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张冬主治医师 北京积水潭医院 胸外科 尤文氏肉瘤Ewing’s Sarcoma，简称为ES，当初博士Ewing在1921年发现这病时，就观察到，这种骨的弥漫性血管内皮瘤，高侵袭性骨癌，对放疗相当敏感。 该肿瘤的起源仍然不能确定：有说是来源于，具有进化成人体各种组织细胞能力的原始细胞，如胚胎组织的神经脊细胞，有说是体内残存的细胞如间充质干细胞。 尤文氏肉瘤 肿瘤起源仍有争议 从病理学角度，尤文氏肉瘤，与原始神经外胚瘤PNET，非常相似，不仅在显微镜下有类似的特征，而且在超过95%的病例中存在相同的基因易位。因此，ES和PNET，被划为一个类别，称为尤文氏肉瘤家族ESFT。 发展到如今，尤文氏肉瘤家族包括： ??骨尤文氏肉瘤 ??骨外尤文氏肉瘤 ??原始神经外胚层瘤 (PNET) ??周围神经上皮样瘤 ??Askin’s tumor ( 胸壁PNET) ??非典型尤文氏肉瘤 人类的每个细胞中，都携带着包含所有遗传基因的23对共46条染色体。尤文氏肉瘤家族，11号和22号染色体之间易位，即t(11；22)，11号染色体上的基因FLI1的作用，在于启动或关闭其他基因，错误融合后的新基因EWS-FLI，可以编码不同的融合蛋白,调节一些致癌基因，这些致癌基因在异常表达时导致肿瘤的发生。 尤文肉瘤认定的金标准，是分子检测FISH，即EWSR1易位的FISH检测，探测 22号染色体上q12位置，有无EWSR1基因易位。 ESFT的发病率不高，百万分之三左右，属罕见病。而且90%发生于5-25岁之间，25岁以后才发病的患者更加罕见，所以被称为小儿癌症。 尤文氏肉瘤，对骨的高度侵蚀性，让患者经常面临保肢和截肢的艰难选择，骨尤文氏肉瘤，经常与骨感染即骨髓炎类似，较难区分，肿瘤还会液化，被误认为是脓，患者还会低烧，间歇性发烧、白细胞计数升高，红细胞沉降率ESR升高等。 概述 尤文肉瘤(Ewing’s Sarcoma, ES)是儿童和青少年较常见的恶性原发骨肿瘤，占所有恶性原发骨肿瘤的6%～8%。尤文肉瘤好发于10～25岁青少年，男女比率约为(2.0～2.5)：1，全身骨骼均可发病，但以四肢长骨多见，如：股骨、肱骨、胫骨，其次为扁平骨，如：髂骨、肩胛骨，此外脊柱、肋骨、颅骨亦见报道。 临床表现为年轻患者的患处出现巨大的软组织包块，多伴有疼痛和肿胀，还常出现发热、贫血和体重减轻等症状。肺是最常见的转移部位，其次是其他部位的骨，大多患者在就诊时就可能已经存在微转移。尤文肉瘤与其他骨组织肉瘤有一个重要区别，即其他骨组织肉瘤不会累及骨髓，而在尤文肉瘤中确实常见的现象。 尤文肉瘤是一种未分化，小细胞肿瘤。目前其组织学起源尚不明确，但一般认为它起源于骨髓的间充质干细胞。染色体异位，特别是t(11;22)(q24:q12)，即11号染色体长臂2区4带与22号染色体长臂1区2带异位，从而形成的EWSR1-FLI1融合基因，存在于90%以上的尤文肉瘤患者中。因此，EWSR1-FLI1融合基因为尤文肉瘤的一个特点。尤文肉瘤的另一个特点是细胞表面高表达糖蛋白MIC2(CD99)，故MIC2的表达可用于尤文肉瘤和原始神经外胚层肿瘤等小圆细胞肿瘤的辅助鉴别诊断。 影像学 尤文肉瘤的影像学表现多样。由于肿瘤生长浸润骨髓腔及哈弗氏管，侵犯、穿透骨膜，故主要影像学表现为骨髓腔破坏、骨膜反应及软组织肿块。 X线 尤文氏瘤的X线表现多种多样，依发生部位和病程不同，表现亦不相同。