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甄子俊主任医师 中山大学肿瘤防治中心 儿童肿瘤科 在儿童青少年中，有一种常见的恶性肿瘤，叫尤文氏肉瘤。 由于最早于1921年由JamesEwing医生描述，因此以他的名字命名为Ewing’sSarcoma，即尤文氏肉瘤。 什么是尤文氏肉瘤？ 尤文氏肉瘤是一种少见的恶性肿瘤，通常出现在骨骼或软组织中。主要发生于儿童和青少年，诊断时的中位年龄为15岁。但也可见于成年人。 发病部位： 尤文氏肉瘤最常见于长骨，如股骨、胫骨和肱骨。然而，它也可以发生在骨盆、肋骨和脊柱等其他骨骼。在某些情况下，这种肉瘤还可能发生在身体的软组织中。 症状： 病人可能会有持续的疼痛、肿块、红肿或骨折。当肿瘤影响到其他部位，如肺或其他器官，症状可能会随之变化。 病因： 尤文氏肉瘤发生的确切原因尚不明确，但它与染色体的某些变化有关。尽管如此，目前并没有证据表明它是遗传性的。 诊断： 尤文氏肉瘤的诊断通常基于影像学检查（如X光、MRI、CT或PET/CT扫描）和组织活检。确诊依靠活检取得的病理检查，部分病人须做分子检查协助诊断。 治疗： 治疗方法通常取决于肿瘤的大小、位置和分期。常见的治疗方法包括化疗、放射疗法和手术。 由于诊断时即可能存在微小的转移病灶，建议诊断后先化疗4~6个疗程，然后做手术和/或放疗等局部治疗，然后再完成余下的化疗。 预后： 早期发现和治疗是提高生存率的关键。五年生存率因患者的年龄、肿瘤大小、位置和其他因素而异。 肿瘤局限、无远处转移的病人治愈率约70~80%，有远处转移则预后较差，治愈率约30%。 问题是本病容易发生远处转移，诊断时约25%的患者已发生影像学可见的肺、骨、骨髓或联合转移。 目前，肿瘤大小、早期治疗反应、有无转移等等已成为分层治疗的重要参考依据。 然而，不同年龄患者的尤文氏肉瘤原发部位和转移特点不同。 最近，德国HospitalEssen大学的UtaDirksen教授团队的研究重点分析了尤文氏肉瘤患者年龄与其他临床特征的关联。 不同年龄患者特征 德国GPOH-CESS协作组收治的骨尤文氏肉瘤共2635例纳入研究。 0~9岁患者的临床特征与其他年龄段差别很大。 0~9岁患者男女比例相似，而其他年龄段患者以男性为主。 与15~19岁的青少年相比，0~9岁的儿童诊断时较少转移，发生率分别为32.3%和23.8%。 与10~19岁的青少年相比，0~9岁的年轻患者出现体积大于200mL的肿瘤的机会较少，发生率分别为48%和27.1%。 0~9岁儿童中，骨盆的尤文氏肉瘤发生率明显小于其他年龄组，发生率分别为18.1%和33.3%。发生于躯干的肿瘤也明显少于其他年龄的患者。 对预后潜在影响 原发于躯干包括骨盆等中轴位置的尤文氏肉瘤通常肿瘤较大，容易转移，而且不易早期诊断，对治疗反应不佳，预后较差。 与其他多数实体瘤一样，诊断时发生转移的尤文氏肉瘤预后也很差。 这个研究显示肿瘤原发部位和转移的发生与患者年龄明显相关。小于9岁的患者具有较多的预后良好因素，生存率会高于年长患儿。 造成这种差异的分子机制尚不清楚。但由于年龄与临床特征的关联客观存在，因此在尤文氏肉瘤的危险分层中应予以考虑。 此研究为更精准的危险分层、指导治疗、估计预后提供了很重要的依据。2023年10月27日
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臧杰副主任医师 北京大学人民医院 骨肿瘤科 好，咱们今天回答最后一个，最后一个问题哈，这个油滚肉瘤和骨肉瘤有什么区别？油滚肉瘤术后应该注意些什么呢？嗯，刚才我也说过了，就是幽管肉瘤和骨肉瘤其实都是好发于儿童和青少年的，呃，一个恶性肿瘤，那么它都是来源于间叶来源，那么它叫肉瘤嘛，肉瘤就是间叶组织来源的一恶性肿瘤，那么后发于儿童青少年十岁到20岁之间的一个肿瘤，那么幽问呢，相对来讲呢，它的年龄要更小一些，要更小一些，呃，这是它的这个发病的年龄，那么部位呢，部位来讲呢，骨肉瘤呢，一般会发生在膝关节周围最多，而且是干构端，就是离关节更近一些，那么幽门肉瘤呢，它主要是也是发生在肠骨，那么它是它发生在哪多见呢？一般这个比如说骨盆啊，骶骨这些部位会多见一些，那么长骨呢，它主要是它会偏骨干一些，那么也就是说它偏中间一。 一些偏中间那个骨头一些啊，它和它这个部位会有一些差别，那么治疗上来讲啊，整体来讲二者都是需要综合的治疗。 局部治疗加上全身治疗，全身治疗就是化疗方案肯定是有不一样，但是都是以阿霉素为主，那么局部治疗呢，骨肉瘤肯定是手术是唯一的手术，就是对他治疗的最好的方式，那么还有呢，就是，呃，放疗，放疗其实对骨肉瘤的敏感性是不够的，所2022年11月10日76
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臧杰副主任医师 北京大学人民医院 骨肿瘤科 诶对，说是这个油温肉瘤哈，油温肉瘤英文肉瘤呢，是我这个毕业的时候一个研究的课题，是当年我这个。 做这个博士论文毕业的时候一个课题，当年也是，嗯，对这个研究也特别好的研究了一下，说这话大概都得有小二十年前了，这个东西呢，其实是一种小圆细胞的恶性肿瘤，小圆细胞，嗯，它呢，就是这个瘤子呢，其实对放化疗是比较敏感的，其实在早期啊，这个东西就是做对于治疗来讲呢，它的，呃，它主要是通过手术或者是放疗，这是他局部治疗的方式，那么有很多地方，尤其是像骶骨啊，这些部位，嗯，在国外呢就是。 呃，都用放疗进行处理，为什么呢？就是放疗呢，它能够保留一部分的神经功能，不像咱们做手术，整个神经功能都切掉，而且它的放疗的效果，而且这个放疗的计划，放疗的计划做的非常的好，就是很细致，它能够把整个。 你有病变的部位都能给你圈出来，所以做的非常好，所以这是他局部治疗，为什么有一个选择呢？要么手术，要么放下，不是说所有的幽门肉瘤都建议手术切除，这是我个人的观点啊，有些其实像第一步呢，我觉得有些可以做放疗，可以做放疗。 那么全身治疗呢，因为它也是一种全身性的疾病，就像我刚才说骨肉瘤一样，其实就诊是有80%的患2022年11月10日78
