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高志强副主任医师 郑大一附院 肝胆胰外科 原发性肝癌是一种恶性度极高、预后较差的恶性疾病，多数患者诊断确诊时为进展期阶段，常失去手术指征或者只能行姑息性手术治疗，远期预后差。作为一种对化疗不敏感的肿瘤，长时间以来全身性治疗肝癌一直处于发展缓慢的状态。本文对目前靶向药物在肝癌临床治疗领域的研究进展进行总结。 在2018年，肝癌的总体发病率位居恶性肿瘤排名第六，死亡率位居第四，发生在东亚及非洲沙哈拉区域的肝癌患者主要由乙型肝炎病毒感染和食物中黄曲霉素B污染所引发。在欧美日发达国家，丙型肝炎、酒精性肝病和非酒精性脂肪肝是引发肝癌的最主要病因。 肝癌的主要治疗手段包括：外科手术切除，肝移植，射频消融，经肝动脉栓塞化疗，全身性治疗。大多数进展期肝癌患者因肿瘤分期需要接受全身性治疗。全身性治疗药物包括作用于细胞脱氧核糖核酸(DNA)结构的细胞毒性化疗药物和靶向治疗药物。 2007年索拉非尼成为第1个治疗进展期肝癌有效的靶向药物，此后靶向药物治疗进展期肝癌的作用逐渐获得认可。根据作用靶点的不同，靶向药物分为：抑制癌基因和促癌信号激活的肿瘤靶向药物，如索拉非尼；以调控宿主肿瘤免疫应答功能加强肿瘤抗原反应、促进T细胞浸润杀伤的免疫靶向药物，如免疫检查点抑制剂。靶向药物的治疗开创了进展期肝癌的治疗新理念，为延长进展期肝癌患者生存和改善治疗效果带来新希望。本文对近年来靶向药物治疗肝癌的进展进行总结。 一、肝癌发生分子机制及信号通路 通过对临床肝癌组织的全基因组测序发现，肝癌发生的主要信号通路包括：端粒酶逆转录酶(TERT)启动子信号通路，Wnt/β-catenin信号通路，P53信号通路，氧化应激信号通路，PI3K/AKT/mTOR和RAS/MAPK信号通路以及组蛋白甲基化和染色质重建的表观遗传学修饰突变。 最常见突变基因包括TERT启动子，TP53, CTNNB1,富含AT的相互作用域2(ARID2)，Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1(KEAP1),表皮生长因子受体(EGFR)，血管内皮生长因子受体(VEGFR)等基因。这些基因及所在信号通路参与了细胞稳态维持、周期调控以及衰老死亡的过程。TERT突变通过影响OTX2表达诱导EGFR表达，调节核因子κB(NF-κB)，通过ATR稳定ETV1调控P53缺乏细胞的增殖。KEAP1通过与核因子E2相关因子-2(NRF2)基因参与氧化应激反应，当发生突变后抑制氧自由基的损伤，促进肝癌的生长。VEGF在血管生成、内皮细胞增殖、细胞迁徙中发挥重要作用，促进肝癌细胞发生和进展。这些信号通路的突变或持续性激活，还可影响肿瘤细胞与周围微环境的互动方式。例如当肿瘤细胞高表达程序性死亡受体-配体1(PD-L1)分子时，可结合淋巴细胞表面受体，引发机体对肿瘤的免疫耐受。这些肝癌病理进程中特异性分子改变构成了靶向药物的设计基础。 (一)肿瘤靶向药物 1．血管生成抑制剂： 药物以血管生成通路VEGFR、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)和RET为作用位点。 (1)索拉非尼：2007年SHARP试验证明索拉非尼较对照组延长了肝癌患者的生存时间，实现了进展期肝癌的治疗突破。在2009年亚洲人群为主体的乙肝相关性进展期肝癌的3期临床试验中索拉非尼同样有效。这两项研究中，不同病理特征的进展期肝癌患者均可从索拉非尼中获益。在SPACE研究和索拉非尼联合经导管动脉化疗栓塞术(TACE)的平行对照试验中，巴塞罗那(BCLC)中期肝癌患者使用索拉非尼并未获得生存获益。 2014年进行的索拉非尼与钇90树脂微球肝癌内照射3期临床试验(SARAH)中，使用索拉非尼的患者与使用钇90内照射组作用相当。在与外科切除或者消融结合的序贯性治疗3期临床试验(STORM)中，使用索拉非尼并不能改善患者的无病生存率。在TACE联合外照射与索拉非尼治疗进展期肝癌(STAT)试验中，TACE联合外照射治疗发生大血管转移的肝癌患者在无病生存时间、总体生存时间方面显著优于单独使用索拉非尼。 (2)仑伐替尼：仑伐替尼是口服的VEGFRs、RET、KIT、PDGFRα75以及FGFR1-FGFR4抑制剂，与索拉非尼共同构成了进展期肝癌的一线用药。在仑伐替尼2期临床试验中，80%的患者出现肿瘤体积缩小，34%的患者改良实体瘤疗效评估标准(mRECIST)证实有效。在不可切除的进展期肝癌患者3期随机临床试验中，仑伐替尼可以提升次要终点疗效，延长中位无进展时间、提升客观缓解率(ORR )等指标，而在改善总体生存时间上与索拉非尼效果相当。