由于尤文肉瘤细胞无成骨性，不能形成瘤骨和瘤软骨，因此在影像学上主要表现为溶骨，但可见形态多样的反应性新生骨，这是尤文肉瘤常见的X线表现。 病变早期，受累的骨髓腔可呈小斑点状或斑片状溶骨性破坏区，呈“鼠咬状” (图1A)，界限不清，没有骨质硬化。随病程进展，溶骨破坏逐渐扩大，并出现骨膜反应，典型的呈“洋葱皮”样外观(图1B)，有的病例为“日光放射状”或“针状”(图1C)，少数病人亦可形成Codman三角。病程继续进展，病灶可沿骨髓腔蔓延，并对骨质继续破坏，最后可只剩下一层极薄的骨膜新生骨包绕着肿瘤组织(图1D)。肿瘤早期即可侵入软组织，形成软组织肿块。 有时尤文肉瘤在X线上可表现为破坏骨皮质的外层(图1E)，可见成层的骨膜增生或放射状骨针形成，而骨皮质内层保持完整，此时，软组织肿块通常很大，与骨之病变不成比例。 图1.尤文肉瘤的X线表现。?A.“鼠咬状”溶骨表现，受累的骨髓腔呈斑片状溶骨性破坏区，界限不清，没有骨质硬化。?B.“葱皮样”骨膜反应。C.“日光放射状”骨膜反应。D.骨质破坏，只剩下一层极薄的骨膜新生骨包绕着肿瘤组织。E.一例胫骨近端的尤文肉瘤，X线表现为骨皮质外层的破坏。 图2.一例胫骨近端尤文肉瘤的CT表现。可见胫骨骨质破坏及周围的软组织肿块。 图3.一例桡骨骨干尤文肉瘤的MRI表现。可见桡骨骨质广泛破坏，周围软组织肿块包绕桡骨。 核素骨扫描 不仅可显示原发病灶的范围，而且还可发现全身其他病灶。 图4.一例右侧股骨近端尤文肉瘤患者的骨扫描结果，可见右股骨近端浓聚信号。 分期 尤文肉瘤的分期可采用肌肉骨骼肿瘤协会(MSTS)和美国癌症联合会(AJCC)的分期系统。MSTS系统更简单，使用更多。 定义：G1，低级别肿瘤;G2，高级别肿瘤;T1，肿瘤位于间室内(局限于骨);T2肿瘤位于间室外;M0，无转移;M1，任何转移。 定义：T1，肿瘤最大径≤8cm;T2，肿瘤最大径＞8cm;T3，原发部位有不连续的肿瘤;N0，无区域淋巴结转移;N1，有区域淋巴结转移;M0，无远处转移;M1，有远处转移;M1a，肺转移;M1b，其他部位远处转移;GX，分级不能评估;G1，高分化——低级;G2，中分化——低级;G3，低分化——高级;G4，未分化——高级。 但这两个分期系统都不是为尤文肉瘤专门设计的，因为尤文肉瘤都是未分化的(G4)，且极少有患者发生淋巴结转移。而且对于尤文肉瘤比较重要的两个预后指标，即肿瘤的轴向位置和是否有骨髓累及，两个分期系统均未涉及。 诊断 一般根据病史、临床表现以及影像学检查结果可诊断该病，病理学是确诊的金标准。 1.多见于儿童及少年(10-25岁)，好发于四肢长骨骨干和髂骨。 2.临床症状明显，肿块生长较快，局部疼痛、压痛，皮肤潮红，温度高，浅静脉充盈。全身可有发热，贫血，白细胞计数增多，红细胞沉降率快，可发生肺及其他部位转移。 3.影像学检查显示肿瘤呈溶骨性虫蚀样破坏，骨膜反应为“放射状”或“葱皮样”，有软组织肿块，可有病理性骨折。 4.活检为确定诊断的重要依据。 5.肺部CT及骨扫描有助于判断肿瘤的分期及预后。 病理 肉眼所见 肿瘤多发生于骨干部，从骨干中央向干骺端蔓延，自骨内向外破坏，肿瘤呈结节状，质地柔软，无包膜。切面呈灰白色，部分区域因出血或坏死而呈暗红色或棕色。肿瘤坏死后，可形成假囊肿，内充满液化的坏死物质。肿瘤破坏骨皮质后，可侵入软组织，在骨膜及其周围形成“洋葱皮”样成层的骨膜增生。 镜下变化 瘤细胞呈圆形，形态相当一致，胞浆很少，染色浅，胞膜不清楚。细胞核呈圆形或椭圆形，大小比较一致，颗粒细，分布均匀，核分裂相多见(图5A)。