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张红凯主任医师 北京中医医院 病理科 小圆细胞肿瘤（纤维镜下表现为小的、蓝色、圆形细胞）是一组不同的肿瘤，具有高度侵袭性，细胞原始未分化，核质比高。这些肿瘤的鉴别诊断特别困难，主要影响骨骼（如尤文肉瘤和小细胞骨肉瘤）及躯体软组织（横纹肌肉瘤和促纤维增生性小圆细胞瘤）。尤文肉瘤现在认为，骨尤文肉瘤、骨外尤文肉瘤、PNET和Askin瘤（PNET出现在胸壁）代表同一种肿瘤。这些肿瘤具有共同的遗传异常：最常见的细胞遗传学异常是t(11;22)(q24;q12)易位，导致EWSR1-FLI1融合转录本(~85%)，其次是t(21;22)(q22;q12)，导致在EWSR1-ERG转录本中（~10%）。其余病例EWSR1或FUS以及其他ETS家族成员（包括ETV1、ETV4和FEV）的易位，各占病例的不到1%。CD99的弥漫性膜表达是尤文肉瘤的特征（~95%），但特异。可以看到细胞角蛋白的局部表达。FLI1和ERG通常在具有相应基因融合的肿瘤中表达，不特异，它们还作为内皮标记物。FLI1也在许多淋巴瘤中表达，包括淋巴母细胞淋巴瘤（也是CD99+）、间变性大细胞淋巴瘤和血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤，以及黑色素瘤、各种器官的癌和其他如滑膜肉瘤。ERG在许多其他恶性肿瘤中也呈阳性，包括急性髓性白血病、上皮样肉瘤和一部分前列腺癌。NKX2.2已被证明是一种相对敏感的标记物，具有次优的特异性。它在EWSR1-ERG基因重排的尤文肉瘤中也是阳性的，因此可能有助于诊断尤文肉瘤。具有EWSR1的圆形细胞肉瘤-非ETS融合具有EWSR1-NFATc2、FUS-NFATc2、EWSR1-PATZ1、EWSR1-SMARCA5和EWSR1-SP3基因重排。这些肿瘤以前被认为是尤文样肉瘤。在临床、组织形态学和免疫表型上与尤文肉瘤具有不同程度的相似性（即CD99和NKX2.2）。然而，这些肿瘤缺乏尤文肉瘤的特征分子特征。CIC-重排肉瘤新出现的未分化圆形细胞肉瘤，临床和组织学上与尤文肉瘤相似，但无尤文肉瘤的分子遗传异常特征。CIC-DUX4融合是EWSR1/FUS阴性未分化小圆细胞肿瘤中最常见的基因改变，其他CIC融合伙伴包括FOXO4、LEUTX、NUTM1和NUTM2A。CD99阳性比例不一，WT1和ETV4的表达见于90%至100%的肿瘤，因此可有助于CIC-重排肉瘤诊断。其他很少表达的标志物包括NUT（CIC-NUTM1融合）、细胞角蛋白、S100蛋白、钙调蛋白、ERG和肌源性标记物。具有BCOR基因改变的肉瘤BCOR（BCL6辅助抑制因子）和CCNB3基因的融合以及BCOR-ITD（内部串联重复）、BCOR-MAML3、ZC3H7B-BCOR、BCOR-KMT2D和CIITA-BCOR融合。几乎在所有肿瘤中都可以看到强而弥漫的核BCOR表达，但特异性，因为它可以在其他肿瘤中看到（滑膜肉瘤）。CD99表达是可变的（~50%），也可表达SATB2、TLE1和cyclinD1、CCNB3。BCOR-CCNB3肉瘤比软组织更常出现在骨骼中。小细胞骨肉瘤肿瘤细胞可能不同地表达CD99。SATB2是成骨细胞生成所必需的转录因子，是一种非常敏感的标记物，但缺乏特异性。在没有明确的类骨质/骨的情况下，它有助于区分小细胞骨肉瘤和尤文肉瘤，因为后者很少表达（1.3%）。间充质软骨肉瘤小细胞对CD99呈不同阳性。SOX9是软骨形成的主要调节因子，几乎在所有病例中对小细胞和软骨成分均呈阳性，但在其他小细胞恶性肿瘤中呈阴性，因此可作为小圆细胞肿瘤鉴别诊断的有用工具。间充质软骨肉瘤的分子特征是几乎所有特征明确的病例中的HEY1-NCOA2融合。胚胎性横纹肌肉瘤总是对结蛋白、myogenin和MyoD1呈阳性。其他如细胞角蛋白和S100蛋白也可能表达，应用中应注意。没有特征性分子遗传改变。腺泡状横纹肌肉瘤分子特征是at(2;13)(q35;q14)或不太常见的t(1;13)(p36;q14)易位，分别导致PAX3-FOXO1或PAX7-FOXO1融合基因。myogenin呈强阳性，细胞角蛋白和S100蛋白也可能表达、MyoD1表达可能是局灶性的。梭形细胞/硬化性横纹肌肉瘤先天性/婴儿梭形细胞RMS显示VGLL2/NCOA2/CITED2重排，导致包括SRF-NCOA2、TEAD1-NCOA2、VGLL2-NCOA2和VGLL2-CITED2的基因融合。EWSR1/FUS-TFCP2和MEIS1-NCOA2最近在许多骨内横纹肌肉瘤中发现了融合，显示出不同的形态和免疫表型。正在出现对该亚型的进一步分类。梭形细胞/硬化性RMS通常表现出不同的结蛋白表达、不同的肌生成素和MyoD1的强阳性。据报道，在骨内病变中观察到细胞角蛋白和ALK的异常表达。这组肿瘤的预后差异很大。具有基因融合的先天性/婴儿梭形细胞RMS具有良好的临床过程。促纤维增生性小圆细胞瘤EWSR1-WT1基因融合。多表型分化是促纤维增生性小圆细胞肿瘤的一个显着特征。因此，上皮、肌肉和神经分化的标志物可能具有不同的免疫反应性，包括针对细胞角蛋白、EMA、结蛋白和神经元特异性烯醇化酶的抗体。Myogenin和MyoD1生物标志物均为阴性。使用针对C端而非N端产生的抗体对WT1进行选择性核表达是一种特征性免疫表型。在促纤维增生性小圆细胞瘤和肾母细胞瘤中都可以看到用结蛋白和细胞角蛋白共表达的点状核周染色，而在后者中可以看到WT1N端和C端的双重免疫反应性。硬化性上皮样纤维肉瘤最独特的免疫表型是粘蛋白4(MUC4)(~90%)的表达。可以看到EMA的局灶性弱表达，而细胞角蛋白染色通常为阴性。大多数含有EWSR1-CREB3L1融合。粘液样脂肪肉瘤分子遗传改变是t(12;16)(q13;p11)易位导致FUS-DDIT3融合转录本(>95%)。小部分由t(12;22)(q13;q12)产生的EWSR1-DDIT3基因融合。骨外粘液样软骨肉瘤没有针对骨骼外粘液样软骨肉瘤的特异性免疫组化标志物。肿瘤可能不同程度地表达S100蛋白、CD117，并且很少表达细胞角蛋白和神经内分泌标志物。具有横纹肌样特征的患者可能会出现INI1缺失、EWSR1-NR4A3融合的t(9;22)(q22;q12)易位及其他罕见的NR4A3融合伙伴，包括TAF15、TCF12、TFG、FUS或HSPA8。混合性肿瘤/肌上皮肿瘤最常表达的标志物包括细胞角蛋白、EMA、S100蛋白、SOX10、钙调蛋白、p63和胶质纤维酸性蛋白(GFAP)。