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2022年07月04日
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窦肇华主任医师 北京家恩德运医院 遗传咨询科 一、概述 Dravet综合征（DS），早期又称婴儿严重肌阵挛性癫痫（SMEI），是儿童期起病的一种少见的癫痫性脑病（综合征）。2001年国际抗癫痫联盟将其正式命名为Dravet综合征。发作形式多样，主要特点有热性惊厥和癫痫家族史倾向，发病前智力运动发育正常。一岁内起病，首次发作为一侧或全面性阵挛、强直阵挛，常由发热诱发，起病后可能还会出现肌阵挛、不典型失神、部分性发作等各种癫痫形式。一般病初的脑电图正常，随后表现为广泛的局灶、多灶性棘慢波及多棘慢波。在发病前期，精神、智力运动正常，第2年可能会出现智力的倒退以及神经系统其他体征（如供给失调等），抗癫痫药物治疗一般并不理想，治疗手段有限。 DS发病率1/40 000～1/20 000，男女比例约为2:1；占小儿各型肌阵挛性癫痫的29.5％，占1岁以内婴幼儿癫痫的3％，3岁以内婴幼儿癫痫的7％，患儿早期死亡风险高达10％。 二、病因和流行病学 DS是一组以婴幼儿起病、热相关、影响认知和运动发育、药物难治性为主要特征的癫痫综合征，最常见的致病基因为SCN1A，有70％～80％的Dravet综合征患者是由SCN1A突变导致的。少数未携带SCN1A基因突变的女性患者被发现携带PCDH19基因的变异（约占5％）。已知的致病基因还包括SCN1A、SCN2A、SCN8A、SCN9A、SCN1B、PCDH19、GABRA1、GABRG2、STXBP1、HCN1、CHD2及KCNA2基因等，遗传方式包括常染色体显性遗传和X连锁隐性遗传等。与其他遗传性癫痫脑病相似，大多数DS病例为新生突变。 三、临床表现 DS患儿出生时多正常，在1岁以内起病。首次发作常为热性惊厥，发作持续时间长和反复发作特点，可出现持续状态。28％～35％患儿可能以无热惊厥起病。各种原因引起的体温升高，包括运动、发热、疫苗接种、洗热水澡和环境温度高等，均容易诱发或使发作加重，并易发生癫痫持续状态。 DS患儿多于1～4岁期间出现无热惊厥，具有多种发作类型，如肌阵挛、不典型失神、部分性发作、全面强直阵挛发作等。肌阵挛发作常由光刺激、闭眼和某种特定的图形刺激诱发。肌阵挛强度不一，出现身体轻微向前或向后的动作，严重者跌倒或突然抛掷手中物体。肌阵挛发作可以是孤立的，也可群发，持续状态比较罕见。约25％的DS患儿可以始终不出现肌阵挛发作。30％的患儿可发生不典型失神持续状态；部分性发作发生率为43.0％～78.6％，表现为偏侧肢体（或）头部偏转性发作或阵挛性发作，亦有运动性发作伴有意识障碍和自主神经症状、自动症、肌张力降低等。1岁以后患儿出现精神运动发育迟滞，尤其是语言发育迟缓。 四、辅助检查 1. 头颅MRI DS患儿早期头颅MRI绝大多数正常，随着年龄增长可出现异常。表现为大脑皮质萎缩、侧脑室扩大、灰白质容量减少、分界不清，少数患儿可出现海马硬化，半侧阵挛持续状态患儿恢复期可遗留半侧脑萎缩。 2. 视频脑电图（VEEG） DS患儿早期脑电图多正常，1岁以后出现背景活动异常。 五、诊断 1. 临床诊断 DS的诊断依靠临床表现、头部影像学、脑电图等临床和电生理评估。 2.诊断标准（国际抗癫痫联盟诊断标准）：① 有癫痫或热惊厥家族史；② 出现痫性发作前生长发育正常；③ 癫痫发作出现在1岁前；④ 多种类型癫痫（肌阵挛、局灶性痉挛发作、失神发作、全面性发作）；⑤ 脑电图可见广泛性棘波和多棘波；⑥ 早期光敏感；⑦ 2岁后神经运动发育迟滞；⑧ 发育迟滞症状开始后出现共济失调、锥体束损害、发作间期肌阵挛；⑨ 体温升高加重癫痫发作。 六、鉴别诊断 由于不同疾病发展阶段的DS临床表现差异性大，导致鉴别诊断非常困难。