瘤组织内细胞丰富，细胞排列成巢状，有时可见瘤细胞呈环形排列，形成Homer-Wright “假菊形团”结构(图5B)。瘤组织常有大片坏死。在肿瘤周围可有新骨形成，为反应性新生骨，而不是肿瘤本身成分。 目前认为CD99作为尤文肉瘤的诊断标记具有相对的特异性，阳性表达率大于80%；大部分肿瘤Vimentin阳性，其他神经标记物如S-100蛋白，NSE，Syn及CgA表达情况不一。而其他标记物如Desmin、CK、HMB45、CD45和CD20等为阴性。 图5.尤文肉瘤的镜下表现。 A.瘤细胞呈圆形，形态相当一致，表现为“小圆细胞”肿瘤。 B.可见瘤细胞呈环形排列，形成Homer-Wright “假菊形团”结构。 其它 显微镜下，ESFT显示密集的小圆细胞，有"假菊团样"结构形成，免疫组化CD99阳性、FLI1阳性。 免疫组化，是检测蛋白表达，测蛋糕花纹，FISH检测，是直接检测模子，印蛋糕的模子。免疫组化上述两项阳性，即可大致圈定尤文肉瘤这范围，另加做EWSR1的分子检测FISH，便可确定。 如果没有转移的局部性ESFT，可以用化疗缩小肿瘤，防止进一步的蔓延，然后手术切除。如果无法施行手术，则放疗灭杀局部性肿瘤。术后再进一步化疗，或者放疗巩固，以消灭手术残余肿瘤细胞。美欧2010年前的统计数据，这种处理后的尤文氏肉瘤，5年生存率超过70%。 如果发现时就已经转移扩散，靶向药和免疫疗法之前的年代，五年平均存活率仅为30％，肺转移切除术需要一定的手术条件，化疗和放疗就成为主要的治疗方法。 美欧对尤文氏肉瘤，最常用的化疗药物是：长春新碱，阿霉素，环磷酰胺，异环磷酰胺，依托泊苷五种。 14-17个周期的化疗，两种药物交替，手术不能扩切只能窄切的，每6周对原发灶进行放疗。文氏肉瘤是侵略性的癌，最好需要9个月至一年的治疗。 尤文氏肉瘤对放疗敏感 术前术后化疗 分子靶向药之前，尤文氏肉瘤对放疗敏感，使得放疗成为常用的治疗手段之一，研究分子通路尤其是EWS - FLI错误融合后产生的异常特征蛋白，尤文氏肉瘤中，对化疗不敏感的患者，GSTM4蛋白高表达，这一发现不但能早早识别出对标准治疗不敏感的病人，而且为研制能干扰GSTM4的抑制剂靶向药，可能最终会成为治疗尤文氏肉瘤的方法，分子途径中重要的组成成分NR0B1蛋白质，也有望成为治疗靶点。 EWS-FLI融合蛋白，结合的RNA解旋酶A可以调节基因转录，干扰EWS – FLI和RNA解旋酶的结合的小分子，在体外试验中，被证明可以杀死ESFT肿瘤细胞，在动物模型上，可以减缓肿瘤的生长。靶向药，对尤文氏肉瘤的治疗，将提供一个新选择。 CD99蛋白是另一个被视为潜在治疗ESFT的免疫靶点，大多数ESFT肿瘤细胞表达 CD99蛋白，CD99它在防止尤文氏肉瘤细胞正常的神经分化过程中发挥作用，针对CD99的人体临床试验已在进行。 针对的IGF-1受体蛋白的抗体，也被作为晚期ESFT患者潜在性治疗，16名ESFT患者中两名对治疗有反应，8名患者保持4个月甚至更长的稳定。 免疫疗法PD1/PD-L1，对于尤文氏肉瘤中MSI-H /TMB高/PD-L1表达率高的患者，亦展现出明显疗效。 靶向药和免疫疗法给尤文氏肉瘤带来希望 因为尤文氏肉瘤这种罕见的癌症，主要发生在青少年甚至儿童的骨骼或软组织中，是骨肉瘤外第二种经常被确诊的骨癌，而且化疗放疗和切除手术等严厉的治疗方案几乎没变，在过去的40年里，仍然有大约三分之一的患者治疗失败。 所以，对尤文氏肉瘤，两个特定的基因：EWSR1和ETS，错误地融合在一起，引起医学家们极大的研究兴趣。 