目前正在进行的3期临床试验包括仑伐替尼与TACE联合应用于预防进展期肝癌复发(NCT03838796)，仑伐替尼与索拉非尼经肝动脉化疗治疗进展期肝癌(NCT03775395)。仑伐替尼联合帕博丽珠单抗治疗进展期肝癌2期临床试验(NCT03713593)也正在进行中。 (3)瑞戈非尼：瑞戈非尼结构与索拉非尼相近，具有更强的拮抗VEGFR激酶和抑制TIE2、KIT和RET激酶作用。2016年完成的RESORCE 3期临床试验中，对索拉非尼治疗期间肿瘤仍继续发展的肝癌患者，瑞戈非尼将总体生存时间由7.8个月延长至10.6个月，提升了次要终点疗效，延长了中位疾病无进展时间，ORR亦明显高于安慰剂组。作为二线肝癌靶向药物，其他一线全身性治疗后序惯使用索拉非尼与瑞戈非尼治疗进展期肝癌的3期临床试验(NCT03644511)，瑞戈非尼在大规模进展期肝癌患者应用的临床试验(NCT03289273)以及瑞戈非尼联合帕博丽珠单抗治疗进展期肝癌的2期临床试验(NCT03347292)正在进行中。 (4)卡博替尼：卡博替尼是应用于进展期肝癌的针对TKI、VEGFRS、AXL、MET的小分子抑制剂。CELESTIAL3期临床试验中，卡博替尼延长索拉非尼治疗无效的进展期肝癌患者的生存时间从8.0个月延长至10.2个月，中位无进展生存时间则由1.9个月延长至5.2个月，ORR由不到1%提升至4%。针对先期全身性治疗无效的进展期肝癌患者的2期治疗研究正在日本进行(NCT03586973)。卡博替尼联合阿特朱单抗与索拉非尼治疗进展期肝癌的3期临床试验(COSMIC-312，NCT03755791)，那武单抗联合索拉非尼或卡博替尼治疗进展期肝癌患者的1、2期临床试验(CheckMate040，NCT01658878)目前正在进行。 (5)雷莫芦单抗：雷莫芦单抗是IgG 1型VEGFR2的单克隆抗体拮抗剂，REACH3期临床试验中，BCLC B和C级无法进行肝切除的进展期肝癌患者，索拉非尼治疗疾病进展序贯使用雷莫芦单抗与对照安慰剂相比较中位生存时间分别为9.2个月和7.6个月，生存期的延长差异无统计学意义。2017年在日本患者中进行的REACH试验显示使用雷莫芦单抗患者的中位生存时间由8个月提升到12.9个月，中位肿瘤无进展期时间由1.7个月提升至4.1个月，ORR由2%提升至11%。 在另一项关于REACH临床研究的分析中，Child-Pugh分级5～6分的患者，血浆AFP高于400 ng/ml时，中位生存周期可以在使用雷莫芦单抗时显著获益。研究表明AFP水平与微血管浸润和VEGFA表达水平正性相关，基于此种原因可能导致雷莫芦单抗在AFP超过400 ng/ml的患者中具有更好的疗效。目前高表达AFP患者使用索拉非尼疾病进展后序贯使用雷莫芦单抗联合支持治疗的3期临床试验(NCT02435433)正在进行中。 (6)布立尼布：布立尼布具有VEGFR和FGFR抑制剂的双重功效。在与索拉非尼治疗对进展期肝癌患者疗效比较的3期临床试验中(BRISK FL)，使用布立尼布与索拉非尼的中位生存期分别为9.5个月和9.9个月，至肿瘤进展期(TTP)分别为4.2个月和4.1个月。在索拉非尼治疗失败的进展期肝癌患者使用布立尼布联合TACE治疗(BRISK PS)，使用组的中位生存时间是9.4个月，而对照组是8.2个月，并无显著性差异，在TTP时间方面，分别为4.2个月和2.7个月。在联合TACE治疗进展期肝癌的3期临床试验(BRISK TA，NCT00908752)和在中国进展期肝癌患者中进行的布立尼布2期临床试验(NCT03516071)正在进行中。 2．增殖代谢抑制剂： (1)成纤维细胞生长因子(FGF)通路抑制剂：FGF家族既是肝脏细胞重要表达结构，也是肿瘤生长过程中重要的作用位点。在肝脏肿瘤，FGF19结合FGFR4后被认为参与了肿瘤的发生过程，是肝癌发生的重要机制。FGF19/FGFR4激活参与了肝癌细胞对索拉非尼的耐药性作用。目前针对FGFR4位点的抑制药物如BLU-554(NCT02508467)、INCB062079(NCT03144661)、FGF401(NCT02325739)的1期临床试验目前正在进行中，目前尚无明确临床效果结论。 (2)c-MET抑制剂：MET是FGF的受体酪氨酸激酶，在正常肝脏细胞和肝癌的生长中发挥着重要的作用。Tivantinib是针对MET的小分子抑制剂，在2013年完成的针对c-MET高表达的进展期肝癌患者2期临床试验中，使用Tivantinib的患者TTP由1.4个月延长至2.7个月。