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孙岸弢主任医师 广安门医院 血液科 再生障碍性贫血简称再障,是一组由多种病因所致的骨髓造血功能衰竭性综合征,以骨髓造血细胞增生减低和外周血全血细胞减少为特征,临床以贫血、出血和感染为主要表现。确切病因尚未明确,再障发病可能与化学药物、放射线、病毒感染及遗传因素有关。再障主要见于青壮年,其发病高峰期有2个,即15~25岁的年龄组和60岁以上的老年组。男性发病率略高于女性。根据骨髓衰竭的严重程度和临床病程进展情况分为重型和非重型再障以及急性和慢性再障。 别称 再障 英文名称 aplastic anemia 就诊科室 血液科 多发群体 青壮年人 常见病因 与化学毒物、放射线、病毒感染、免疫等有关 病因 再障的发病可能和下列因素有关: 1.药物 是最常见的发病因素。 2.化学毒物 苯及其衍化物和再障关系已为许多实验研究所肯定,苯进入人体易固定于富含脂肪的组织,慢性苯中毒时苯主要固定于骨髓,苯的骨髓毒性作用是其代谢产物所致,后者可作用于造血祖细胞,抑制其DNA和RNA的合成,并能损害染色体。 3.电离辐射 X线、γ线或中子可穿过或进入细胞直接损害造血干细胞和骨髓微环境。长期超允许量放射线照射(如放射源事故)可致再障。 4.病毒感染 病毒性肝炎和再障的关系已较肯定,称为病毒性肝炎相关性再障,是病毒性肝炎最严重的并发症之一。引起再障的肝炎类型至今尚未肯定,多为血清学阴性肝炎所致。 5.免疫因素 再障可继发于胸腺瘤、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等,患者血清中可找到抑制造血干细胞的抗体。部分原因不明的再障可能也存在免疫因素。 6.遗传因素 Fanconi贫血、先天性角化不良、Schwachman-Diamond综合征多为常染色体隐性遗传性疾病,有家族性。 7.阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH) PNH和再障关系相当密切,两者都是造血干细胞的疾病。明确地从再障转为PNH,而再障表现已不明显;或明确地从PNH转为再障,而PNH表现已不明显;或PNH伴再障及再障伴PNH红细胞,都可称谓再障-PNH综合征。 8.其他因素 罕有病例报告,再障在妊娠期发病,分娩或人工流产后缓解,第二次妊娠时再发,但多数认为可能是巧合。此外,再障尚可继发于慢性肾功能衰竭、严重的甲状腺或前(腺)脑垂体功能减退症等。 临床表现 1.急性型再障 起病急,进展迅速,常以出血和感染发热为首起及主要表现。病初贫血常不明显,但随着病程发展,呈进行性进展。几乎均有出血倾向,60%以上有内脏出血,主要表现为消化道出血、血尿、眼底出血(常伴有视力障碍)和颅内出血。皮肤、黏膜出血广泛而严重,且不易控制。病程中几乎均有发热,系感染所致,常在口咽部和肛门周围发生坏死性溃疡,从而导致败血症。肺炎也很常见。感染和出血互为因果,使病情日益恶化。 2.慢性型再障 起病缓慢,以贫血为首起和主要表现;出血多限于皮肤黏膜,且不严重;可并发感染,但常以呼吸道为主,容易控制。若治疗得当,坚持不懈,不少患者可获得长期缓解以至痊愈,但也有部分患者迁延多年不愈,甚至病程长达数十年,少数到后期进展为重型或极重型再障。 检查 1.血象 呈全血细胞减少,少数病例早期可仅1系或2系细胞减少。贫血属正常细胞型,亦可呈轻度大红细胞。红细胞轻度大小不一,但无明显畸形及多染现象,一般无幼红细胞出现。网织红细胞绝对值和比例显著减少,中性粒细胞减少低于0.5×109/L,血小板低于20×109/L。 2.骨髓象 再障骨髓涂片肉眼观察油滴增多,骨髓小粒镜检空虚,非造血细胞和脂肪细胞增多,一般在50%以上。 再障呈多部位骨髓增生减低或重度减低,三系造血细胞明显减少,尤其是巨核细胞和幼红细胞;非造血细胞增多,尤其淋巴细胞增多。慢性型不同部位穿刺所得骨髓象很不一致,可从增生不良到增生象,但至少要有一个部位增生不良;如增生良好,晚幼红细胞(炭核)比例常增多,其核不规则分叶状,呈现脱核障碍,但巨核细胞明显减少。 3.骨髓活组织检查和放射性核素骨髓扫描 所有再障患者均应进行骨髓活组织检查以评价骨髓造血面积。