在仅有一次或数次发热惊厥的疾病早期，很难诊断DS；成年患者，可能已经不再出现典型的肌阵挛癫痫，也很难明确诊断。但是对于典型患者，DS需要与发热惊厥、Lennox-Gastaut综合征（LGS），肌阵挛-站立不能性癫癫（Doose综合征），进行性肌阵挛癫痫（PME），严重婴儿多灶性癫痫（SIMFE）等相鉴别。 七、治疗 DS治疗的目的和原则是减少癫痫发作次数和减轻发作程度，预防癫痫持续状态的出现，减少抗癫痫药物的副反应，获得更好的神经认知发育、提高生活质量。 1. 药物治疗 DS是一种严重的药物难治性癫痫，传统的和新型的抗癫痫药物均不能完全控制病情。避免使用卡马西平及其衍生物、拉莫三嗪、苯妥英钠，因这些药物可加重携带SCN1A突变的DS患者的发作。 2. 生酮饮食 生酮饮食是疗效显著的治疗方法之一，但是需要在多科医师协作管理模式下进行。 3. 应急和支持治疗 一旦诊断该病，有两点需要特别关注的问题：①对于癫痫持续状态的应对措施；②对于神经运动发育落后的支持，患者和家庭成员的宣教在该病的诊疗中占有极为重要的地位，应该充分重视患者及家庭成员的心理健康。 4.新兴治疗 新型抗癫痫药正在不断推出，目前小型试验证实的大麻二酚对于辅助控制DS的发作有明显疗效；基因治疗和细胞治疗的多种新型治疗手段已经进入临床试验阶段。 八、预后 DS患者预后差，本病预后较差。随年龄增加El间发作和肌阵挛频率倾向于减少，高热、感染的诱发效应持续存在，在青少年期仍可发生热性惊厥持续状态。患儿几乎100%都有认知损伤，50%出现严重智力低下，但一般至4岁后就不再继续进展。约有14%~20%的患儿死亡，其主要原因为癫痫持续状态，因此有效预防和控制癫痫状态是防止患儿死亡的首要工作。 九、遗传咨询 1.基因诊断是DS的病因诊断，基因确诊后，要做遗传咨询，以明确预后及家系内其他成员的患病风险，后续用药指导。在家属充分知情，征求意见后，再次生育前可考虑产前诊断。 2.患者检出SCN1A基因，为杂合变异，该基因关联Dravet综合征/全面性癫痫伴热性惊厥附加症2型（GEFSP2）/家族性发热性癫痫发作3A型（FEB3A）。患者将来婚育，其下一代有50%的概率遗传到该变异，但患病率小于50%（考虑不完全外显）。 3.若经家系一代验证为新发突变，则受检者父母再生育，下一胎再发生该变异可能性很小。 根据林伟胜资料编辑。2021年11月08日2221
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窦肇华主任医师 北京家恩德运医院 遗传咨询科 一、概述 Floating-Harbor综合征（FHS），一种罕见的常染色体显性遗传病，以身材矮小，骨龄延迟，语言发育迟缓及特殊面容为主要临床特征；大多数患者伴轻度智力障碍。典型的面部特征包括三角脸、发际线低、眼睛深凹、长睫毛、短人中、薄嘴唇、鼻小柱悬垂等；某些患者有短指/趾、杵状指、五指弯曲及高音等临床特征，男性患者常伴有隐睾。本病主要由SRCAP基因突变引起，其发病率极低。 二、分子遗传机制 FHS由SRCAP基因变异引起，SRCAP基因编码的Snf2相关CREBBP激活子蛋白（SRCAP）可协助激活CREBBP基因的表达，该基因编码的CREBBP蛋白在细胞生长、分裂及正常发育过程中均起着重要作用，因此SRCAP变异导致SRCAP蛋白出现功能障碍，影响CREBBP的激活表达，进而导致发育异常。 目前关于SRCAP变异与FHS发病的具体机制尚不明确，多数观点认为FHS发病与SRCAP第34外显子及第33外显子的截短变异，可导致其编码蛋白中所有的AT-hook结构域丢失有关。 三、临床特征 Floating-Harbor综合征以身材矮小、骨骼发育迟缓、面部形态独特和语言表达障碍为特征。 1.异质面容 三角脸、眼窝深陷、短人中、宽嘴伴薄上唇、长鼻、窄鼻梁、宽鼻根伴悬鼻柱、低耳位。 2.