在2018年完成的治疗进展期肝癌的三期临床试验(METIV-HCC)，使用Tivantinib患者中位生存周期为8.4个月，相对于对照组9.1个月未明显提升临床生存效果。在进展期肝癌的疗效试验(NCT02029157)以及和PD-L1抗体的联合应用试验(NCT02795429)正在进行中。 (3)mTOR抑制剂：mTOR是参与肝癌进程中信号通路多个酪氨酸激酶的下游作用位点。在以索拉非尼治疗失败的进展期肝癌患者使用依维莫司治疗的3期临床试验(EVOLVE-1)，治疗组和对照组中位生存期为7.6个月和7.3个月，中位TTP为3.0个月和2.6个月，对生存预后无明显改善作用。依维莫司与帕瑞肽联合应用治疗转移性肝癌2期临床试验(NCT01488487)，依维莫司与TACE联合应用治疗局部不可切除性肝癌2期临床试验(TRACER，NCT01379521)和新一代mTOR抑制剂SF1126联合欧狄沃治疗进展期肝癌临床试验(NCT03059147)目前仍在进行中。 (二)免疫检查点靶向药物 肝癌的免疫逃逸是肿瘤进展的重要原因，目前的机制学说包括：抗原提呈缺陷，效应T细胞功能失调，免疫检查点分子异常，效应T细胞功能异常等。免疫检查点是细胞表面的糖蛋白向T细胞和NK等细胞传递抑制信号，广泛表达于肿瘤细胞、巨噬细胞、树突状细胞等，作用于肿瘤免疫耐受过程。目前肿瘤免疫靶向药物中研究的作用位点为细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)和程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)。 CTLA-4表达于活化T细胞、调节性T细胞(Treg)和DC细胞表面，通过对抗CD28在抗原提呈过程中的作用直接抑制效应T细胞激活，或者通过调节T细胞和DC细胞发育及分化功能对效应T细胞实现间接免疫抑制功能。PD-1是另一种调控T细胞免疫反应的调控蛋白，广泛表达于固有、适应性免疫细胞及间质细胞，PD-L1及PD-L2为PD-1配体，当结合于T细胞表面配体时，阻滞T细胞受体(TCR)和CD28对CD8＋和CD4＋效应T细胞的激活功能，抑制免疫反应。当阻滞PD-1和CTLA-4免疫检查点时，将会增强效应T细胞功能，抑制Treg细胞功能和分化，增强T细胞肿瘤免疫功能。 1．CTLA-4抑制剂： 研究发现CTLA-4抑制剂通过抑制效应T细胞和调节T细胞的作用发挥抗肿瘤作用。在进展期肝癌患者中，药物对肿瘤的部分缓解率17.6%，疾病控制率76.4%，TTP中位时间为6.48个月。在Tremelimumab联合射频消融或者TACE治疗进展期肝癌的研究中，联合使用Tremelimumab有效地升高肿瘤内CD8＋细胞数目，降低其中丙肝患者的病毒载量。肝切除前伊匹单抗(ipilimumab)与PD-1抑制剂那武单抗(Nivolumab)联合应用治疗肝癌患者的临床试验(PRIME-HCC，NCT03682276)、(NCT03510871)、(NCT03222076)正在进行中。 2．PD-1抑制剂： 那武单抗是一种IgG4型PD-1单克隆抗体，在CheckMate 040针对进展期肝癌患者的临床试验研究中，那武单抗治疗组ORR为20%，中位反应时间(DOR)为9.9个月，9个月内生存率为74%。在亚洲既往有索拉非尼治疗历史的肝癌患者中，那武单抗的总体ORR为15%，无肝炎感染患者、乙肝感染患者、丙肝感染患者ORR分别为21%、13%和14%，反应期中位数为9.7个月，生存周期中位数为14.9个月。那武单抗联合索拉非尼治疗无法切除肝癌或者转移性肝癌(NCT03439891)、(NCT03939975)、那武单抗联合肿瘤局部热消融治疗肝癌临床试验(NCT03939975)正在进行中。 帕博丽珠单抗同属PD-1抑制剂，在使用那武单抗或者帕博丽珠单抗治疗进展期肝癌患者肿瘤的全球多中心临床研究中，治疗总体反应率为12%，总体控制率为49%，中位TTP为5.5个月，中位生存周期为11个月。帕博丽珠单抗用于治疗索拉非尼失败后肝癌患者(NCT03163992)及联合立体定向放疗治疗进展期肝癌的临床试验(NCT03316872)目前正在进行中。 二、提高靶向疗效的策略方向 (一)基于患者特征的靶向治疗 目前对肝癌的分子机制研究已经揭示了绝大多数在肝癌进程中的驱动突变、染色体突变及信号通路改变。但是肝癌靶向治疗临床试验效果仍然不令人满意。在研究最为深入的肝癌靶向治疗药物中，除近期完成的REACH-2外，对肝癌患者的AFP的表达水平进行分级，分层比较不同AFP间的疗效差异，其他已完成的肿瘤靶向3期临床药物试验中并没有根据患者肿瘤病理靶点特征进行区分组别。在免疫检查点靶向药物使用上，则更多依赖于病理检测对靶向标记点的表达水平评估，进而确定其适应证。 