在一部分肌上皮癌中观察到INI1缺失。大约一半的肌上皮肿瘤具有EWSR1重排，鉴定出许多融合伙伴，包括POU5F1、PBX1、ZNF444、KLF17、ATF1,和PBX3。具有圆形细胞形态和粘液样基质的低分化滑膜肉瘤血液肿瘤和转移癌骨原发性淋巴瘤占恶性骨肿瘤的7%。大约5%的结外淋巴瘤起源于骨骼。最常见的部位是股骨，其次是脊柱和骨盆。大多数骨淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤。结外伯基特淋巴瘤通常累及骨骼。骨的T细胞淋巴瘤少见。转移癌：小细胞癌、乳腺小叶癌和默克尔细胞癌。前列腺腺癌在治疗后远处复发为小细胞癌、神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、髓母细胞瘤、肝母细胞瘤、黑色素瘤、高分化神经内分泌瘤和胃肠道间质瘤。因此，相关的临床病史对于做出正确诊断至关重要。部分小圆细胞恶性肿瘤临床病理特征：来源：ArchPatholLabMed(2022)146(1):47–59.参考文献：SmallRoundCellTumorsofSoftTissueandBone.ArchPatholLabMed(2022)146(1):47–59.2022年05月08日2114
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曾辉主任医师 武汉市第六医院 肿瘤科 尤文肉瘤和原始神经外胚层肿瘤Ewing在1921年首先描述了这种疾病，认为来源于血管内皮细胞。近年的研究支持尤文肉瘤来源于原始神经组织。尤文肉瘤是骨最常见的未分化肿瘤，也可以发生于软组织，称为骨外尤文肉瘤。另外，近年来逐渐认识的原始神经外胚层肿瘤(peripheralprimitiveneuroectodermaltumor,PNET)是一种具有明显神经分化的肿瘤，也认为是源于原始神经组织。因此，将骨和软组织的尤文肉瘤和原始神经外胚层肿瘤统称为尤文肉瘤家族肿瘤。一，流行病学。尤文肉瘤是儿童中仅次于骨肉瘤而居第二位的原发骨肿瘤，约占儿童肿痛的3%-4%。在年龄小于19岁的美国白人儿童中的发生率是3.4/百万1年。(龙文肉瘤以儿童和青少年多见，10-20岁发病者约占60%以上，约30%的惠者发病年龄＜10岁，另外约5%发病年龄＞20岁。男性多于女性，男女比例为1.5~2：1。该病在亚洲和非洲相对少见。二，分子生物学95%的尤文家族肿瘤具有（11;22）或（21：22）的易位。基因的要组包含了22号染色体上EWS甚因的N未端区和11号染色体或21号染色体上两个密切相关的基因（FLI1和ERG）中的一个基因的C末端区。FLI1和ERG和t（11;22）都是转录活化因子Ets的家族成员。大部分这些易位都涉及Ews、FLI1和t（11;22），进而影响到细胞的生长和转化。尽管由EWS-FLI引起肿瘤发生的机制还不清楚，但有研究表明转化生长因子-B（TGF-B）的II型受体是一个作用的靶点。TGF-B是一个抑癌基因。当EWS-FLI1被导入胚胎干细胞后，TGF-BR2的水平就会下降。应用EVS-FLI的反义寡核苷酸可以使TCGF-B的敏感性重新恢复，并阻断含有融合基因的细胞系发生肿瘤。在关于DWS-PLI的研究证实，在重排基因中存在多种基因断裂点。融合转录的差异认为导致了尤文肉瘤的临床表现的不同。最常见的重排，即1型，是eWS的前7个外显子和FLl的第6到9外显子的融合。这种融合基因几乎占所有病例的2/3。2型重排是EWS与FLII的外显子5融合，其余25%的病例属于这种情况。2型重排所产生的融合产物似乎与肿瘤更差的预后相关三、病理学尤文肉瘤和原始神经外胚层肿瘤被认为是儿童的小圆细胞肿瘤。在光学显微镜下具有这些特征的肿瘤包括神经母细胞瘤，横纹肌肉瘤和非霍奇金淋巴瘤。但是尤文肉瘤家族肿瘤的特征是肿瘤细胞被纤维组织分隔。尤文肉瘤家族包括典型的末分化尤文肉瘤、非典型的分化差的尤文肉瘤和分化好的原姶神经外胚层肿瘤，其中原始神经外胚层肿瘤具有明显的神经外胚层分化，这种肿瘤在光学显微镜下可见Homer-Wright，假玫瑰花环结构和免疫组化突触素及神经元特性烯醇化酶等阳性。但尤文肉瘤是分化差的肿瘤，它不形成假玫瑰花环结构，神经标记为阳性，不管神经分化的程度，几乎所有尤文肉瘤家族肿瘤都在细胞膜上表达CD99（MIC2基因产物）。运用荧光原位杂交法可以迅速发现冰冻切片中EWS基因的重排，通过这种技术很容易辨别尤文肉瘤家族肿瘤和其他在形态学上类似的小圆细胞肿瘤。四，临床表现和自然史（一）发病部位股骨是尤文肉瘤最常见的原发部位，古所有病例的20%~25%。下肢还可以发生在胫骨、腓骨或者足骨。所有发生在下肢的肿瘤占新诊断尤文肉瘤的45%。盆腔是尤文肉瘤第二常见的原发部位，占新发病例的20%。盆腔尤文肉瘤可以发生在儲骨、坐骨、耻骨或骶骨。上肢发生的病例占新发病例的12%~16%，其中大多数发生在肱骨。另外龙文肉瘤还可以发生在椎骨、肋骨、锁骨、下颌骨和颅骨，这些部位的病变约占新诊断病例的13%。〔二）症状和体征局限性骨痛是尤文肉瘤患者最常见的首发症状，可见于大约90%的患者。疼痛早期往往为间断性，逐渐发展为持续性。约60%的患者还可以出现局部的肿账。有时龙文肉瘤患者的临床表现与骨髓炎相似，在诊断时有大约有28%的惠者出现发热。根据肿瘤所在部位的不同，患者可以出现跛行、随着呼吸而加重的胸痛等表现。3%的患者在诊断时还可以出现截瘫，继发于椎骨的病变。〈三）转移方式尤文肉瘤的转移大多数为血行转移。诊断时即有20%~25%的患者出现远地转移。最常见的转移都位是双肺和骨，软组织、内脏和中枢神经系统转移少见。淋巴结的转移并不常见。患者可首先由于转移相关的症状来就诊。多发的肺转移可以引起肺功能不全。椎体转移时可引起截瘫。五、诊断（一）实验室检查实验室检查包括全血细胞计数、血沉(ESR)、肝肾功能和骨髓等。白细胞增多时提示肿瘤负荷大或者病变广泛。另外白细胞增多时肿瘤复发的危险性可能增加。治疗前血清乳酸脱氢爾（LDH）水平是判断预后的指标之一，LDH的升高程度与肿瘤的负荷相关。在某些原始神外胚层肿瘤患者中神经元特异性烯醇化酶（NSE)，水平升高，经有效治疗后可以降低。另外，尿3-甲氧-4-羟苦杏仁酸检查用于与神经母细胞瘤的签别诊断。