再障骨髓组织呈黄白色,增生减低,主要为脂肪组织、淋巴细胞和其他非造血组织。硫化99m锝或氯化111铟全身骨髓γ照相可反映全身功能性骨髓的分布,再障时在正常骨髓部位的放射性摄取低下甚至消失,因此可以间接反映造血组织减少的程度和部位。 4.其他检查 造血祖细胞培养不仅有助于诊断,而且有助于检出有无抑制性淋巴细胞或血清中有无抑制因子。成熟中性粒细胞碱性磷酸酶活力增高,血清溶菌酶活力减低。急性再障抗碱血红蛋白量正常或轻度减低,慢性再障明显增多。染色体检查除Fanconi贫血染色体畸变较多外,一般再障属正常,如有核型异常须除外骨髓增生异常综合征。 诊断 1987年第四届全国再障学术会议修订的再障诊断标准如下:①全血细胞减少,网织红细胞绝对值减少。②一般无脾肿大。③骨髓检查显示至少一部位增生减低或重度减低(如增生活跃,巨核细胞应明显减少,骨髓小粒成分中应见非造血细胞增多。有条件者应作骨髓活检等检查)。④能除外其他引起全血细胞减少的疾病,如阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓增生异常综合征中的难治性贫血、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病等。⑤一般抗贫血药物治疗无效。 治疗 包括支持治疗和疾病针对性目标治疗两部分。支持治疗的目的是预防和治疗血细胞减少相关的并发症;目标治疗则是补充和替代极度减少和受损的造血干细胞,如异基因造血干细胞移植或免疫抑制治疗。年龄40岁,无HLA相合同胞供者的重型再生障碍性贫血首选强化免疫抑制治疗。非重型再障可采用雄性激素和环孢素治疗。2019年08月26日 2006 0 0
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周芙玲主任医师 武汉大学中南医院 血液内科 再生障碍性贫血(Aplastic Anemia,AA),简称再障,是由多种病因所致的骨髓造血功能衰竭性疾病,以骨髓造血干细胞显著减少和外周血全血细胞减少为特征,以贫血、出血和感染为主要表现。中国的年发病率约0.74/10万。再障主要见于青壮年,其发病高峰期有2个,即15~25岁的年龄组和60岁以上的老年组。男性发病率略高于女性。一、什么可能会引发再障? 再障发病可能与药物、化学毒物、放射线、病毒感染、免疫因素及遗传因素等有关。二、再障是怎样发生的? 正常人的造血干细胞,可增殖分化成红细胞、白细胞、血小板等,再障患者是因为自身免疫系统“错误” 地攻击自己的造血干细胞或自身造血干细胞本身存在缺陷,使造血干细胞急剧减少,所以红细胞、白细胞、血小板也会相应减少。三、临床表现有哪些?1.发热:体温多在38℃以上,以呼吸道感染最常见,表现为咽痛、咳嗽、咳痰等,严重者可出现气促、呼吸困难等。2.贫血:面色苍白、头晕乏力、心悸、耳鸣等。3.出血:表现为不同程度的皮肤、粘膜及内脏出血;皮肤表现为出血点或大片瘀斑,口腔粘膜有血疱、有鼻出血、牙龈出血、眼结膜出血等。四、再障有哪些分型?急性再障:起病较急,起病时病情较严重,多数患者一起病即表现为反复发热、头晕乏力、面色苍白、全身一/多部位反复出血等。慢性再障:起病时病情相对较轻,上述症状多不如急性再障严重,或仅出现上述症状中的一种或几种,病程呈缓慢进展状态,若不经正规治疗,病情会逐渐加重。五、再障患者需要注意什么?1.注意休息,避免剧烈运动,防止磕碰,病情严重者需绝对卧床休息;2.预防感染:尽量避免去人多的公众场所,外出需佩戴口罩等;注意保暖,避免受凉;3.进食卫生、清淡、易消化的食物,避免进食硬物及刺激性食物;用软毛牙刷刷牙或用漱口液及清洁纱布清洁口腔;4.保持大便通畅,避免因便秘引起肛裂,继而诱发肛周感染。六、如何检测出再障?1.血常规、网织红细胞计数、血生化、出凝血检查;2.骨髓检查(骨髓细胞形态、免疫组化、骨髓病理);3.流式CD55/CD59或Flear检查,以确定或排除是否合并阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH);4.染色体核型分析;5.恶性血液病常见基因突变检查,以除外恶性血液病(低增生性骨髓增生异常综合征等);6.自身抗体相关检查,以除外自身免疫性疾病引起的全血细胞减少;7.儿童及青少年再障患者需进行遗传性骨髓衰竭性疾病的相关基因检查,以确定是否为先天性骨髓衰竭。2019年06月24日 3790 2 4