近期一项回顾性研究发现，通过检测肿瘤周围基因表达谱、肿瘤突变负荷、炎性因子可以预测肿瘤抗原反应及T细胞活化，从而更好地预测PD-1和PD-L1抑制适应证和治疗效果。基于患者肿瘤基因序列测序结果选择合适的药物，结合现有疗效评估体系并对治疗前后的基因变化进行监测，将有助提高肝癌的治疗效果。 (二)联合方案治疗 靶向药物治疗过程的耐药反应，一方面来自于药物直接对肿瘤细胞的影响，造成靶点表达水平的下降，另一方面肿瘤细胞可以在初始药物反应基础上激活耐药性机制。由于肿瘤发生及免疫逃逸机制的多样性，针对肿瘤的联合靶向药物或者靶向药物联合其他方案治疗成为可行的方案。 1．免疫靶向药物联合应用： 免疫检查点蛋白PD-1和CTLA-4蛋白调节淋巴细胞与肿瘤细胞间的相互作用。免疫细胞通过结合相应的配体，从而引起肿瘤免疫耐受。在前期的临床研究中发现，联合应用CTLA-4拮抗剂(ipilimumab)和PD-1/PD-L1拮抗剂(那武单抗)显著改善了转移性黑色素瘤的预后效果，当单独抑制PD-1/PD-L1通路后并没有像预期的那样促进CD8＋T细胞进入肿瘤组织，而同时予以CTLA-4抗体联合阻断B7-CTLA-4时则能够显著增加淋巴结和肿瘤组织内CD8＋T细胞，强化肿瘤免疫反应。 ipilimumab与那武单抗联合应用治疗肝癌的Ⅰ/Ⅱ期临床试验(Checkmate 40, NCT01658878)、Durvalumab(PD-L1抗体)与tremelimumab(CTLA-4抗体)联合应用治疗肝癌Ⅰ/Ⅱ期(NCT028211754)及Durvalumab与tremelimumab联合治疗对比索拉非尼治疗肝癌的Ⅲ期临床试验(NCT03298451)目前正在进行中。 2．免疫靶向药物与肿瘤靶向药物联合应用： 在肝癌的肿瘤微环境中，免疫细胞与肿瘤细胞共同促进了免疫抑制状态。因此将肿瘤靶向抑制剂和免疫检查点抑制剂联合应用以改变肝癌肿瘤微环境的免疫耐受状态。治疗肿瘤主要常用的联合应用方式包括(1)MAPK通路抑制剂与免疫检查点抑制剂联用(NCT02039674)；(2)VEGF通路抑制剂与免疫检查点抑制剂联用。在肝癌的临床前期研究中目前亦有多个免疫检查点抑制剂和肿瘤靶向药物的联合应用的Ⅰ期或Ⅱ期临床试验目前正在开展。 三、结论 肿瘤的靶向治疗为肝癌的治疗领域带来了令人振奋的福音，我们回顾了目前在肝癌治疗领域所使用的肿瘤靶向及免疫靶向治疗药物的种类及临床应用情况。肝癌的发病机制是多因素的协同作用，因此治疗的方案也应具有个体化性和多样性，现有的肝癌靶向治疗研究证据为未来肝癌精准治疗提供了更多的可能性。2021年01月21日
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黄修燕主任医师 上海市第六人民医院 肝胆胰外科 原发性肝癌是我国常见恶性肿瘤之一。由于肝癌起病隐匿，早期症状不明显，且多数患者缺乏体检意识，往往到医院就被诊断为晚期肝癌。随着医学的发展和进步，肝癌的诊疗水平已经有了明显的提高，目前临床上常见的肝癌治疗方式有：1、手术切除和肝移植；2、局部治疗（射频、微波、酒精注射等）；3、介入治疗；4、放射治疗；5、药物治疗：化疗、免疫治疗、靶向治疗、中医药治疗、生物治疗等；6、个体化精准治疗和针对基础疾病的治疗等。 如何选择正确的治疗方案，就要根据患者实际病情，医生和患者或者家属做充分的沟通，权衡利弊，最终选取最佳的治疗方案。 1.手术切除和肝移植肝脏部分切除术是非肝硬化肝癌患者的首选治疗方法。随着手术技术的提高，肝脏部分切除术发生严重并发症的概率并不高。手术的前提是肝功能和全身情况许可，肿瘤大小无严格限制。一般来说，最好是在直径10cm以下，因为直径超过10cm的肿瘤通常会合并多发卫星灶、血管侵犯，手术很难彻底清除。肝移植主要针对无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移的肝癌患者，严格按照国际和国内标准进行，但术后需重视预防复发，可以进行适当的药物治疗(包括抗病毒治疗以及放化疗等)。 2.局部治疗(射频、微波、酒精注射等)适应症为肿瘤数目不超过3个，直径不超过3cm。局部治疗主要是通过超声等影像学手段，直接从体表插入射频、微波或冷冻针，利用瞬间高温或酒精来达到杀灭肿瘤细胞的目的。 3.介入治疗适用于多发肿瘤伴有癌栓、卫星灶、包膜不全等患者。介入治疗安全性高、不良反应小，只要患者全身情况许可，肿瘤不是处于最后阶段，都可以考虑介入治疗。 4.放射治疗放疗治疗一般适用于肿瘤局限，因肝功能不佳不能进行手术切除；肿瘤位于重要解剖结构或主干血管癌栓形成，在技术上无法切除等情形。