在影像学检查没有发现骨转移的尤文肉瘤患者中仍有可能出现骨髓的侵犯，因此无论原发肿瘤位置大小均需要进行骨髓检查。（二）影像学检查包括胸部X线片、原发和转移部位的X线片和CT、MIRI检查、放射性同位素扫指等。最常见的X线表现为受累骨的溶骨性改变，呈虫噬样，边界欠清。可有葱皮样或放射状骨膜反应。CT，尤其是MRI检查可以清晰地显示原发肿瘤的特征、周围软组织肿物的范围以及肿瘤与周围血管，神经和器官的关系，因此，CT和MRI检查在绝大多数患者中是必需的。放射性核素扫描一方面可以更准确地显示原发肿瘤的范国，另一方面可以明确是否有骨转移。曾辉医生按：建议把PET/CT纳入分期检查六、分期没有正式的专门针对尤文肉瘤的分期系统。临床应用原发骨肿瘤的分期系统，具体如下：原发肿瘤(T)Tx：原发肿瘤无法评估T0：无原发肿瘤T1：胂瘤最大径≤8cmT2：肿瘤最大径＞8cmT3：原发部位有不连线的肿瘤区城淋巴结（N)Nx：区域淋巴结无法评估N0：无区域淋巴结转移N1有区域淋巴结转移远处转移(M)Mx：远处转移无法评价Mo：无远处转移M1：有近处转移M.1a：肺辕移M1b：其他部位远处转移组织学分级（G)Cx：分級无法评估G1：高分化一低级G2：中分化-低级G3：低分化一-高级G4：未分化-高级注：尤文氏肉瘤为G4分期IA期T1N0M0G1,2低级IB期T,2N0M0.G1，2低级2A期T1,N0M0，G3，4高级2B期T,N0，M0。G34高级4a期任何TN0M1a任何G4B期任何TN1任何M任何G任何T任何NM1b任何G和其他肉瘤一样，尤文肉瘤患者在胸部X线片或CT扫描中发现的肺结节并非总是恶性的，所以在诊断孤立的肺结节为转移前要进行肺活检。七、治疔尤文肉瘤家族肿瘤治疗的原则是提高生存率和局部控制率，尽量保全功能和减少治疗的并发症。多年的实践证明采用多药联合的全身化疗和手术与放疗的局部治疗，即综合治疗是目前最佳的治疗选择。但是必须提出的是，由于多数患者为儿童和青少年，龙其是长期存活的这些患者中治疗在一定程度上都会造成功能的缺失，因此在选择治疗方式之前，必须考虑到患者的功能恢复和心理接受能力等因素。放疗对尤文肉瘤敏感，但由于下列原因手术的应用在增多：①放疗后的局部失败率介于9%-25%；②手术技术的改进使保留肢体和器官的功能成为可能：③化疗的常规应用使得手术变得更加容易；④放疗可引起第二恶性肿瘤等。但是也要考虑到下列因素对放疗疗效的影响，放疗后的肿瘤局部复发率与肿瘤的原发部位密切相关,四肢病变的局部复发率是5%-10%，而然盆腔病变的局部复发率是15%-70%。相信随着肿瘤影像技术和放疗技术如适形调强技术的应用，盆腔肿瘤的复发率会有所下降。另外，肿瘤的大小直接影响肿瘤的局部控制率，事实上更大的肿瘤更多地接受了放疗而不是手术。研究证实，术前化疗能够明显减少肿瘤的大小、血管的分布和脆性，从而易于手术切除并减少术中肿瘤破裂的概率。因此，手术等局部治疗前的新辅助多药联合化疗已成为标准的治疗方案。（一）手术肿瘤局部控制通过高剂量的放疗或手术切除来达到，但是没有随机分组研究比较在尤文肉瘤的局部治疗中手术切除和放疗哪种手段的局部控制率更高？多数研究显示手术的疗效优于放疗。DuBois2015年报道一项研究包含IVT-0091，INT-0154,AEWSOO31三项前瞻性研究中的非转移性，原发于骨的尤文肉瘤，并且采用相同化疗方案，新辅助化疗之后局部病变得到控制的患者，共465例。当因素分析显示，与单纯手术相比，放疗的局部失败风险显著增加，风险比为2.41(95%CI，1.24-4,68），无事件生存率和总生存率无显著差别。其他很多研究也显示手术的疗效优于放疗如Baccig报道局部只接受单纯放疗的惠者不仅局部控制率差，无事件生存率和总生存率也低于手术治疗组。wilkins等的回顾分析结果也显示：5年总生存率手术组为74%，非手术组只有27%。但也有报道认为放疗与手术的疗效相当。Dunst等报道，从1986~1991年，有177例局限期尤文肉瘤患者接受了化疗后的根治性手术、手术＋放疗（45Gy)）或单纯放疗（60Cy），为了保证治疗的质量，重新复习了治疗的计划。结果显示了年无复发生存率在单纯放疗组为67%，根治性手术组为65%，手术＋放疗组为62%，3组的生在空非治接近。综上所述，如果在功能保护方面手术和放疗相似时，考虑到疗效和放疗有诱发第二恶性肿瘤的可能，局部治疗手段还是推荐手术。（二）放疔放疗是尤文肉瘤家族肿瘤局部治疗的重要手段之一，但尤文肉瘤单纯放疗后的长期生存率只有9%，因此，需要全身化疗和局部治疗的综合治疗。目前认为主要的放疗适应症是：手术不能切除的肿瘤，如原发在盆腔和锥体的肿瘤，手术切除不彻底、切缘阳性或近切缘肿瘤。1.放疗的靶体积Suit概括了20世纪50~60年代的经验后认为，靶区包括整个受累骨且给予原发肿瘤一个较高的局部补量后，骨髓腔的边缘和远端的复发率很低。为丁降低放疗引起的并发症Mareus和Hlaves等使用更小的照射野！肿瘤外放3-5cm/后，局部控制良好。小儿肿瘤组（POG)进一步前瞻性比较了全骨照射和受累野照射的疗效。结果这两种射野放疗后的无病生存率没有差別，因此，这科更局限的、只包括2.0cm边界的射野已经成为多数学者接受的治疗方案。因此，根据现有的文献，放疗靶区的确定原则是：手术或化疗的MRI中所见的骨异常病变和软组织肿块作为CTV.外放。1.5~2.0cm包括亚临床病灶构成CTV。另外根据摆位的误差和患者的移动度进一步确定PTV。但是若肿瘤在诊断时突入体腔，但化疗后脚瘤缩小使正常组织恢复到原来位置者，CTV可不包括化疗前突入体腔的肿瘤。术后放疗野需包括瘤并外放足够的边界，然后对于于木切除不初底者进一步缩野至残留肿瘤部位加量。肿瘤切除不彻底者射野包括整个手术切口是必要的。2放疗的计量早期的研究显示，与放疗剂量小于45Gy相比，放疗剂量为50~60Cy时可获得较好的局部控制率。推荐的剂量是全骨髓腔放疗40~45Gy，然后局部补量至55~60Gy。但根据获得的的文献资料和IESS(InlereroupEwing‘sSarcomaGroupStudy）积累的资料，当放疗的剂量大于40Gy时没有发现放疗剂量和局部控制率之间存在明显的量效关系，而当放疗剂量大于60Gy时也没有明显提高局部控制率，相反却使长期的治疗并发症明是增加。跟据目前的研究证据，现在推荐的标准处方剂量是：肉眼可见肿瘤55.8~59.4Gy/31~33F，显微镜下残留病变50.4Gy。