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2019年04月20日 16095 0 35
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井丽萍副主任医师 中国医学科学院血液病医院 血液内科 再生障碍性贫血(再障,aplastic anemia,AA)是一组以外周血全血细胞减少、骨髓造血细胞增生减低而无异常细胞浸润和纤维组织增生为特征的骨髓衰竭综合征。根据病因不同,再障可分为先天性和获得性,后者又可根据是否存在明确诱因,进一步分类为原发性和继发性。获得性再障占绝大多数,常无明确病因可查,为原发性。如无特殊说明,“再障”通常是指获得性再障。明确再障诊断、精确病因分型和严重程度分型对于患者治疗措施的制订和预后评估具有极其重要价值。临床上,所有呈再障表现的患者均应采用适当的诊断措施仔细评估,以期达到如下目的:⑴肯定获得性再障的诊断,除外其他表现为骨髓低增生及全血细胞减少的疾患;⑵对再障进行严重程度分型;⑶确定是否伴存异常细胞遗传学克隆或PNH克隆;⑷除外晚发性先天骨髓造血衰竭。一、再障的诊断及严重程度分型标准:再障缺乏特异性临床和实验室检查表现,从某种意义而言,再障的诊断标准事实上可理解为所有已知的其他骨髓造血衰竭的排除标准。粒细胞减少与再生障碍性贫血国际研究组(1987年)提出诊断再生障碍性贫血[1]须符合以下3点中至少2点:⑴血红蛋白<100g/L;⑵血小板<50x109/L;⑶ 中性粒细胞<1.5x109/L。若患者虽外周血二系或三系血细胞减少,而减少程度达不到上述标准,则不应诊断为再障,但需密切监测血细胞计数变化。诊断再障后应进一步确定其临床型别,目前国际上普遍沿用Camitta(1976)分型标准,将再障分型为重型(SAA)和非重型(NSAA),并于1988年增加极重型再障(VSAA)诊断标准(表1)。1987年第四届全国再障会议制订了我国的再障诊断标准,并沿用至今。与国际再障诊断分型标准比较,我国标准除强调血象和骨髓检查外,还将临床表现纳入再生障碍性贫血分型标准,将其分型为急性再生障碍性贫血和慢性再生障碍性贫血。国内分型与Camitta分型有较高的一致性,后者强调的是造血衰竭的严重程度,前者除造血衰竭严重程度外,还强调了这种衰竭发展的快慢。从全面认识疾病的角度看,国内分型有其独特优势。需要指出的是,典型再障外周血三系血细胞呈平行性下降,但在某些特殊情况下,如再障早期,这一特征可不明显,常首先表现为血小板减少和中性粒细胞减少。贫血患者若血小板计数仍正常,须注意可能为其他疾患而非再障;强调再障患者外周血网织红细胞绝对值计数检测。贫血患者外周血网织红细胞计数至少超过100x109/L 方可视为骨髓有效代偿,再障患者骨髓造血失代偿,网织红细胞计数相对或绝对减少;以某一部位的一次骨髓穿刺涂片结果诊断或排除再障常不可靠,不同部位多次骨髓穿刺结果才能更为客观地反映全身骨髓造血;再障的现代诊断必须包括骨髓活组织检查,以评价骨髓造血面积和进行必要的鉴别诊断,评价骨髓有核细胞增生低下和脂肪化必须考虑年龄因素的影响,对老年人骨髓造血减低的评估必须结合外周血检查同时进行,或多部位多次骨髓穿刺检查评估;以单一次外周血细胞检查进行再障的分型诊断也常不可靠,应该以动态的、发展的观点预测疾病进展,早期作出合理的分型诊断,急性再障尤其如此。二、再障的临床诊断方法:临床上,全血细胞减少的患者应考虑AA的可能,典型病例一般诊断不难,但不典型病例,如早期病例,临床表现和实验室检查特征尚不明显,或AA合并或叠合其它临床病症,则诊断也可有一定困难。 与其他疾病一样,AA诊断也需要详细询问病史、全面仔细的体格检查以及必要的辅助检查。病史中强调对于职业史,化学、放射性物质接触史的询问,发病前6个月内应用的药物应详细记录。凡临床表现为进行性贫血、出血和易感染倾向,如全血细胞减少,查体无肝、脾、淋巴结肿大,均应考虑AA的可能。儿童和年轻患者的发育迟滞、畸形、皮肤色素沉着、粘膜白斑、指甲营养不良等须怀疑先天性再生障碍性贫血,包括Fanconi贫血和先天角化不良等。