对已发生远处转移的患者有时可行姑息治疗，以控制疼痛、缓解压迫。 5.药物治疗:化疗、靶向治疗、免疫治疗、中医药治疗等主要适用于已经发生肝外转移的晚期患者；不适合手术切除患者；局部治疗失败进展者；弥漫型肝癌；合并门静脉主干癌栓和／或下腔静脉癌栓等。近年来，肿瘤的靶向治疗和免疫治疗已逐渐成为临床研究的热点，常用的药物有索拉非尼、乐伐替尼、瑞戈非尼、PD1-1/PD-L1等。中医中药是肝癌患者术后最好的调理方法，可以增强体质，减少复发或转移的几率。最常用的药物有槐耳颗粒，槐耳颗粒已进入多种临床指南和专家共识，是第一个国家级一类抗肿瘤中药新药，能有效的预防肝癌术后的复发转移。药物的系统治疗可以减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相关症状和提高患者生活质量，延长生存期。 6.个体化精准治疗和针对基础疾病的治疗等基于系统性基因测序、分析，可以个性化的使用靶向药、免疫药等，以达到精准治疗的目的。迄今为止，已有较多患者获益，临床效果明显。当然，除了肿瘤本身的治疗以外，病因的治疗也很重要，例如：抗病毒治疗，戒酒，注意食物、水源的清洁卫生等。2020年09月25日2620
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杨涛主治医师 东部战区总医院 介入治疗科 目前癌症已经成为人类的“头号杀手”，我国肝癌死亡病例也居高不下，而且我国还是肝癌第一大国，死亡率仅次于肺癌。在临床上，原发性肝癌十分常见，此疾病发病隐匿，早期症状不明显，并且发展速度比较快，导致患者在确诊时往往已经是中晚期，对患者的生命健康安全构成严重的威胁。在发生原发性肝脏恶性肿瘤时，肝脏细胞会快速发生变性、死亡等反应，其纤维组织快速增生，周围血流信号出现异常变化，导致肝脏正常的消化，吸收功能难以发挥，从而在肝脏内部堆积大量需要肝脏吸收与代谢的物质，增加了患者的痛苦。早期肝癌常采用手术切除。但大多数患者发现时，已经处于晚期。对于晚期肝癌患者来说，已经丧失手术治疗的意义，介入治疗技术是延长患者的生存期限的重要治疗手段，也是非外科手术治疗肝癌的首选方案 。常用的介入技术包括肝动脉化疗栓塞，肿瘤局部消融等。术后辅以化疗及靶向药物等治疗。但介入术后患者伴有肝功能储备不佳、食欲不振等症状。难以维持相应治疗。中药槐耳颗粒药性较为平和，对肝功能损伤较小，能有效改善患者临床症状，延长患者的生存期，改善生活质量，减少手术后并发症，所以肝癌患者合并中药槐耳颗粒治疗会提高临床疗效。目前槐耳颗粒目前已经列入了以下肝癌治疗规范和指南：国家卫健委2019版原发性肝癌诊疗规范；2020年CSCO肝癌诊疗指南；2018中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞治疗临床实践指南。槐耳颗粒的主要作用机理：逆转肿瘤干细胞，消除免疫性炎症。临床研究证明：肝癌术后连续用药2年能降低33%复发风险，降低44.7%死亡风险（2018年在线发表在《GUT》）。联合介入治疗肝癌患者疾病控制率提高14.3%，可延长无进展生存期及肿瘤进展时间，改善患者生活质量（2018年现代肿瘤医学）。因此介入联合槐耳颗粒口服往往可以明显提高肝癌患者治疗疗效。2020年09月15日2207
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杨欣荣主任医师 上海中山医院 肝肿瘤外科 原发性肝癌是指原发于肝细胞或肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤，是我国第四位常见恶性肿瘤，我国每年新诊断的肝癌约占全球一半以上，其死亡率在我国恶性肿瘤中位列第二。因其起病隐匿、进展迅速、恶性程度高、治疗难度大等特点，给社会带来沉重医疗负担。2020年1月6日，卫健委官网发布了《2019年版原发性肝癌诊疗规范》，继2017年版诊疗规范后的再一次更新，这一次更新主要体现在以下几个方面。一、更新肝癌血液学分子标志物血清AFP是当前诊断肝癌和疗效监测常用且重要的指标。血清AFP≥400μg/L，排除妊娠、慢性或活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤以及消化道肿瘤后，高度提示肝癌。血清AFP轻度升高者，应作动态观察，并与肝功能变化对比分析，有助于诊断。新《规范》中，还指明：血清甲胎蛋白异质体（AFP-L3）、异常凝血酶原（PIVKA II或DCP）和血浆游离微小核糖核酸（microRNA）也可作为肝癌早期诊断标志物，特别是对血清AFP阴性人群。