原发椎体肿瘤的放疗剂量为45Gy。常规分割1.8-2.0Cy，每日1次。对于较小的肿瘤不推荐降低放疗剂量，当然肿瘤周围的正常组织在可能的情况下要尽量保护。3.放疗的技术根据肿瘤所在部位和大小等不同采用不同的治疗技术，但总的原则是最大限度地控制肿瘤同时尽量减少与治疗相关的并发症。对于四肢的肿瘤，如果能充分保护正常组织，常采用前后对穿野照射，当然必要时也可以采用斜野对穿或采用楔形板补偿技术。需特别提醒的是，要避免全周性照射，以减少四肢的水肿和功能障碍。对于原发在表浅部位如手足等处的肿瘤，可采用高能X线和电子线混合照射。应采用合适的体位固定技术以保证良好的体位重复性。对于原发在盆腔的肿瘤，要注意保护直肠、膀胱等正常组织。而对于原发于椎体的肿瘤除了要保护脊髓外，对于年龄小的患者，射野要包括整个椎体，同时尽量使整个椎体的照射剂量均匀，以减少畸形等治疗并发症的发生。射野可采用前后对穿或后斜野同时加用楔形板的技术。近年来逐渐应用于临床的适形调强放疗技术能够更好地保护周围的正常组织和器官，也可以使靶区剂量分布更均匀，因此可望减少放疗的并发症，提高局部控制率。（三）化疗多数尤文肉瘤家族肿瘤患者最终失败于远处的转移提示多数患者存在隐匿的转移灶。这个发现预示着在尤文肉瘤的治疗中需常规包括全身化疗，正是由于全身化疗的应用使得从20世纪70年代以来尤文肉瘤的疗效有了显著的提高。早期的研究已经证实了化疗在尤文肉瘤治疗中的重要性。多药联合的化疗方案，包括长春新碱、表柔比星、环磷酰胺和放线菌素D使得在诊断时非转移性患者的总生存率达到50%~75%。POG(PediatrieOncologyGroup）和CCG(ChildrensCancerGroup）的研究比较了长春新碱、多柔比星、环磷酰胺和放线菌素D与这4种药物再加上异环磷酰胺和足叶乙苷的疗效。结果显示5年无病生存率前者为54%，后者为69%(P=0.0005)。其他研究也证实加入异环磷酰胺后能够提高疗效。但是由于异环磷酰胺会对肾小管造成损伤，这使得它作为现固化疗的地位受到挑战。在EICESS.92的研究中，用环磷酰胺取代现固化疗中的异环磷酰胺，结果显示两组失败的风险比为0.91(95%C1,0.55-1.53）。但是该项研究病例数较少，只有155例患者。随后开展了DWRCS-R1研究，旨在比较在强化的诱导化疗后在巩固化疗中是否可以肾毒性性较小的环磷酰胺取代肾毒性较大的异环磷酰胺。在2014年Lerlatay报道了该研究的结果，其有856例恩者入组，中位随访5.9年，3年无事件生存率两组分别为75.4%和78.29，失败发生的风险比为1.12(959CI.0.89-1.41），死亡的风险比为1.09(95%C1,0.84~1.42）。环磷酰胺组血小板减少发生率较高（45%和35%）。但是2~4级肾小管毒性低于异环磷酰胺组（16%和31%)。结果提示在巩固化疗中使用环磷酰胺代替异环磷酰胺有可能对疗效无显著影响，到那时可以减少异环磷酰胺导致的肾小管损伤的发生率。最近WomerRB在2012年报道了COG的高剂量强度（dose-intensive），化疗联合局部放疗及外周血干细胞营救的结果，结果提示高剂量强度化疗进一步提高疗效。八、预后因素非转移性尤文肉瘤经合理治疗后的长期生存率可以达到80%，但其预后受到多种因素的影响，传统意义上，尤文肉瘤患者根据患者的年龄，肿瘤的大小、位置、侵犯的范围、诊断时有无远处转移以及血清乳酸脱氢酶水平来评估后，患者的年龄大于14岁，肿瘤较大（直径大于8cm或体积大于100ml）原发肿瘤位于盆腔，原发肿瘤周围软组织有受侵以及诊断时及有远处转移和血清乳酸脱氢酶的升高均是不良的预后因素。首程化疗后肿瘤在影像和组织学方面的反应是一个明显的反映预后的因素，组织反应差则预后差，而肿瘤完全或接近完全缓解则预后要明显的好，5年的无病生存率达84%~95%。维也纳和纽约的研究都证实在非转移性患者中，EWS-FLI1的融合转录是一个明显的疗效预测因素，两个研究的结果非常相似，5年的无病生存率在转录1型约为70%，而所有其他融合转录类型的5年的无病生行率20%。几乎2/3的患者属于I型组合转录。不过在这个指标用于患者的分层治疗前还需要进一步前瞻性研究，以证实它的有效性。https://station.haodf.com/health/article?healthId=8618325133＆articleId=93885942352022年02月21日1890
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张冬主治医师 北京积水潭医院 胸外科 尤文氏肉瘤Ewing’s Sarcoma，简称为ES，当初博士Ewing在1921年发现这病时，就观察到，这种骨的弥漫性血管内皮瘤，高侵袭性骨癌，对放疗相当敏感。 该肿瘤的起源仍然不能确定：有说是来源于，具有进化成人体各种组织细胞能力的原始细胞，如胚胎组织的神经脊细胞，有说是体内残存的细胞如间充质干细胞。 尤文氏肉瘤 肿瘤起源仍有争议 从病理学角度，尤文氏肉瘤，与原始神经外胚瘤PNET，非常相似，不仅在显微镜下有类似的特征，而且在超过95%的病例中存在相同的基因易位。因此，ES和PNET，被划为一个类别，称为尤文氏肉瘤家族ESFT。 发展到如今，尤文氏肉瘤家族包括： ??骨尤文氏肉瘤 ??骨外尤文氏肉瘤 ??原始神经外胚层瘤 (PNET) ??周围神经上皮样瘤 ??Askin’s tumor ( 胸壁PNET) ??非典型尤文氏肉瘤 人类的每个细胞中，都携带着包含所有遗传基因的23对共46条染色体。尤文氏肉瘤家族，11号和22号染色体之间易位，即t(11；22)，11号染色体上的基因FLI1的作用，在于启动或关闭其他基因，错误融合后的新基因EWS-FLI，可以编码不同的融合蛋白,调节一些致癌基因，这些致癌基因在异常表达时导致肿瘤的发生。 尤文肉瘤认定的金标准，是分子检测FISH，即EWSR1易位的FISH检测，探测 22号染色体上q12位置，有无EWSR1基因易位。 ESFT的发病率不高，百万分之三左右，属罕见病。而且90%发生于5-25岁之间，25岁以后才发病的患者更加罕见，所以被称为小儿癌症。 尤文氏肉瘤，对骨的高度侵蚀性，让患者经常面临保肢和截肢的艰难选择，骨尤文氏肉瘤，经常与骨感染即骨髓炎类似，较难区分，肿瘤还会液化，被误认为是脓，患者还会低烧，间歇性发烧、白细胞计数升高，红细胞沉降率ESR升高等。 