血液学检查对于本病诊断的意义毋庸置疑。外周血应进行全细胞计数,包括网织红细胞计数。骨髓检查应包括骨髓液涂片和骨髓活检,是诊断本病最重要的依据。临床怀疑再生障碍性贫血而骨髓检查不典型者,应多部位多次穿刺和活检。另外,尚需检查肝功能、病毒学检查、血清叶酸和维生素B12和自身抗体检查等。流式细胞术检测阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)小克隆以及外周血和骨髓细胞遗传学检测有助于进一步肯定诊断再生障碍性贫血,排除其他临床、实验室表现相似疾患。儿童和50岁以下年轻患者应常规进行二环氧丁烷诱导的染色体脆性试验(DEB试验)以除外Fanconi贫血。英国血液学标准委员会提出诊断再障应进行以下检查[2]:1 全血细胞及网织红细胞计数2 外周血涂片检查3 儿童需检测HbF%4 骨髓穿刺涂片,骨髓活检和骨髓造血细胞染色体检查5 年龄小于50岁患者进行外周血细胞染色体断裂分析,以除外范可尼贫血6 流式细胞术检测GPI锚联蛋白7 GPI锚联蛋白或Ham试验异常者行尿含铁血黄素试验8 血清叶酸和维生素B12浓度测定9 肝功能10 病毒检测,包括甲型肝炎病毒,乙型肝炎病毒,丙型肝炎病毒,EB病毒,HIV,CMV等11 抗核抗体和抗dsDNA12 胸部x线检查13 腹部超生和超声心动检查14 若患者临床特征符合但对免疫抑制治疗无反应,需进行外周血端粒长度检测,或进行端粒相关基因突变分析以除外先天性角化不良症。AA发生于某些特殊生理、病理情况下,或并发其他疾患,表现也可不典型。如妊娠期AA、肝炎相关AA、席汉综合征并发AA、结核病并发AA等,除贫血、出血、感染外,还表现并发症相关症状、体征和实验室特征,仔细检查不难辨识。三、再障实验室检查注意事项:根据红细胞形态学分类,以往多将再障归类为正细胞正色素贫血,然而,由于贫血时肾脏分泌更多促红细胞生成素,致使骨髓年轻红细胞更早向外周血释放,事实上大多数再障患者外周血平均红细胞体积在正常值上限或轻度增大,再障平均红细胞体积在正常值低限或轻度减小提示骨髓残存造血细胞较少,常见于急性重型再障。未经治疗的再障患者外周血涂片通常极少检出有核红细胞,外周血出现有核红细胞需仔细询问前期治疗史,疑及其他疾病并谨慎加以鉴别。强调网织红细胞绝对值检测,未经校正的外周血网织红细胞比例正常甚至轻度升高不应作为排除再障诊断的依据,贫血患者网织红细胞绝对值计数低于100x109/L均应考虑骨髓造血衰竭之可能。再障骨髓呈向心性造血萎缩,并且造血红髓脂肪化过程常伴有残存造血灶,因而单一次骨髓穿刺涂片结果常不能真实、客观地反映骨髓造血,尤其依据胸骨骨髓穿刺涂片有核细胞增生活跃/明显活跃,甚至巨核细胞计数不减少来排除再障诊断是不可靠的;胸骨骨髓穿刺涂片更重要的目的是进行再障的鉴别诊断和评价再障造血衰竭的严重程度。再障骨髓幼红细胞可表现轻度的发育异常形态学改变,而粒系和巨核细胞形态多无明显异常。评价骨髓病态造血进行再障与骨髓增生异常综合征(MDS)鉴别诊断,必须考虑治疗反应和治疗药物,尤其是细胞生长因子(如,EPO,G-CSF等)对细胞形态学改变的影响。应重视骨髓小粒和骨髓脂肪滴对于再障的诊断价值,与年龄不相称的骨髓明显脂肪化以及骨髓小粒空虚、非造血细胞明显增加,倾向于再障诊断。再障骨髓液稀薄,油滴增多,但极少穿刺抽吸困难,骨髓“干抽”须注意骨髓纤维化或骨髓转移瘤等。骨髓活组织检查,需良好的骨髓组织标本至少1~2cm长,除常规染色骨髓组织结构、有核细胞增生程度、各系细胞比例评估以及异常细胞检查外,应用CD34、CD117、CD68、髓过氧化酶以及溶菌酶等抗体进行免疫组织化学染色有助于再障与MDS的鉴别。骨髓CD34+细胞比例增高,以及CD34+细胞倾向于形成集丛/集簇,提示造血衰竭由MDS所致而非再障。50%再障和部分中、低危MDS患者造血细胞可有微小PNH克隆而临床并无溶血表现,流式细胞术检测造血细胞锚联蛋白CD55、CD59缺失有助于评价PNH克隆大小。存在微小PNH克隆,以及依据敏感的分子生物学方法检测PIG-A基因突变不能鉴别再障抑或MDS。再障骨髓造血细胞明显减少,难以获得足够细胞分裂象,极易导致常规细胞遗传学检查失败。文献报告【3】, 12%再障患者缺乏明确的MDS证据,而表现有异常细胞遗传学克隆。