二、规范肝癌筛查和诊断方法肝脏超声检查联合血清AFP进行肝癌早期筛查，建议高危人群每隔6个月进行至少1次检查；动态增强CT和MRI扫描是肝脏超声和血清AFP筛查异常者明确诊断的首选影像学检查方法；肝癌影像学诊断依据主要根据“快进快出”的强化方式；肝脏增强MRI检查是肝癌临床检出、诊断、分期和疗效评价的优选影像技术；PET/CT有助于对肝癌进行分期及疗效评价，不作为常规收手段；具有典型肝癌影像学特征的肝占位性病变，符合肝癌临床诊断标准的病人，通常不需要以诊断为目的的肝病灶穿刺活检；对血清AFP阴性人群，可借助AFP-L3、PIVKA II和血浆游离微小核糖核酸进行早期诊断。三、建立中国特色的肝癌临床分期方案肝癌的分期对于预后评估、合理治疗方案的选择至关重要。国外有多种分期方案，如：BCLC、TNM、JSH、APASL等。结合中国的具体国情及实践积累，依据病人一般情况、肝肿瘤情况及肝功能情况，建立中国肝癌的分期方案（CNLC），包括：CNLC Ia期、Ib期、IIa期、IIb期、IIIa期、IIIb期、IV期。四、完善更新外科手术治疗，强调术后辅助治疗新《规范》指出腹腔镜肝切除术后病人预后优于射频消融，特别是肿瘤位于周边部位；在有经验的中心，腹腔镜肝切除出血更少；ICG荧光、3D腹腔镜、机器人辅助将成为腹腔镜肝切除的重要工具，并将有助于提高肝癌病人手术切除效果。针对于肝癌术后的辅助治疗，主要是以减少复发为重点目标。TACE治疗、术后口服槐耳颗粒有助于减少复发、延长生存。此外，术后使用核苷（酸）类似物抗HBV治疗和干扰素α等也有抑制复发、延长生存的作用。中医中药治疗（如槐耳颗粒）能够改善临床症状，提高机体的抵抗力，减轻放化疗不良反应，提高病人的生活质量。五、重视系统治疗肝癌的系统治疗对于晚期肝癌患者生存的延长十分重要，不仅要重视抗肿瘤治疗，同时也要重视抗病毒治疗及其他保肝治疗。对于晚期肝癌病人，有效的系统治疗可以减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相关症状，提高生活质量，延长生存时间。目前系统治疗效果仍不尽如人意，病人可以参加合适的临床研究。新《规范》更加重视肝癌的系统治疗，将治疗方案更加规范化。晚期肝癌病人的姑息一线治疗方案可选择索拉非尼、仑伐替尼或者含奥沙利铂的系统化疗。二线治疗可选择瑞戈非尼。对于不能耐受或者不愿接受一线和二线系统治疗的肝癌病人，可建议中医中药（如槐耳颗粒）及最佳支持治疗。在抗肿瘤治疗的同时，应积极控制基础肝病，包括抗病毒、保肝利胆治疗，还要酌情进行支持对症治疗等。六、重视中医中药的治疗作用中医中药治疗能够改善临床症状，提高机体的抵抗力，减轻放化疗不良反应，提高病人的生活质量。新《规范》直接指明，有1级证据显示肝切除术后接受槐耳颗粒治疗可减少复发并延长生存，这为中医药治疗肝癌患者提供了强有力的支持。2020年08月25日3227
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曹亚娟副主任医师 南京鼓楼医院 肝胆与肝移植外科 原发性肝癌的筛查、影像学检查和治疗 众所周知，癌症一向是人民健康的头号公敌，而原发性肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第二位肿瘤致死病因，严重威胁了我国人民的健康和安全。 让我们通过我国新发布的原发性肝癌诊疗规范来一起学习。 早发现，才能早诊断，早治疗 对肝癌高危人群的筛查，有助于肝癌的早期发现、早期诊断、早期治疗，是提高肝癌疗效的关键。在我国，肝癌高危人群主要包括：具有病毒性肝炎病史，主要是慢性乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）感染、过度饮酒、非酒精性脂肪性肝炎（NAFLD）、长期食用被黄曲霉毒素污染的食物、各种其他原因引起的肝硬化以及有肝癌家族史等人群，尤其是年龄＞40岁的男性风险更大。考虑到肥胖和非酒精性脂肪肝在普通人群中的发病率近年来逐渐提高，有研究指出非酒精性脂肪肝(NAFLD)是13-38.2% HCC患者的潜在病因，因此针对该方面的健康教育也需要引起重视。目前的筛查方式主要是肝脏超声检查和血清甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein，AFP），建议高危人群至少每隔6个月进行1次检查。血清AFP≥400μg/L或进行性升高，排除妊娠、慢性或活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤以及消化道肿瘤后，高度提示肝癌。 