验取得成功,与安慰剂相比,显著延长了携带胚系BRCA基因突变的胰腺癌患者的无进展生存期。仅仅两个月以后,在2019年美国癌症研究协会(AACR)年会上,另一个PARP抑制剂芦卡帕利(Rucaparib)也在晚期胰腺癌中展现疗效。19例患者中,7例患者肿瘤都显著缩小,包括1例完全缓解和6例部分缓解。我相信,PARP抑制剂被批准上市治疗BRCA1/2突变胰腺癌,只是个时间问题。(四)假如开发除了能杀死胰腺癌细胞的药物,比如KRAS抑制剂,是不是就一定能成功呢?还不一定!因为治疗胰腺癌还有第三个挑战,就是肿瘤的微环境特殊,药物很难进去。就像每个人都生活在特定环境(包括自然环境和社会环境)中,每个肿瘤细胞也处在自己特定的微环境中。这个微环境由其它细胞,还有各种有机和无机的化学成分组成。微环境对肿瘤的生长、转移、耐药等特性都非常重要。胰腺癌的微环境非常奇特,最大的特点就是“裹得严实”:各种各样的微环境细胞及它们分泌的各种成分,包括大量透明质酸(玻尿酸),形成了“间质”,就像一个强大的保护罩,把肿瘤细胞包裹在中间。大家可能想象不到,一个胰腺癌肿瘤里,只有10%-20%是真正的肿瘤细胞,剩下的80%-90%都属于间质成分,它们都是癌细胞的帮凶。再好的药,碰不到癌细胞,也就无法发挥效果。胰腺癌周围的层层保护,不仅让药进不去,甚至连免疫细胞也进不去。这导致无论化疗,还是最近的PD-1免疫疗法,对胰腺癌效果都不好。就像一些国家纵然看朝鲜不爽,使出各种手段出击也不一定能成功,因为周围的保护圈太强了。相反,白血病之所以整体治疗效果比较好,一个很大的原因,就是癌细胞周围的微环境没有这么强的保护性。事实上,绝大多数白血病癌细胞就在血液循环里独自漂流,只能自求多福。一旦遇到强大的化疗药、靶向药之类,很容易就被杀死了。因此,科学家普遍认为,要突破胰腺癌细胞治疗的瓶颈,需要双管齐下:一方面要攻击癌细胞,另一方面要削弱保护癌细胞的微环境。怎么削弱微环境呢?目前还没有定论,科学家在尝试各种各样的办法。比如,美国一家名为Halozyme的生物技术公司在试“透明质酸酶(PEGPH20)”。前面说了,透明质酸,也就是美容用的玻尿酸,是胰腺癌间质的重要成分。透明质酸酶,顾名思义,是专门降解透明质酸的酶。动物模型中,使用这个酶能有效清除间质中的透明质酸,增加化疗和免疫治疗在胰腺癌中的治疗效果。受此鼓励,“透明质酸酶+化疗”、“透明质酸酶+免疫疗法”的多个临床试验正在胰腺癌中积极开展,期待有好消息。还有更多的研究正在进行。比如,就在上个月,美国科学家在顶尖杂志《自然》上发文,发现LIF蛋白,一种生长因子,是胰腺癌细胞和微环境细胞之间沟通的重要信号,如果抑制它,就可能打破保护,让药物更好地杀死肿瘤细胞。(五)总结一下,胰腺癌目前治疗效果不佳,不是偶然的,背后有多个重要的生物学原因。要想战胜它,我们需要多管齐下。第一,要找到便宜有效的筛查手段,让更多早期胰腺癌能被发现。第二,要开发针对胰腺癌中KRAS突变蛋白的靶向药。第三,要找到消除胰腺癌间质保护的办法。突破这三点,我们就有希望看到胰腺癌早日被攻克,成为一种慢性病!致敬生命!文章来源于微信公众号:80后菠萝博士,作者:菠萝2019年05月09日 1829 0 0
-
刘震雄副主任医师 空军军医大学唐都医院 消化内科 胰腺癌会遗传吗?在一定程度上,答案是肯定的。众所周知,胰腺癌,与其他癌症一样,是由多种基因突变及外界环境等多种因素共同导致的。研究表明,胰腺癌中存在KRAS、BRCA1、APC等多种基因突变,而这些基因突变在一定程度上可以通过传递给后代,导致胰腺癌的家族聚集性。此外,美国的一篇研究表明,胰腺癌中的突变基因与遗传性乳腺癌、卵巢癌及结直肠癌中的突变基因具有一定程度上的重合,这说明,家族中有患胰腺癌的亲属不仅是胰腺癌发病的高危因素,同时也是乳腺癌、卵巢癌及结直肠癌发病的高危因素之一。综上所述,胰腺癌具有小概率的遗传性。那么是不是有直系亲属患胰腺癌或自己携带胰腺癌突变基因,就一定会患胰腺癌呢?答案是否定的。首先,目前已知的突变基因只是增加胰腺癌发生概率的突变基因中的一部分,因此,携带上述突变基因不一定就意味着胰腺癌发生概率的增加;其次,胰腺癌的发生是一个漫长的过程,其中不仅仅有突变基因的作用,还需要外部环境的影响。因此,家庭成员中有直系亲属的人群如何做好胰腺癌预防?一方面,有条件的人群可以进行基因筛查,明确自己是否为胰腺癌的易感人群,早期预防,早诊早治,可以获得较好的预后。另一方面,调整心态,杜绝不良的饮食生活习惯,清淡饮食、少食多餐、戒除烟酒,也可以从外部环境方面预防胰腺癌的发生。2019年05月07日 1391 0 0