骨骼异常 显著骨龄延迟，6至12岁之间可见正常；成人身材矮小（140-155cm）；指过短、宽指尖、表现为杵状指、指弯曲、短拇指、关节突出、锁骨异常等； 3.语言和表达 构音障碍、词汇运用障碍伴发音失准，重鼻音，声调高，严重的语言接受与表达功能障碍； 4.智力障碍 所有患者都有不同程度的智力残疾或学习障碍，从正常临界值到中度智力残疾； 5.其他 婴儿期可见情绪化、学龄期可有多动症，可有攻击性、焦虑、强迫症行为；眼斜视；听力障碍；胃肠道反流；泌尿生殖器异常等。 四、诊断 FHS的诊断基于典型的临床表现（尤其是特征性面容）及SRCAP基因致病性杂合变异的确认。SRCAP是唯一已知的FHS的致病基因。SRCAP突变主要为无义突变、移码突变，且无热点突变，检测策略首选二代测序。对于已有检出致病性变异的家庭，计划再生育时需考虑产前诊断或胚胎植入前遗传诊断(PGD)。 五、治疗 FHS患儿需早期进行干预计划、特殊教育和职业培训，以解决生长发育障碍，由行为专家或心理学家进行行为管理，并根据需要考虑药物治疗。如果出现了以下问题进行标准化治疗：屈光不正和斜视、听力丧失、癫痫、肾疾病、隐睾症、骨科并发症、眼科疾病、牙科疾病；每年一次进行眼科评估、听力筛查（如果有多次中耳炎发作可以提高筛查频率）、血压监测和肾功能监测。对于FHS患儿身材矮小的治疗，可考虑使用人生长激素（hGH）疗法。 六、遗传咨询 1.根据患者的相关临床表型，做相关检查，进一步明确检出基因变异临床意义。 2.患者检出的致病基因，有50％概率遗传给子代；必要时可做家系遗传咨询。 3.患者父母再生育，下一胎再发生该变异可能性很小（该基因突变多为新发突变）。 4.结合患者临床表现、家族史及其它实验室检查等信息，做出进一步判断。 根据郑文英资料编辑。2021年11月08日1199
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叶臻副主任医师 华中科技大学同济医学院生殖医学中心 男科 男女婚后生育小孩，本是一件值得高兴的事。但如果其中一方患有某种遗传性疾病时，结婚前需要双方考虑清楚，建议先做遗传咨询，详细了解遗传病的危害程度和后代的发病风险。因为有些遗传病可能会波及胎儿，导致严重的出生缺陷，所以要谨慎。1.不适宜生育的遗传病(1) 男女双方之一是严重的常染色体显性遗传病患者，其婚后生育后代发病风险是1/2。这类遗传病包括：遗传性痉挛性共济失调症、结节性硬化、软骨发育不全、成骨不全、强制性肌营养不良、面肩肱型进行性肌营养不良、马方综合征、双侧性视网膜母细胞瘤、无虹膜、视网膜色素变性(显性遗传型)、双侧性先天性小眼球(显性遗传型)等。(2)男女双方均为同一种严重的常染色体隐性遗传病携带者，此时其后代发病风险为1/4。这类遗传病包括：苯丙酮尿症、糖原贮积症、肝豆状核变性、先天性全色盲、小头畸形等。(3)特定多基因遗传病高发家系的患者，这类遗传病包括精神分裂症、躁狂抑郁性精神病、先天性心脏病等多基因遗传病高发家系的患者，其后代发病风险高。所谓高发家系是指除患者本人之外，其家族里父母或兄弟姐妹中有一人或更多人患同样疾病。2.如果第一胎是下列遗传病患儿，准备生育二孩前，必须进行遗传咨询，接受生育指导。(1)常染色体显性遗传病。父母之一是患者， 已生育1名患儿。如果自然生育，每胎都有1/2的机会患病，因此建议慎重考虑是否生育二胎。如果父母无病，第1胎是新发基因突变致病，应注意调整生活习惯，减少或避免接触有害环境因素，可能会增加生育正常胎儿的机会。这类遗传病包括软骨发育不全、成骨不全、骨硬化症、强制性肌营养不良、马方综合征、双侧性视网膜母细胞瘤、无虹膜、腓骨肌萎缩、遗传性球形红细胞增多症、结节性硬化症、原发性癫痫等。(2)常染色体隐性遗传病。父母如果已生育一名患儿，提示父母都是致病基因的携带者，再生育患儿的风险为1/4，携带者1/2，完全正常1/4。再生育前建议做第三代试管婴儿，必须做产前诊断。