概述 尤文肉瘤(Ewing’s Sarcoma, ES)是儿童和青少年较常见的恶性原发骨肿瘤，占所有恶性原发骨肿瘤的6%～8%。尤文肉瘤好发于10～25岁青少年，男女比率约为(2.0～2.5)：1，全身骨骼均可发病，但以四肢长骨多见，如：股骨、肱骨、胫骨，其次为扁平骨，如：髂骨、肩胛骨，此外脊柱、肋骨、颅骨亦见报道。 临床表现为年轻患者的患处出现巨大的软组织包块，多伴有疼痛和肿胀，还常出现发热、贫血和体重减轻等症状。肺是最常见的转移部位，其次是其他部位的骨，大多患者在就诊时就可能已经存在微转移。尤文肉瘤与其他骨组织肉瘤有一个重要区别，即其他骨组织肉瘤不会累及骨髓，而在尤文肉瘤中确实常见的现象。 尤文肉瘤是一种未分化，小细胞肿瘤。目前其组织学起源尚不明确，但一般认为它起源于骨髓的间充质干细胞。染色体异位，特别是t(11;22)(q24:q12)，即11号染色体长臂2区4带与22号染色体长臂1区2带异位，从而形成的EWSR1-FLI1融合基因，存在于90%以上的尤文肉瘤患者中。因此，EWSR1-FLI1融合基因为尤文肉瘤的一个特点。尤文肉瘤的另一个特点是细胞表面高表达糖蛋白MIC2(CD99)，故MIC2的表达可用于尤文肉瘤和原始神经外胚层肿瘤等小圆细胞肿瘤的辅助鉴别诊断。 影像学 尤文肉瘤的影像学表现多样。由于肿瘤生长浸润骨髓腔及哈弗氏管，侵犯、穿透骨膜，故主要影像学表现为骨髓腔破坏、骨膜反应及软组织肿块。 X线 尤文氏瘤的X线表现多种多样，依发生部位和病程不同，表现亦不相同。由于尤文肉瘤细胞无成骨性，不能形成瘤骨和瘤软骨，因此在影像学上主要表现为溶骨，但可见形态多样的反应性新生骨，这是尤文肉瘤常见的X线表现。 病变早期，受累的骨髓腔可呈小斑点状或斑片状溶骨性破坏区，呈“鼠咬状” (图1A)，界限不清，没有骨质硬化。随病程进展，溶骨破坏逐渐扩大，并出现骨膜反应，典型的呈“洋葱皮”样外观(图1B)，有的病例为“日光放射状”或“针状”(图1C)，少数病人亦可形成Codman三角。病程继续进展，病灶可沿骨髓腔蔓延，并对骨质继续破坏，最后可只剩下一层极薄的骨膜新生骨包绕着肿瘤组织(图1D)。肿瘤早期即可侵入软组织，形成软组织肿块。 有时尤文肉瘤在X线上可表现为破坏骨皮质的外层(图1E)，可见成层的骨膜增生或放射状骨针形成，而骨皮质内层保持完整，此时，软组织肿块通常很大，与骨之病变不成比例。 图1.尤文肉瘤的X线表现。?A.“鼠咬状”溶骨表现，受累的骨髓腔呈斑片状溶骨性破坏区，界限不清，没有骨质硬化。?B.“葱皮样”骨膜反应。C.“日光放射状”骨膜反应。D.骨质破坏，只剩下一层极薄的骨膜新生骨包绕着肿瘤组织。E.一例胫骨近端的尤文肉瘤，X线表现为骨皮质外层的破坏。 图2.一例胫骨近端尤文肉瘤的CT表现。可见胫骨骨质破坏及周围的软组织肿块。 图3.一例桡骨骨干尤文肉瘤的MRI表现。可见桡骨骨质广泛破坏，周围软组织肿块包绕桡骨。 核素骨扫描 不仅可显示原发病灶的范围，而且还可发现全身其他病灶。 图4.一例右侧股骨近端尤文肉瘤患者的骨扫描结果，可见右股骨近端浓聚信号。 分期 尤文肉瘤的分期可采用肌肉骨骼肿瘤协会(MSTS)和美国癌症联合会(AJCC)的分期系统。MSTS系统更简单，使用更多。 定义：G1，低级别肿瘤;G2，高级别肿瘤;T1，肿瘤位于间室内(局限于骨);T2肿瘤位于间室外;M0，无转移;M1，任何转移。 定义：T1，肿瘤最大径≤8cm;T2，肿瘤最大径＞8cm;T3，原发部位有不连续的肿瘤;N0，无区域淋巴结转移;N1，有区域淋巴结转移;M0，无远处转移;M1，有远处转移;M1a，肺转移;M1b，其他部位远处转移;GX，分级不能评估;G1，高分化——低级;G2，中分化——低级;G3，低分化——高级;G4，未分化——高级。 但这两个分期系统都不是为尤文肉瘤专门设计的，因为尤文肉瘤都是未分化的(G4)，且极少有患者发生淋巴结转移。而且对于尤文肉瘤比较重要的两个预后指标，即肿瘤的轴向位置和是否有骨髓累及，两个分期系统均未涉及。 诊断 一般根据病史、临床表现以及影像学检查结果可诊断该病，病理学是确诊的金标准。 1.多见于儿童及少年(10-25岁)，好发于四肢长骨骨干和髂骨。 2.临床症状明显，肿块生长较快，局部疼痛、压痛，皮肤潮红，温度高，浅静脉充盈。全身可有发热，贫血，白细胞计数增多，红细胞沉降率快，可发生肺及其他部位转移。 3.影像学检查显示肿瘤呈溶骨性虫蚀样破坏，骨膜反应为“放射状”或“葱皮样”，有软组织肿块，可有病理性骨折。 4.活检为确定诊断的重要依据。 5.肺部CT及骨扫描有助于判断肿瘤的分期及预后。 病理 肉眼所见 肿瘤多发生于骨干部，从骨干中央向干骺端蔓延，自骨内向外破坏，肿瘤呈结节状，质地柔软，无包膜。切面呈灰白色，部分区域因出血或坏死而呈暗红色或棕色。肿瘤坏死后，可形成假囊肿，内充满液化的坏死物质。肿瘤破坏骨皮质后，可侵入软组织，在骨膜及其周围形成“洋葱皮”样成层的骨膜增生。 镜下变化 瘤细胞呈圆形，形态相当一致，胞浆很少，染色浅，胞膜不清楚。细胞核呈圆形或椭圆形，大小比较一致，颗粒细，分布均匀，核分裂相多见(图5A)。瘤组织内细胞丰富，细胞排列成巢状，有时可见瘤细胞呈环形排列，形成Homer-Wright “假菊形团”结构(图5B)。瘤组织常有大片坏死。在肿瘤周围可有新骨形成，为反应性新生骨，而不是肿瘤本身成分。 目前认为CD99作为尤文肉瘤的诊断标记具有相对的特异性，阳性表达率大于80%；大部分肿瘤Vimentin阳性，其他神经标记物如S-100蛋白，NSE，Syn及CgA表达情况不一。而其他标记物如Desmin、CK、HMB45、CD45和CD20等为阴性。 图5.尤文肉瘤的镜下表现。 A.瘤细胞呈圆形，形态相当一致，表现为“小圆细胞”肿瘤。 B.可见瘤细胞呈环形排列，形成Homer-Wright “假菊形团”结构。 其它 显微镜下，ESFT显示密集的小圆细胞，有"假菊团样"结构形成，免疫组化CD99阳性、FLI1阳性。 免疫组化，是检测蛋白表达，测蛋糕花纹，FISH检测，是直接检测模子，印蛋糕的模子。免疫组化上述两项阳性，即可大致圈定尤文肉瘤这范围，另加做EWSR1的分子检测FISH，便可确定。 如果没有转移的局部性ESFT，可以用化疗缩小肿瘤，防止进一步的蔓延，然后手术切除。