-
2019年04月30日 3336 0 3
-
徐飞主治医师 北医三院 肿瘤放疗科 什么样的胰腺癌可以考虑放射治疗? 胰腺癌放疗有哪些手段? (1) 胰腺癌放疗的适应症 放疗作为胰腺癌治疗的主要手段之一,主要适应症:1、局部晚期胰腺癌,无手术机会;2、晚期胰腺癌的镇痛放疗(腹痛或者骨转移造成的疼痛等);3、胰腺癌术后切缘不净或肿瘤残存者;4、因身体原因不能承受手术或不愿接受手术创伤及风险的可切除胰腺癌;5、对交界性可切除胰腺癌术前的降期放疗。 (2) 胰腺癌放疗手段 1、常规放疗:分为术前放疗、术中放疗和术后放疗。①术前放疗可缩小肿瘤体积,有利于手术切除;②术中放疗作为一种较为安全的增加照射剂量的方式也在胰腺癌治疗中得到应用,其最大优势为可以在直视下照射病灶,并可以人为地将正常组织移出照射野,照射剂量和范围易于精确掌控,有利于保护周围器官,可降低肿瘤的局部复发率和延长患者的无瘤生存期;③术后放疗的主要目的是降低局部复发率,缺点是因为定位欠精确使胰腺周围正常组织尤其是胃肠道收受到的辐射较大从而使并发症加大,二从考虑正常器官的耐受剂量出发则射线剂量不足导致局部控制效果不佳。 2、三维适形放疗(3DCRT):不仅能使射线在三维空间形态上与靶区形状一致,而且在计划优化的条件下能更好地实现靶区边缘等剂量曲线包绕,满足临床计量要求, 符合肿瘤放疗生物学原则,而受病灶大小和形态的限制小,比常规放疗能鞥有效地减少肠胃的受量。 3、调强放疗(IMRT):IMRT技术的适形性更好,使正常组织受量降至更低。然而,IMRT对放疗的精确性及重复性的要求更高,这些剂量学上的优势能否转化为临床副作用的减少还有待证实,如果没有影像学的实时引导,剂量的精确投放在林临床具体应用还有很大限制。 4、立体定向放疗(SBRT):采取高剂量大分割的方式,可以有效控制肿瘤,使肿瘤收缩,接触并消退黄疸。症状缓解迅速,食欲增加,有效改善生存质量。国内学者临床研究表明,SBRT缓解症状快、近期生存率高、不良反应轻微等优点,已成为胰腺癌放射治疗的重要方法。 射波刀是实现立体定向放射治疗的先进平台。1999年7月,Accuray 公司获得美国FDA的批准,可采用射波刀提供治疗计划,影像引导立体定向放射手术和精确放射治疗治疗脑、颅底、颈椎到胸椎和头颈部的病灶的肿瘤及其他疾病。2001年8月10日,Accuray公司得美国FDA的批准,可采用射波刀治疗体部部位的病灶、肿瘤及某些存在放射治疗指征的情况。采用同步呼吸追踪系统,使射波刀在治疗过程中可以持续追踪由于呼吸运动导致的肿瘤运动。运用持续肿瘤追踪技术,可使胰腺由于运动所致的不确定区域外扩减少,这可能使之成为一项安全有效的治疗方式。射波刀无支架的特性和持续的影像追踪系统,可降低对运动受限的需求,照射精度达到亚毫米,是一种新型的、复杂的全身各部位肿瘤治疗设备,增加了接受治疗患者的舒适度和有效性。已进行的多项临床研究采用射波刀立体定向放射治疗胰腺癌并取得满意的效果。多项研究证明,采用射波刀同步呼吸肿瘤追踪系统为肿瘤体积较大且无法手术切除的胰腺癌高危患者提供安全的治疗措施,并且与其他立体定向放射治疗技术相比,显示出有效的局部控制、无进展生存和总生存。 胰腺癌射波刀放射治疗典型病例 5、放射性粒子植入治疗:对于病理证实无法手术的局限进展性胰腺癌,影像学证实无远处转移、无全身衰竭症状者可以考虑放射性粒子植入治疗,目前常用I粒子。I粒子植入可以在术中直视下插植,也可在超声、CT引导下植入。腹腔镜下粒子植入更大程度避免了盲目性操作,减少了患者痛苦,但由于需要多次穿刺植入,存在医源性胰腺癌、针道转移、腹腔感染、出血等并发症的风险。 本文为部分内容转载文章,如有侵权请联系作者删除。2019年04月28日 6005 3 6
胰腺癌相关科普号
汪波医生的科普号
汪波 主任医师
中山大学附属第七医院(深圳)
肿瘤科
74粉丝16.3万阅读
黄晓强医生的科普号
黄晓强 主任医师
134粉丝11万阅读
杨华医生的科普号
杨华 副主任医师
中日友好医院
普外科·胃肠外科
188粉丝8万阅读