影像学诊断：综合应用，扬长避短，全面评估 影像学检查因为其简便无创，目前在肝癌筛查和诊断中得到了广泛应用。本文主要介绍超声检查、CT、MRI和DSA四种常用的检查方法。 1. 超声检查（Ultrasonography，US）： 超声检查是临床上最常用的肝脏影像学检查方法，包括常规灰阶、彩色多普勒血流成像和超声造影。常规灰阶超声可早期、敏感地检出肝内占位性病变，可鉴别其是囊性或实质性、良性或恶性，并观察肝内或腹腔内有无转移灶、肝内血管及胆管有无侵犯等情况。彩色多普勒血流成像可观察病灶内血供，同时明确病灶性质及与肝内重要血管的毗邻关系。超声造影检查可提示肝肿瘤的血流动力学变化，帮助鉴别诊断不同性质肝肿瘤，在评价肝癌的微血管灌注和引导介入治疗及介入治疗后即刻评估疗效方面具有优势。 2. X线计算机断层成像（Computed tomography，CT）和磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）： 动态增强CT和多模态MRI扫描是肝脏超声和血清AFP筛查异常者明确诊断的首选影像学检查方法。肝癌影像学诊断主要根据为“快进快出”的强化方式。肝癌MRI诊断，尚需结合其他征象（如包膜样强化、T2加权成像中等信号、DWI序列弥散受限等）进行综合判断。基于肝癌CT和（或） MRI信息的临床数据挖掘建立融合模型有助于改善临床决策。 3. 数字减影血管造影（Digital subtraction angiography，DSA）： DSA是一种侵入性创伤性检查，多主张采用经选择性或超选择性肝动脉进行DSA检查。该技术更多用于肝癌局部治疗或急性肝癌破裂出血治疗等。DSA检查可显示肝肿瘤血管及肝肿瘤染色，还可明确显示肝肿瘤数目、大小及其血供情况。DSA检查能够为血管解剖变异、肝肿瘤与重要血管解剖关系以及门静脉浸润提供准确客观的信息，对于判断手术切除的可能性、彻底性以及制定合理的治疗方案有重要价值。 有效治疗：综合、个体化 因此如何有效的治疗肝癌也一直是人们关注的热点，随着科学技术的发展, 肝癌由过去的不治之症变为目前的部分可治。下面总结了目前肝癌常见的几种治疗方法。 1. 手术切除治疗 手术切除是保留肝功能的孤立性肝细胞癌的主要治疗方法。凡有手术指征者均应积极争取手术切除。随着腹腔镜肝切除术的最新进展，手术出血量、手术时间和住院时间逐步减少，在特定人群中手术结果与开放肝切除术不相上下。 2. 肝移植 肝移植一直是治疗原发性肝癌不能耐受常规肝手术切除或不适合单纯手术切除的最好方法之一，特别是单发病灶2020年07月03日2409
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陈志刚副主任医师 苏州大学附属第二医院 肿瘤科 以手术为主的综合治疗是目前公认的原发性肝癌的治疗方针,合理选择各种治疗手段是临床决策的重中之重。依据原发性肝癌治疗的最新研究进展,结合国内外相关诊疗规范和指南,探讨原发性肝癌各种治疗手段的优势及其局限性,为临床治疗方案的制定提供参考。(一)局部消融治疗局部消融治疗是在肿瘤局部采用改变物理环境(射频、微波、激光、冷冻等)或注射化学物质(无水乙醇等)的方法诱导肿瘤坏死、灭杀肿瘤组织的一种治疗手段,一般需结合医学影像技术对肿瘤进行靶向定位。目前首选的消融方法是RFA和微波消融(micro wave ablation,MWA),二者在局部疗效、并发症发生率以及远期生存率等方面均无明显差异。近年来局部消融治疗在肝癌治疗中的地位显著提升,作为传统意义上的姑息性治疗手段,其根治性治疗意义被逐步发掘。数项研究显示,对于直径≤３cm的小肝癌,消融(RFA或MWA)与手术切除在生存率上无明显差异,但是这些研究在样本量、随机化以及随访时间方面均存在一定的局限性。现有研究证实,在无瘤生存期和复发率等方面,手术切除更具优势。依据目前国内治疗规范和指南,对于2-3个癌灶位于不同区域、或者位居肝脏深部或中央型≤３cm的肝癌,可优先考虑局部消融治疗。而国外指南相对保守,仅认为BCLC0期的病人可考虑把局部消融治疗作为一线治疗。消融治疗可通过影像学进行检测,若发现肿瘤残留或复发,则可行再次消融治疗,若经过2次消融治疗后仍无法达到完全消融,手术切除可能获得更好的效果。消融治疗具有创伤小、恢复快、对肝功能影响较小等优势,对于肝癌治疗后的局部复发病或肝内新发病灶,消融治疗可以反复实施,对于控制肿瘤进展、延长病人生存具有重要意义。(二)TACE治疗对于无法进行手术切除的肝癌病人,TACE治疗是常用的治疗方法之一,尤其是对于多发肿瘤和富血供肿瘤,TACE治疗可以明显延缓肿瘤进展,甚至达到部分缓解。