如果无法施行手术，则放疗灭杀局部性肿瘤。术后再进一步化疗，或者放疗巩固，以消灭手术残余肿瘤细胞。美欧2010年前的统计数据，这种处理后的尤文氏肉瘤，5年生存率超过70%。 如果发现时就已经转移扩散，靶向药和免疫疗法之前的年代，五年平均存活率仅为30％，肺转移切除术需要一定的手术条件，化疗和放疗就成为主要的治疗方法。 美欧对尤文氏肉瘤，最常用的化疗药物是：长春新碱，阿霉素，环磷酰胺，异环磷酰胺，依托泊苷五种。 14-17个周期的化疗，两种药物交替，手术不能扩切只能窄切的，每6周对原发灶进行放疗。文氏肉瘤是侵略性的癌，最好需要9个月至一年的治疗。 尤文氏肉瘤对放疗敏感 术前术后化疗 分子靶向药之前，尤文氏肉瘤对放疗敏感，使得放疗成为常用的治疗手段之一，研究分子通路尤其是EWS - FLI错误融合后产生的异常特征蛋白，尤文氏肉瘤中，对化疗不敏感的患者，GSTM4蛋白高表达，这一发现不但能早早识别出对标准治疗不敏感的病人，而且为研制能干扰GSTM4的抑制剂靶向药，可能最终会成为治疗尤文氏肉瘤的方法，分子途径中重要的组成成分NR0B1蛋白质，也有望成为治疗靶点。 EWS-FLI融合蛋白，结合的RNA解旋酶A可以调节基因转录，干扰EWS – FLI和RNA解旋酶的结合的小分子，在体外试验中，被证明可以杀死ESFT肿瘤细胞，在动物模型上，可以减缓肿瘤的生长。靶向药，对尤文氏肉瘤的治疗，将提供一个新选择。 CD99蛋白是另一个被视为潜在治疗ESFT的免疫靶点，大多数ESFT肿瘤细胞表达 CD99蛋白，CD99它在防止尤文氏肉瘤细胞正常的神经分化过程中发挥作用，针对CD99的人体临床试验已在进行。 针对的IGF-1受体蛋白的抗体，也被作为晚期ESFT患者潜在性治疗，16名ESFT患者中两名对治疗有反应，8名患者保持4个月甚至更长的稳定。 免疫疗法PD1/PD-L1，对于尤文氏肉瘤中MSI-H /TMB高/PD-L1表达率高的患者，亦展现出明显疗效。 靶向药和免疫疗法给尤文氏肉瘤带来希望 因为尤文氏肉瘤这种罕见的癌症，主要发生在青少年甚至儿童的骨骼或软组织中，是骨肉瘤外第二种经常被确诊的骨癌，而且化疗放疗和切除手术等严厉的治疗方案几乎没变，在过去的40年里，仍然有大约三分之一的患者治疗失败。 所以，对尤文氏肉瘤，两个特定的基因：EWSR1和ETS，错误地融合在一起，引起医学家们极大的研究兴趣。 来自加拿大、美国、英国、日本和德国的研究人员，对124种肿瘤样品的基因组进行了测序和分析。相关研究结果发表在2018年8月31日的Science期刊上，论文标题为“Rearrangement bursts generate canonical gene fusions in bone and soft tissue tumors”。 这项研究的成果是：在尤文氏肉瘤和其他儿童癌症中发现了大规模的基因重排，而且这些重排可能需要数年的时间才能在骨骼或软组织中形成。 这些最新研究结果，将有助于解开儿童癌症形成的原因，并为在未来找到诊断和治疗这些癌症的方法奠定基础。 在42%的病例中，当DNA完全自我重排形成这种复杂的DNA环时，这种主要的基因融合就发生了。 尤文氏肉瘤发病前 很早就有DNA重排 癌症越早被确诊，它就越容易治疗，但是在此之前，人们一直认为尤文氏肉瘤的生长速度是非常快的。 而这项新的研究中却发现，这些导致尤文氏肉瘤的复杂DNA重排在肿瘤被确诊出来的几年前就已发生，这就为找到更早地筛选和治疗这些癌症提供了可能。 研究还发现，具有这些复杂基因重排的尤文氏肉瘤，要比那些只具有简单基因融合的尤文氏肉瘤更具侵袭性，并且任何肿瘤复发都需要不同的治疗方法。 抗癌道路漫长，医学研究在稳步推进，尤文氏肉瘤，还需要更多的研究。2021年12月08日4888
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郑水儿主任医师 上海市第六人民医院 肿瘤内科 案例1. 女性，26岁。6年前外院行右下颌骨肿块切除术，术后病理提示右下颌骨尤文肉瘤。术后未行放化疗（尤文肉瘤的治疗模式和骨肉瘤类似，对化疗、放疗均比较敏感，治疗主要包括术前术后化疗联合手术治疗，必要时行放疗作为手术的补充。该患者很可惜！几乎是国内最知名的医院最知名的专家做的手术，手术非常成功，但是治愈必须的化疗没有跟上，在此特别强肿瘤内外科多学科合作的重要性！）。数月前出现胸痛不适，肺部CT提示胸膜、肺、纵膈、胸椎多发病灶，肺肿瘤切除活检提示尤文肉瘤转移。案例2. 男性，17岁。1-2月前出现右髂部肿物伴疼痛，皮温正常，后逐渐出现腰痛伴低热。我院PET-CT提示右侧髂骨溶骨性骨质破坏伴软组织肿块形成，全身多发骨骼骨质破坏。我院行髂骨肿块穿刺活检，病理提示尤文肉瘤。案例1和2点评：尤文肉瘤和原始神经外胚层瘤（PNET）是同种高度恶性的小圆形细胞肉瘤的不同程度的神经外胚层分化，尤因肉瘤和PNET是相对少见的肿瘤，占骨原发性恶性肿瘤的6%~8%,发病率低于骨髓瘤、骨肉瘤和软骨肉瘤，列第4位,但它是儿童第2位常见骨和软组织肉瘤。尤文肉瘤为高度恶性的肿瘤，容易转移，如肺转移、骨转移等，对化疗、放疗均比较敏感，因此目前的标准治疗模式和骨肉瘤治疗模式类似，包括术前化疗（既可以缩小肿瘤为手术创造条件，又可以杀灭微小转移灶尽管CT等都未发现，具体术前术后化疗目的可以参考“骨肉瘤患者应该知道的那些事”一文）联合手术及术后化疗，这样在手术切除肿瘤的同时也能预防治疗转移，尤其是肢体的尤文肉瘤，手术相对容易，这一治疗模式的治愈率为70%左右，但化疗必须规范，是高强度的VAC方案和IE方案交替1年，在身体状况比较好的年轻患者，建议每2周化疗一次，有助于改善预后。精准放疗作为手术的补充。尤文肉瘤80%的患者小于20 岁，高峰年龄为10~20岁，大于30岁者少见。虽然文献中有1.5岁发生尤因肉瘤的报告,但5岁以下的小儿发生骨小细胞性肿瘤应首先排除转移性神经母细胞瘤。最常见的症状是局部疼痛和肿胀，疼痛常早于肿胀出现。全身症状包括血沉加快、发热、贫血、外周血白细胞计数升高和全身不适等。10%的病例表现为多骨性受累，虽然不能排除多原发性肿瘤，但多数可能是转移所致。按照自然病程发展，70%的病例会发生转移。几乎任何骨都可发生尤文肉瘤和PNET，但最常见的部位是长骨，尤其是股骨。典型的尤文肉瘤和 PNET位于骨干,但在大的系列报告中,干骺端受累的机会也很多,而骨骺一般很少累及。在扁骨中，骨盆和肋骨是较常累及的部位，其他少见部位包括手足骨、椎骨、颅骨和胸骨也均有报告。发生于胸肺区的阿斯金肿瘤常有肋骨浸润，这类肋骨受累的阿斯金肿瘤视为肋骨原发的PNET。尤文肉瘤和PNET也常发生于骨外,如四肢深部软组织、后腹膜和内脏器官.称为骨外尤因肉瘤或PNET。诊断上主要需要和小细胞骨肉瘤、间叶软骨肉瘤、恶性淋巴瘤，骨转移性成神经细胞瘤。潜在致癌基因也是诊断标准之一是EWS/FLI1等基因融合。（上海第六人民医院肿瘤内科郑水儿医师）2021年07月26日6056