来自加拿大、美国、英国、日本和德国的研究人员，对124种肿瘤样品的基因组进行了测序和分析。相关研究结果发表在2018年8月31日的Science期刊上，论文标题为“Rearrangement bursts generate canonical gene fusions in bone and soft tissue tumors”。 这项研究的成果是：在尤文氏肉瘤和其他儿童癌症中发现了大规模的基因重排，而且这些重排可能需要数年的时间才能在骨骼或软组织中形成。 这些最新研究结果，将有助于解开儿童癌症形成的原因，并为在未来找到诊断和治疗这些癌症的方法奠定基础。 在42%的病例中，当DNA完全自我重排形成这种复杂的DNA环时，这种主要的基因融合就发生了。 尤文氏肉瘤发病前 很早就有DNA重排 癌症越早被确诊，它就越容易治疗，但是在此之前，人们一直认为尤文氏肉瘤的生长速度是非常快的。 而这项新的研究中却发现，这些导致尤文氏肉瘤的复杂DNA重排在肿瘤被确诊出来的几年前就已发生，这就为找到更早地筛选和治疗这些癌症提供了可能。 研究还发现，具有这些复杂基因重排的尤文氏肉瘤，要比那些只具有简单基因融合的尤文氏肉瘤更具侵袭性，并且任何肿瘤复发都需要不同的治疗方法。 抗癌道路漫长，医学研究在稳步推进，尤文氏肉瘤，还需要更多的研究。2021年12月08日
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刘斌副主任医师 广西医科大学附属肿瘤医院 骨软组织外科 前言门诊收治青年女性，术前考虑椎管内良性肿瘤，切除后考虑髓外硬膜下尤文肉瘤，考虑发病率较低，规范治疗尤为重要，本章带你走进硬膜内尤文肉瘤，献给有需要的人！尤文氏肉瘤(ES)是一种间叶细胞瘤，拥有属性小、圆、蓝色，分化程度低，恶性程度高。虽然 ES 通常发生在骨和软组织，但罕见的原发性骨外 ES 表现已被报道遍及全身。具体来说，原发性脊柱髓外硬膜内 ES (PIEES)的发生率极为罕见。到目前为止，文献中只有少数病例报道。PIEES 与其骨性对应体有许多相同的组织学特征。然而，骨外胚胎干细胞与骨外胚胎干细胞相比，具有较高的总体存活率(5年存活率: 70% 比62%)。此外，PIEES 与脊髓和神经根的粘连性质可能是实现完全切除而不影响神经功能的障碍。此外，鉴于 ES 已经确定的复发和转移性质，中枢神经系统中 PIEES 的存在使患者相对于其他骨外部位更容易受到进一步肿瘤的侵袭。PIEES 的分子特征已经成为临床诊断的重要组成部分。典型的 ES 表现为致癌性的染色体重排，涉及沿着22号染色体的 EWSR1基因，这已经成为疾病的致病基因[40]。最常见的重排是非随机移位 t (11,22)(q24; q12)和 t (21,22)(q22; q12) ，它们分别发生在所有病例中的85% 和10-15% [40]。前者的拥有属性是 EWSR1-FLI1融合转录本上的分子分析。报道了2号染色体(fev1)、7号染色体(ETV1)和17号染色体(ETV4)的罕见易位，以及1q、2、5、7、8、12号染色体的增益和1p36、9p、17p、16q 染色体的缺失。因此，缺乏经典的 t (11,22)(q24; q12)并不一定排除 PIEES 的诊断。组织学检查已成为传统的诊断手段。显微镜成像小，圆，蓝色细胞伴有阳性 CD99抗原表达支持诊断 ES。CD-99是一种32-kDa 的细胞膜糖蛋白，可能通过 MAPK 途径抑制 ES 中的细胞分化。