原位荧光杂交(FISH)不仅能够检测分裂中期细胞,尚可检测分裂间期细胞,尤其适用于骨髓造血衰竭患者细胞遗传学异常分析,使用5、7、8、20号以及Y 染色体等荧光探针进行检测有助于伴发异常细胞遗传学克隆再障的检出以及再障与MDS鉴别。 四、再障与先天性骨髓造血衰竭的鉴别:许多其它血液系统和非血液系统疾病临床表现可与再障相似需进行鉴别,但经仔细病史询问、查体和相应实验室检查多不难区分。在儿童和年轻成人,获得性再障与先天性造血衰竭不仅预后不同,其治疗策略和治疗方法也有明显差异,而二者的鉴别有时却异常困难。先天性骨髓造血衰竭是一组少见的遗传性异质性疾病,以先天性躯体畸形、骨髓造血衰竭及易患肿瘤为主要特点,表现为外周血全血细胞减少、骨髓造血细胞增生减低者主要见于范克尼贫血(FA)和先天性角化不良(DC)。FA患者多于出生或幼年时发病,进行性出现一系或多系血细胞减少。伴有躯体发育畸形的患者不易漏诊,但大约20% FA患者可无躯体畸形,甚至部分患者于成年才开始出现再障血液学改变(有报道最高发病年龄为 49岁),容易漏诊和误诊,因而英国血液学标准委员会2009年再障诊断治疗指南【2】建议所有年轻成人和儿童再障均应常规进行FA筛查,并将筛查年龄上限由原来的35岁修订上调至50岁。FA患者细胞显示自发染色体断裂,并且对DNA交联剂如二环氧丁烷(DEB)、丝裂霉素(MMC)高度敏感,以DEB、MMC处理的FA患者周血淋巴细胞染色体断裂明显增多,是目前诊断FA的金标准。染色体断裂试验可用于外周血或骨髓细胞、羊膜细胞、绒毛膜细胞、胎儿血细胞及皮肤成纤维细胞。另外FA患者的淋巴细胞在G2/M期阻滞,G2期明显延长,应用流式细胞仪检测细胞周期提示其G2/M期蓄积,可用于FA的诊断。应用免疫印迹法检测,FANCD2-L核心复合物中的任何一种蛋白缺失[4],都将检测不到FANCD2-L,能够快速检查核心复合物中的蛋白缺失,以诊断FA并初步判断可能的FA类型。彗星试验是单细胞凝胶电泳,可快速检测 DNA损伤,也可用于FA患者及携带者的检测。对于淋巴细胞DEB试验或MMC试验正常,而临床高度怀疑FA的患者,应进一步行成纤维细胞DEB试验或MMC试验,以除外由于FA细胞突变致体细胞恢复(原文为recovery)成正常,从而导致的淋巴细胞DEB试验假阴性。典型DC患者常表现三联征: 趾指甲角化不良、皮肤色素沉着、口腔黏膜白斑,,诊断比较容易;表现为骨髓衰竭而无明显躯体异常的患者诊断比较困难。通过流式细胞仪和荧光原位杂交的方法检测外周血各亚群白细胞端粒长度是目前最好的诊断方法[5] ,白细胞各亚群(总淋巴细胞, CD45RA+/CD20- naive T细胞, 和 CD20+B细胞)端粒长度联合检测分析诊断DC敏感性和特异性均很高,可据此与其他骨髓造血衰竭相鉴别。目前发现与DC发病相关基因有四个:表现为X连锁遗传的DKC1基因,常染色体显性遗传的基因TERC和TERT,常染色体隐性遗传的NOP10。上述相关基因突变检测的对DC诊断将会有更大的帮助。鉴于目前多数单位并未将白细胞端粒长度检测和DC相关基因突变检测作为常规临床检查项目开展,因而建议至少在免疫抑制治疗无效患者进行该项检查,以帮助明确诊断、制订再次治疗方案。五、再障与低增生性MDS和低增生性白血病:文献报告,急性髓系白血病(AML)和MDS患者骨髓增生呈明显活跃和极度活跃(Hypercellular)、增生活跃(Normocellular)和增生减低(Hypocellular)者分别为63%、24%、13%和36%、35%、29%,即使经过年龄校正呈增生减低骨髓的AML和MDS仍分别占2.2%和7%。低增生性AML和低增生性MDS也常表现明显的外周血细胞减少,由于骨髓有核细胞明显减少,基于发育异常细胞形态学识别和原始细胞%计数的常规形态学标准用于其与再障鉴别非常困难。骨髓组织活检对于这类患者的诊断与鉴别诊断极为重要并且必须。FAB协作组建议[6]以下方法用于低增生性AML/MDS与再障进行鉴别(表2):1、外周血涂片如果出现明确的原始粒细胞,则应考虑是低增生MDS或者AML。2、骨髓中粒细胞病态造血(如颗粒减少、pseudo-Pelger畸形)比例,超过粒系细胞的10%,则应考虑低增生MDS或者AML。