但TACE治疗存在一些不容忽视的问题,包括无法消除残余癌灶、可能刺激残癌细胞和血管内皮细胞增殖、可能激活肝炎病毒复制等,这些问题在限制了TACE治疗应用的同时,也增加了病人的潜在风险,而大多数问题无法通过改良TACE治疗的方式来解决,因此TACE治疗必须与其他治疗方式联合应用。部分巨块型肝癌在TACE治疗后病灶可能缩小,从而获得手术机会,可联合外科手术切除;TACE联合消融治疗大肝癌,其效果优于单纯消融治疗;TACE联合放射治疗可用于伴有门静脉或下腔静脉癌栓形成的肝癌病人;TACE联合靶向药物、胸腺肽α１等全身治疗也可能使病人受益。总的来说,目前TACE联合其他治疗方法,即综合TACE治疗的应用已基本达成共识,但具体的治疗方案仍有待进一步确定。TACE治疗在肝癌治疗中的应用较为广泛,并不仅限于针对癌灶本身的治疗。肝肿瘤破裂出血、严重的局部疼痛、动静脉瘘形成等情况均可采用TACE治疗,多数能取得满意的效果。在肝癌病人治疗后的随访过程中,残癌或复发灶在数字减影血管造影(DSA)下可表现出特征性的肿瘤染色,有较高的敏感性和特异性,并可以在发现肿瘤的同时给予TACE治疗。(三)放射治疗放射治疗(放疗)暂不属于肝癌的一线治疗方案。虽然部分研究表明立体定向放疗对小肝癌可作为根治性治疗手段,但长期随访结果和随机对照研究的缺乏,使得其治疗意义仍有待评估。放疗主要应用于伴有门静脉或下腔静脉癌栓或肝外转移的IIIa期和IIIb期肝癌病人,其主要治疗目的在于控制病情发展、减轻疼痛和梗阻等伴随症状、提升病人生活。仅有少部分病人可能出现肿瘤缩小或降期,从而获得手术切除机会。肝切除术后经病理学证实的高危病人,辅助放疗可能减低其复发概率。随着近年来核医学领域的不断发展,内放射治疗成为了肝癌局部治疗的一种有效手段。内放射治疗通过植入放射性粒子,对肿瘤组织,特别是主要管腔内的癌栓进行低剂量辐射,对肿瘤细胞有着较好的杀伤效果。目前常用的放射性粒子包括碘131I)单克隆抗体、钇-90(90Y)微球、125I粒子等。除姑息性治疗以外,内放射治疗对于肝切除或肝移植术后复发的病人同样有着积极的治疗意义,其全面准确的治疗方案有待更多的高质量临床研究来确证。2020年05月30日2143
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冯振强主治医师 太原市人民医院 普外科 原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，我国肝癌病人的中位年龄为40～50岁，男性比女性多见。随着原发性肝癌早期诊断、早期治疗，总体疗效已有明显提高。原发性肝癌的病因和发病机制尚未确定。目前认为与肝硬化、病毒性肝炎以及黄曲霉素等化学致癌物质和环境因素有关。 临床表现： 1.肝区疼痛，半数以上病人肝区疼痛为首发症状，多为持续性钝痛、刺痛或胀痛。主要是由于肿瘤迅速生长，使肝包膜张力增加所致。位于肝右叶顶部的癌肿累及横膈，则疼痛可牵涉至右肩背部。当肝癌结节发生坏死、破裂，可引起腹腔内出血，出现腹膜刺激征等急腹症表现。 2.全身和消化道症状，主要表现为乏力、消瘦、食欲减退、腹胀等。部分病人可伴有恶心、呕吐、发热、腹泻等症状。晚期则出现贫血、黄疸、腹水、下肢水肿、皮下出血及恶病质等。 3.肝大，肝大呈进行性，质地坚硬，边缘不规则，表面凹凸不平呈大小结节或巨块。 4.肝癌转移症状，肝癌如发生肺、骨、脑等处转移，可产生相应症状。 诊断： 1.肝癌血清标记物检测 （1）血清甲胎蛋白（AFP）测定 本法对诊断本病有相对的特异性。放射免疫法测定持续血清AFP≥400μg/L，并能排除妊娠、活动性肝病等，即可考虑肝癌的诊断。临床上约30%的肝癌病人AFP为阴性。如同时检测AFP异质体，可使阳性率明显提高。 （2）血液酶学及其他肿瘤标记物检查 肝癌病人血清中γ-谷氨酰转肽酶及其同功酶、异常凝血酶原、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶同功酶可高于正常。但缺乏特异性。 2.影像学检查 （1）超声检查 可显示肿瘤的大小、形态、所在部位以及肝静脉或门静脉内有无癌栓，其诊断符合率可达90%，是有较好诊断价值的无创性检查方法。 （2）CT检查 CT具有较高的分辨率，对肝癌的诊断符合率可达90%以上，可检出直径1.0cm左右的微小癌灶。 （3）磁共振成像（MRI） 诊断价值与CT相仿，对良、恶性肝内占位病变，特别与血管瘤的鉴别优于CT。 （4）选择性腹腔动脉或肝动脉造影检查 对血管丰富的癌肿，其分辨率低限约1cm，对2019年07月17日1663
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