不幸的是，CD99表达对 ES 并不完全具有特异性，因为它也在其他原始神经外胚层肿瘤中表达。一个阳性分子 EWSR1-FLI1融合转录体被认为是 PIEES 的一个重要诊断特征。通过 FISH 或 RT-PCR 进行分子确认，但在文献中有几个病例的诊断仅仅基于组织病理学和免疫组织化学。尽管这些病例被报道为尤文氏肉瘤，但诊断的精确度仍不能完全确定。还必须记住，外周原发性神经外胚层肿瘤(pPNETs)与 EWSR1-FLI1融合转录阳性、 CD99阳性的尤文氏肉瘤几乎没有区别。鉴于它们的相似性，有人认为它们与骨外尤文氏肉瘤是同一种病理性病变，属于“尤文氏肿瘤家族”范畴。根据这些发现，文献中的几个病例报告了他们的发现“尤文氏肉瘤”。必须指出的是，由于同样的原因，无法对两种类型的肿瘤进行准确的组织学鉴别。与骨尤文肉瘤相反，发现大多数患者出现在成年后期(中位年龄-31岁),5年的总生存率很低(40% ) ，然而，相反，文献以前已经表明在骨外尤因肉瘤中5年的生存率较高(70%) ，即使与骨性病变相比(62%)。硬膜内肿瘤形成的机制尚不清楚。最初，一些证据表明，基于肿瘤细胞上神经外胚层标记物的表达，有一个起源于尤文氏肉瘤的神经嵴细胞。然而最近的研究表明，EWSR1-FL11融合转录体的表达上调了骨髓细胞、成纤维细胞和其他类型细胞神经嵴基因的表达。提示 EWSR1-FL11的表达在尤文氏肉瘤神经表型中的作用可能大于起源细胞本身。对于手术治疗，已经证明完全切除骨外 ES 阴性边缘可以在统计学上显著提高生存率。虽然没有特定于 PIEES 的证据，但值得注意的是，在文献报道的所有死亡事件中，60% (6/10)涉及次全切除术。使用微创手术清除髓外硬膜下病变已在文献中报道。在文献回顾中，有相当一部分病人因瘤内出血而出现急性失代偿，术中出现大量血管，这也是外科切除术的一个重要考虑因素。鉴于肿瘤的粘连性、浸润性和血管性，特别是在神经根周围，应考虑使用诸如肌电图等神经监测，以避免对神经元的损伤。在辅助治疗方面，放疗和化疗的作用仍在确立之中。在他们对硬膜外胚胎干细胞的荟萃分析中，Saeedinia 等人发现在一年内两种方式同时使用时，比单独使用时有生存优势。然而，这一优势在两年的随访中丧失了。对脊柱的放射治疗仍然是一个挑战。脊髓放射治疗的安全阈值是50-55 Gy，以减少脊髓病变、畸形、骨折、纤维化和继发性恶性肿瘤的风险。然而，这一安全阈值低于未经手术切除治疗骨性 ES 推荐的最佳剂量56-60戈瑞，因此可能对有大量残留疾病的 PIEES 构成亚治疗风险。除了大体残留病外，在考虑辅助放射治疗的最佳疗程时，还需要考虑来自易碎肿瘤的显微播种的可能性。对术前放射治疗潜在益处的认识和立体定向放射外科在病灶定位中的应用是研究的热点领域，将有助于提高这些病灶的治疗。虽然治疗 PIEES 的最佳化疗方案尚不清楚，但目前对骨性 ES 的建议也被建议作为 PIEES 的初始方案。这包括长春新碱、阿霉素、环磷酰胺与异环磷酰胺和足叶乙甙的交替周期。许多临床试验正在进行中，研究可能为骨性 ES 转移性疾病提供更大控制的体制，这可能在处理 PIEES 后来的复发方面有一些作用，因为这些区域由脊髓动脉供应良好，转移到大脑的情况下，由于需要穿透血脑屏障(BBB) ，相同化疗方案的潜在好处将减少。来自其他骨外尤因肉瘤文献的有限证据也表明辅助化疗和放疗可以提高生存率。2020年10月11日1926
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