3、如果骨髓中存在病态造血,并且原始粒细胞介于1% ~ 20%,则诊断为MDS;4、AA骨髓中粒系及巨核系不能出现形态发育异常,但红系允许出现中度病态造血,如多核红细胞、胞浆内可见H-J小体,细胞核间桥(细胞核间桥为细胞病态造血的一种表现---此为解释,不放入文中)等。5、骨髓中出现环状铁粒幼红细胞(在核周>5个颗粒或者环绕核周>1/3)是骨髓红系病态造血表现,不能诊断为AA。6、骨髓活检必须取得有效的至少1~2CM 骨髓组织,才能保证在100倍光学显微镜下区分再障或者其他骨髓衰竭性疾病。 7、骨髓活组织检测到2处以上原始细胞簇(至少3个以上原始细胞)生长,则应考虑为MDS或AML。再障诊断缺乏单一特异性指标,对于外周全血细胞减少伴骨髓造血衰竭的患者,必须仔细病史询问、查体,并进行必要的实验室检查以除外引起类似表现的其他疾病,方可诊断再障。再障诊断明确后应进一步依据外周血参数及骨髓造血面积进行再障严重程度分型诊断,以确立治疗方案。对于伴存细胞遗传学异常克隆或微小PNH克隆的再障患者,应长期监测,警惕病情转变。儿童及年轻成人再障均应与先天性骨髓造血衰竭,尽量予以亚型分型,重型和极重型患者建议行造血干细胞移植。对于收集资料仍不能完全确诊再障或者病例不典型患者,可提请综合学科专家会诊。表1 再障严重程度分型诊断标准SAA 骨髓细胞面积< 正常的25%;如< 正常的50%,则造血细胞应< 30% 外周血指标具备下列三项中至少两项:粒细胞< 0.5 X 109 /L; 校正的网织红细胞< 1%,或网织绝对值< 20 X 109 /L; 血小板< 20 X 109 /L。极重型再障(VSAA)中性粒细胞< 0.2 X 109 /L,余标准同SAA非重型再障(NSAA)未达到SAA标准表2. 再障的鉴别诊断外周血涂片计数分类100个细胞计数粒细胞发育异常的比例检查是否有原始粒细胞骨髓检查计数分类500个细胞检查粒系、红系、巨核细胞是否存在病态造血并计数其在本系的比例铁染色检查是否存在环状铁粒幼细胞骨髓活检检查骨髓细胞成分检查是否存在原始细胞移位现象(ALIP),建议行免疫组化:CD34、CD117、MPO网硬蛋白染色检查是否存在骨髓纤维化其他检查细胞遗传学的FISH检查 流式细胞术检查PNH克隆的检查2012年01月05日 17786 2 3
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付斌副主任医师 湘雅医院 血液科 1. 再生障碍性贫血目前定义为主要由免疫介导的以骨髓增生减低及外周血多系细胞减少为表现的疾病,无异常骨髓及髓外浸润,无骨髓纤维组织增生。诊断标准: 1) 至少两系细胞减少(血红蛋白低于10g/L,血小板计数低于50*109/L,中性粒细胞计数小于1.5*109/L),网织红细胞减少,淋巴细胞相对增多;2) 骨髓至少1个部位增生减低或重度减低(如果增生活跃,须有巨核细胞明显减少及淋巴细胞相对增多),骨髓小粒非造血细胞增多;骨髓活检造血组织减少,脂肪组织增加;3) 除外引起全血细胞减少的其他疾病,如阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓增生异常综合症、自身抗体介导的全血细胞减少、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病等。4) 注意事项:需要详细询问用药史。有可疑病史,需要避免再次使用该药物。需要注意发病前特殊感染病史,有无畸形肝炎病史。骨髓活检标本一般容易获取,否则考虑其他诊断;骨髓中三系减低,可出现红系病态造血,但是粒系和巨核系无病态造血;早期患者可以看到巨噬细胞吞噬现象;由于可能存在造血活跃部位,穿刺可能显示增生正常,所以骨髓活检至少获得2cm骨髓并全面分析造血细胞成分;骨髓中早期细胞应当减少,如果增加提示可能为低增生性MDS或向髓系白血病进展;外周血单核细胞一般减少,但是如果缺乏,则需要警惕毛细胞白血病。5) 鉴别诊断:①低增生性MDS或AML:在AA不出现的有粒系及巨核系病态造血、原始细胞增多、残留造血组织中网硬蛋白增加;前体细胞异常定位(ALIP)有助于MDS诊断但是不绝对;红系病态造血在AA可以很常见。