这类遗传病包括：视网膜色素变性、先天性青光眼、 先天性全色盲、先天性聋哑、先天性肌迟缓、婴儿进行性肌菱缩、多囊肾(儿童型)、早老症、白化病、苯丙酮尿症、半乳糖血症、糖原贮积症、黏多糖病(H型)、黑曚性痴呆、肝豆状核变性、垂体性侏儒、肝脑肾综合征、小头畸形等。(3)X连锁隐性遗传病。如果父亲是患者，女儿都会得到该致病基因，成为携带者，儿子则正常。这类疾病包括：脆性X综合征、假肥大型肌营养不良症、Becher 型肌营养不良、甲型和乙型血友病、无汗型外胚层发育不良、导水管阻塞性脑积水、肾性糖尿病、眼脑肾综合征、口面指综合征、慢性肉芽肿等。(4) X连锁显性遗传病。抗维生素D性佝偻病和某些遗传性肾炎等。(5)染色体病。第一胎是染色体病患儿，再生育前必须做产前诊断。(6)多基因遗传病和原因不明的智力低下。较严重的多基因病包括先天性心脏病、先天性髋关节脱位、先天性巨结肠、脊柱裂、少年型糖尿病、哮喘、原发性癫痫、精神分裂症等。3.暂时不宜生育的疾病各种性传播疾病，以及某些传染性疾病肝炎、肺结核等，这些疾病有可能影响到后代的质量，需要及时治疗，宜治愈后再考虑生育。男性除了需重视遗传病对生育的影响之外，还要注意年龄增大后，很多疾病、环境、不良饮食生活方式等，也有可能损伤精子的遗传物质，或者诱导了精子DNA改变。现在随着分子遗传学的发展，一些认为不适宜生育的遗传病，如果能够找到致病突变基因，可以通过第三代试管婴儿技术，在胚胎植入前遗传学诊断筛查出没有基因突变的正常胚胎进行移植，有望获得健康婴儿出生。因此，对于一些已生育遗传病患儿的家庭，尤其是诊断未明的遗传病患儿家庭，如果想再生育，最好能够保留或提供患儿的血液等生物标本，以及患儿的影像资料等，以便帮助诊断疾病，查找致病基因突变。由于遗传病有很多种类，对后代的影响也不同，所以遗传病患者或亲属在考虑生育问题时，应该进行遗传咨询，在咨询医生指导和帮助下，做出理想而明智的选择。2020年06月22日2168
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李军友副主任医师 兰州大学第二医院 皮肤科 妇产科生殖门诊，经常会碰到各种非妇产科问题：“大夫，我感冒发烧了，能吃药吗”？ “大夫，我被狗咬了，能打疫苗吗”？“大夫，我智齿发炎了，可以去拔牙吗？还是咬牙挺着？”别以为她们走错了诊室，她们都是在准备怀孕期间，身体出现了各种不舒服的情况，担心用药或治疗会对可能的怀孕造成影响。那么，准备怀孕期间，如果身体出现了健康问题，如何掌握治疗及用药原则？ 首先， 带大家了解一下药物的妊娠危险性分级。按照妊娠期用药的标准进行危险评估，把药物分为5级。我们按照此标准，对准备怀孕者参考用药，相当于高标准、严要求了。我们分别列举在备孕期间，因身体不适经常要用到的代表性药物来帮大家理解。 A级 在妊娠妇女的对照研究中，没有发现对胎儿有危害的证据，或者对胎儿的危害影响甚微。常见的比如，维生素类和微量元素、叶酸、左旋甲状腺素等。这类药物，备孕期间可以安全服用。 B级 在动物繁殖性研究中未发现或发现有副作用，但没有妊娠妇女的对照研究中得到证实。常用的比如，解热镇痛类药：扑热息痛、泰诺林、必理通、布洛芬等；抗生素类有：青霉素、阿莫西林、头孢、红霉素、阿奇霉素、甲硝唑、（外用）克霉唑等；抗过敏药有：扑尔敏、氯雷他定等；内分泌治疗药有：胰岛素、拜糖平、二甲双胍等。这类药物，备孕期间身体不适，如病情需要，可选择使用。B级药物该用则用。 C级 本类药物只有在权衡对胎儿的利大于弊后方可使用。比如，多数抗结核药、心血管系统疾病常用药。还有一些抗生素，如庆大霉素、氯霉素、喹诺酮类抗生素和抗病毒药属C级。这类药，通常是治疗痊愈后停药或替换了更安全药物后才准备生育。只有利大于弊时才用，有更安全级别药物则不用。 D级 孕妇处在危及生命或严重疾病情况下，如果其它较安全的药物不能使用或使用无效，考虑使用本类药物的利大于弊后方可使用。比如，常见的抗焦虑、抗抑郁药，链霉素、四环素等。