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刘斌副主任医师 广西医科大学附属肿瘤医院 骨软组织外科 前言门诊收治青年女性，术前考虑椎管内良性肿瘤，切除后考虑髓外硬膜下尤文肉瘤，考虑发病率较低，规范治疗尤为重要，本章带你走进硬膜内尤文肉瘤，献给有需要的人！尤文氏肉瘤(ES)是一种间叶细胞瘤，拥有属性小、圆、蓝色，分化程度低，恶性程度高。虽然 ES 通常发生在骨和软组织，但罕见的原发性骨外 ES 表现已被报道遍及全身。具体来说，原发性脊柱髓外硬膜内 ES (PIEES)的发生率极为罕见。到目前为止，文献中只有少数病例报道。PIEES 与其骨性对应体有许多相同的组织学特征。然而，骨外胚胎干细胞与骨外胚胎干细胞相比，具有较高的总体存活率(5年存活率: 70% 比62%)。此外，PIEES 与脊髓和神经根的粘连性质可能是实现完全切除而不影响神经功能的障碍。此外，鉴于 ES 已经确定的复发和转移性质，中枢神经系统中 PIEES 的存在使患者相对于其他骨外部位更容易受到进一步肿瘤的侵袭。PIEES 的分子特征已经成为临床诊断的重要组成部分。典型的 ES 表现为致癌性的染色体重排，涉及沿着22号染色体的 EWSR1基因，这已经成为疾病的致病基因[40]。最常见的重排是非随机移位 t (11,22)(q24; q12)和 t (21,22)(q22; q12) ，它们分别发生在所有病例中的85% 和10-15% [40]。前者的拥有属性是 EWSR1-FLI1融合转录本上的分子分析。报道了2号染色体(fev1)、7号染色体(ETV1)和17号染色体(ETV4)的罕见易位，以及1q、2、5、7、8、12号染色体的增益和1p36、9p、17p、16q 染色体的缺失。因此，缺乏经典的 t (11,22)(q24; q12)并不一定排除 PIEES 的诊断。组织学检查已成为传统的诊断手段。显微镜成像小，圆，蓝色细胞伴有阳性 CD99抗原表达支持诊断 ES。CD-99是一种32-kDa 的细胞膜糖蛋白，可能通过 MAPK 途径抑制 ES 中的细胞分化。不幸的是，CD99表达对 ES 并不完全具有特异性，因为它也在其他原始神经外胚层肿瘤中表达。一个阳性分子 EWSR1-FLI1融合转录体被认为是 PIEES 的一个重要诊断特征。通过 FISH 或 RT-PCR 进行分子确认，但在文献中有几个病例的诊断仅仅基于组织病理学和免疫组织化学。尽管这些病例被报道为尤文氏肉瘤，但诊断的精确度仍不能完全确定。还必须记住，外周原发性神经外胚层肿瘤(pPNETs)与 EWSR1-FLI1融合转录阳性、 CD99阳性的尤文氏肉瘤几乎没有区别。鉴于它们的相似性，有人认为它们与骨外尤文氏肉瘤是同一种病理性病变，属于“尤文氏肿瘤家族”范畴。根据这些发现，文献中的几个病例报告了他们的发现“尤文氏肉瘤”。必须指出的是，由于同样的原因，无法对两种类型的肿瘤进行准确的组织学鉴别。与骨尤文肉瘤相反，发现大多数患者出现在成年后期(中位年龄-31岁),5年的总生存率很低(40% ) ，然而，相反，文献以前已经表明在骨外尤因肉瘤中5年的生存率较高(70%) ，即使与骨性病变相比(62%)。硬膜内肿瘤形成的机制尚不清楚。最初，一些证据表明，基于肿瘤细胞上神经外胚层标记物的表达，有一个起源于尤文氏肉瘤的神经嵴细胞。然而最近的研究表明，EWSR1-FL11融合转录体的表达上调了骨髓细胞、成纤维细胞和其他类型细胞神经嵴基因的表达。提示 EWSR1-FL11的表达在尤文氏肉瘤神经表型中的作用可能大于起源细胞本身。对于手术治疗，已经证明完全切除骨外 ES 阴性边缘可以在统计学上显著提高生存率。虽然没有特定于 PIEES 的证据，但值得注意的是，在文献报道的所有死亡事件中，60% (6/10)涉及次全切除术。使用微创手术清除髓外硬膜下病变已在文献中报道。在文献回顾中，有相当一部分病人因瘤内出血而出现急性失代偿，术中出现大量血管，这也是外科切除术的一个重要考虑因素。鉴于肿瘤的粘连性、浸润性和血管性，特别是在神经根周围，应考虑使用诸如肌电图等神经监测，以避免对神经元的损伤。在辅助治疗方面，放疗和化疗的作用仍在确立之中。在他们对硬膜外胚胎干细胞的荟萃分析中，Saeedinia 等人发现在一年内两种方式同时使用时，比单独使用时有生存优势。然而，这一优势在两年的随访中丧失了。对脊柱的放射治疗仍然是一个挑战。脊髓放射治疗的安全阈值是50-55 Gy，以减少脊髓病变、畸形、骨折、纤维化和继发性恶性肿瘤的风险。然而，这一安全阈值低于未经手术切除治疗骨性 ES 推荐的最佳剂量56-60戈瑞，因此可能对有大量残留疾病的 PIEES 构成亚治疗风险。除了大体残留病外，在考虑辅助放射治疗的最佳疗程时，还需要考虑来自易碎肿瘤的显微播种的可能性。对术前放射治疗潜在益处的认识和立体定向放射外科在病灶定位中的应用是研究的热点领域，将有助于提高这些病灶的治疗。虽然治疗 PIEES 的最佳化疗方案尚不清楚，但目前对骨性 ES 的建议也被建议作为 PIEES 的初始方案。这包括长春新碱、阿霉素、环磷酰胺与异环磷酰胺和足叶乙甙的交替周期。许多临床试验正在进行中，研究可能为骨性 ES 转移性疾病提供更大控制的体制，这可能在处理 PIEES 后来的复发方面有一些作用，因为这些区域由脊髓动脉供应良好，转移到大脑的情况下，由于需要穿透血脑屏障(BBB) ，相同化疗方案的潜在好处将减少。来自其他骨外尤因肉瘤文献的有限证据也表明辅助化疗和放疗可以提高生存率。2020年10月11日1926
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