②儿童低增生性ALL:1-2%儿童ALL在典型ALL表现前3-9个月可能存在骨髓衰竭期,白细胞减少较血小板减少更明显;免疫分型可能有助于诊断。③毛细胞白血病:小部分该病患者无脾大而表现全血细胞减少,骨髓往往干抽,骨髓活检有毛细胞浸润及网硬蛋白增加;免疫分型CD20+, CD11c+, CD25+, FMC7+, CD103+,CD5-, CD10-及 CD23-。④其他如:ITP、淋巴瘤和骨髓纤维化等。2. 分型标准:1) 重型再生障碍性贫血:骨髓造血细胞成分小于25%,或25%-50%,其中残余造血细胞小于30%;血象符合以下任意两条:中性粒细胞小于0.5*109/L,血小板小于20*109/L,网织红细胞计数小于20*109/L。2) 极重型再障:满足重型再生障碍性贫血条件,中性粒细胞计数小于0.2*109/L3) 轻型:未达重型再障标准。由于这种病死亡率极高,需要尽快明确诊断并且立即开始治疗,前期治疗时机极为关键,因而不能犹豫,首先进行诊断分型,然后进行不同预后分组分层治疗,采用干细胞移植及IST前必须控制感染和出血。除ATG使用过程中防治过敏及防治血清病外,治疗过程中尽量避免使用糖皮质激素。治疗过程中不仅需要针对病因进行治疗,相关的防治感染、输血支持等治疗是保命治疗,不容忽视,尤其最容易忽视的的免疫抑制以后的后续治疗极其关键,往往在这个阶段发生问题导致前功尽弃。2011年08月23日 13100 0 2
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王茂生主任医师 廊坊市中医院 血液科 再生障碍性贫血(简称再障)是骨髓造血功能衰竭致全血细胞减少(包括Hb、WBC、PLT)的一组综合病症。其发病机制为某些理化及病毒等因素引起造血干细胞受损、骨髓微环境缺陷及免疫功能失调。其主要病理变化为红髓脂肪化。临床根据发病缓急、病情轻重、血象减低及骨髓损伤的程度等将本病分为急性再障(又称重型再障)和慢性再障。各年龄组均可发病,以青壮年居多,男性多于女性。年发病率为0.72/10万, 其中急性再障为0.11/10万, 慢性再障为0.60/10万。急性再障自然病程多于1年内死亡; 慢性再障经中西医结合治疗多能长期存活。 一、再障的诊断 (一)临床表现 本病的主要临床表现为进行性贫血、皮肤黏膜及内脏出血、反复感染性发热。 1.急性再障:起病急,进展迅速。常以出血及感染为主要表现,贫血为进行性发展。除皮肤黏膜广泛严重出血外,内脏出血常见,主要为消化道、泌尿道、眼底及颅内出血。感染常表现为高热,以口腔感染、肛周感染、肺炎及败血症为多见。 2.慢性再障:起病及进展均缓慢。以贫血为首起和主要表现,出血发生率不高且较轻,多限于皮肤黏膜,青年女性可有不同程度的子宫出血;病程中可并发轻度感染,但容易得到有效控制。 (二)实验室检查 1.血象:呈全血细胞减少,发病早期可有一系列或二系列减少。贫血呈正色素、正细胞型。网织红细胞显著减少,急性型常<1%, 少数慢性型可轻度升高,但绝对值几乎都减少。 2.骨髓象:骨髓增生不良,以急性型为显著,多数慢性型增生低下。巨核细胞减少,成熟淋巴细胞、浆细胞、组织嗜碱细胞及网状细胞等非造血细胞相对增多。 3.骨髓活检:正常人骨髓造血组织与脂肪组织的比例平均为1:1, 若其比例在2:3以下,非造血细胞增多并分布于间质组织中,巨核细胞数减少,则提示造血功能低下。不典型再障诊断有困难时可做骨髓活检。 4.核素99mTCS或111InCl3骨髓扫描可估计造血骨髓量及其分布; 血清铁增高,59Fe半衰期延长;抗碱血红蛋白大多数升高;成熟中性粒细胞碱性磷酸酶活力增高。 (三)诊断标准 1987年第四届全国再生障碍性贫血学术会议修订的标准: 1.全血细胞减少,网织红细胞绝对值减少。 2.一般无肝脾肿大。 3.骨髓至少1个部位增生减低或重度减低(如增生活跃,须有巨核细胞明显减少),骨髓小粒非造血细胞增多(有条件者应做骨髓活检等检查)。 4.除外能引起全血细胞减少的其他疾病,如阵发性睡眠性血红蛋白尿症、骨髓增生异常综合征中的难治性贫血、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病等。 5.一般抗贫血药物治疗无效。 确诊为再障后应进一步明确是急性再障或是慢性再障。 