这类药的使用，必需由专科医生指导，评估病情，权衡利弊，在患者有条件随访，知情同意时方可使用。属不得不用的药。 X级 本类药物禁用于妊娠或者将妊娠的妇女。主要包括抗肿瘤药物、植入或口服的长效避孕药等。备孕期间，这类药物禁用。 疫苗 目前，除了个别的减毒活疫苗，绝大部分疫苗都是经病毒灭活，已经没有致病性，它们的妊娠危险等级属于C级。对照用药原则，在备孕期间，如果有更安全有效的传染病预防措施，可以不用接种。但高危人群或紧急情况下，需要特殊对待。比如，前面说的那位被狗咬伤者，还在纠结打狂犬疫苗会影响怀孕。毫无疑问应该及时接种疫苗，因为人患狂犬病后的病死率接近100%，而疫苗接种相对安全，权衡利弊后作何选择，显而易见。 接下来，我们按照月经时间，来了解一下用药对卵细胞或胚胎的可能影响。 如果以平均28天为月经周期计算，一颗卵子从开始发育到成熟排卵，平均经过84天，排卵后受精到胚胎着床查出怀孕约2周，共历时约3个月时间。 在此期间用药，大致分以下几种情况： 1、近三个月还没有尝试怀孕，只是孕前准备和检查。 这期间身体出现了不适症状，一定要积极治疗，争取早日痊愈。大多数常用药物这期间都会被代谢分解出体外，个别有潜在生殖毒性的药物，停药3个月后也基本不会影响到卵细胞了。如有正在服用的药物或者慢性病治疗，趁此期间要和经治医生沟通，在孕前做好剂量调整或改换更安全剂型。特别提醒一下，备孕期间，建议就诊齿科，对牙齿做全面检查。因为怀孕后随着体内的激素变化及血流量增加，牙龈组织可出现肿胀，刷牙时易出血。如果细菌在牙龈上积聚，可增加感染机会，引发疼痛、肿大，感染的细菌还可能进入血液循环，在身体其它部位引起发炎，危及母胎安全。因此，备孕期间，牙疼看病，不疼也要看医生，防患于未然。 2、本月已经开始尝试怀孕，目前尚未到排卵期，还没有胚胎形成可能。 与用药对卵细胞的可能影响相比较，病情严重时对身体的影响会更明显。因此，在可选择安全用药前提下，还是要积极治疗。例如感冒发烧，如果高热不退，病情加重，势必会影响卵子，这种伤害可能远超过退烧药或抗生素等的影响。因此，不要避重就轻，该用则用。 3、本月排卵期已过，有可能怀孕， 目前还查不出怀孕。 此时胚胎可能刚形成，或刚刚着床。这期间用药，对胚胎通常是“全或无”的影响。要么完全损伤了胚胎，使得怀孕不能发生；要么就不会伤害到胚胎。这时用药，需要权衡利弊，如果必需用药，则谨慎选择相对安全药物。 备孕期间用药基本原则： A级药可以放心服用； B级药如病情需要，该用则用； C级药只有利大于弊时才用，有更安全级别药物则不用； D级药是非用不可才用； X级药备孕禁用。 孕产期保健基本原则： 母亲健康，孩子安全。 备孕期间如身体发生不适，一定要根据病情轻重缓急，谨慎选择妊娠危险性等级低的药物，不能因噎废食，因为要怀孕，所有的病痛都忍着，所有的治疗都暂停。 吃对药、防患于未然是硬道理。2020年04月05日1629
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翟志瑾副主任医师 北京家恩德运医院 生殖医学中心 在做辅助生育治疗之前，女方要做的术前检查当中就包括有一项查的是女方的阴道分泌物，它包括的是白带常规清洁度，支原体，衣原体和淋球菌，临床上经常见到妇科方面的女方如果患有霉菌性阴道炎，霉菌性阴道炎的分泌物主要是凝乳状，或者是豆腐渣样的。 细菌性阴道炎的分泌物主要是腥臭味，滴虫性阴道炎的分泌物主要是泡沫样的链球菌感染的话，呃，阴道分泌物是多，而且是脓性的以上几种阴道炎，女性都会有外阴瘙痒灼热，这种自觉的一个症状，而且一旦我们确诊有这方面的阴道炎的话，在试管婴儿或者人工授精治疗之前必须要先对症治疗，像清洁度，正常情况下应该是一度二度，如果清洁度是三度的话，他也不正常，我们需要提前进行治疗，才可以进入周期进行促排或者是人工授精监测。2020年03月31日1190
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