急性再障(重型再障Ⅰ型)的诊断标准: 1.临床:同临床表现所述。 2.血象:除血红蛋白下降较快外,须具备下列中之二项: (1)网织红细胞<1%, 绝对值<15×109/L。 (2)中性粒细胞绝对值<0.5×109/L。 (3)血小板<20×109/L。 3.骨髓象: (1)多部位增生低下,三系造血细胞明显减少,非造血细胞增多。如增生活跃须有淋巴细胞增多。 (2)骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增多。 慢性再障诊断标准: 1.临床:同临床表现所述。 2.血象:血红蛋白下降速度较慢,网织红细胞 、白细胞、中性粒细胞及血小板值常较急性再障为高。 3.骨髓象: (1)三系或二项减少,至少一个部位增生不良,如增生良好,红系中常有晚幼红(碳核红)比例增多,巨核细胞明显减少。 (2)骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增加。 4.病程中如病情变化,临床、血象及骨髓象与急性再障相同,称重型再障Ⅱ型。 中医对再障的认识与治疗: 再障属于中医"虚劳"、"血证"、等范畴。急性再障又与"急劳"、"热劳"相近似。虚劳为气血阴阳脏腑虚衰。 本病的发生与脾肾关系最为密切。脾为后天之本,气血生化之源。若脾虚则气血生化乏源。肾为先天之本,藏精化血。肾主骨生髓,受五脏六腑之精而藏之,血为精所化。肾虚则骨髓不充,精亏血少。二、中医治法 (一)补肾生髓法 以补肾为主治疗再障为目前最为有效的中医治法,实验也证实治疗再障的有效方剂能够刺激骨髓造血干细胞生长。 1. 补肾壮阳法 适用于再障以阳虚症状为主者。临床表现除血虚症状外,还兼有形寒肢冷,面肢浮肿,自汗,出血轻或无,便溏,腰膝酸软,舌质淡胖有齿痕,苔白,脉虚大,或沉细。方用右归丸加减。 2.滋补肾阴法 适用于急性再障及部分慢性再障以肾阴虚证候为主者,此型特点为出血现象明显,发热较常见。临床上除血虚症状外,还有身热衄血,手足心热,头晕,目眩,口燥咽干,盗汗,大便干,腰膝酸软,舌苔少,脉细数。方用大菟丝子饮加减。 3. 滋阴助阳法 适用于具有肾阴虚和肾阳虚证候者,或阴虚阳虚证候均不明显者。方用大菟丝子饮加壮阳之品。 (二)补益心脾法 适用于具有心脾两虚证候者,多用于慢性再障病情较轻者,常伍用补肾药物治疗再障。证见:面色苍白无华或萎黄,纳呆,腹胀脘闷,便溏,神疲乏力,舌淡苔白,脉虚无力。方用归脾汤加味。 (三)益气生血法 适用于仅有气血两虚证候,而阴阳五脏证候尚不明显者。多为慢性再障的轻型病例,为治标的辅助治疗。证见:面色不华或萎黄,眩晕,心悸气短,乏力,舌质淡红苔薄,脉儒细。常用方为八珍汤加减。 (四)补肾活血法 活血化瘀药具有改善骨髓造血微环境和免疫抑制的作用,借以解除"髓海瘀阻"和免疫异常所致的骨髓抑制,从而有利于造血细胞的生长。与祖国医学的"瘀血不去,新血不生"的理论相一致。临床上对于用补法治疗效果不著而又无明显出血倾向的患者,在补肾的基础上适当加入一些活血化瘀药物,能够提高部分病人的疗效。 (五)补肾解毒法 有作者认为再障的发生与毒邪有关,在补肾前提下加用清热解毒药物,因为少数患者发病与病毒感染有关,再由于外邪的入侵常能使病情加重。主要用于急性再障伴有发热者,对慢性再障也有一定疗效。三、西医治疗方法 (一)雄性激素(Adr) 雄性激素是一种蛋白同化激素,是治疗慢性再障的首选药物,有效率为50%~60%;对重型再障(包括急性再障和慢性再障的重型)单用常无效,有效率一般低于20%,但可作为治疗重型再障的基础药物之一,与免疫抑制剂并用有协同作用,可以提高疗效。常用药物有丙酸睾丸酮,康力龙,达那唑,安雄,巧理宝。 雄性激素的副作用:主要为肝功能损伤和男性化作用;其次为加速儿童骨骺成熟。 (二)抗淋巴细胞球蛋白(ALG)/抗胸腺细胞球蛋白(ATG) ALG是使用人胸导管淋巴细胞,而抗ATG是用人胸腺细胞,免疫给马、兔或猪等动物获得的一种对免疫活性细胞及造血细胞具有多种作用的多克隆抗淋巴细胞血清。ALG/ATG是无匹配供髓者的重型再障患者首选治疗药物,但价格昂贵。治疗重型再障的有效率为40%~70%,并可使40%~80%患者脱离输血。 ALG/ATG的副作用:主要表现为用药后发热,常伴有寒战和多形性皮疹。治疗期间需严密监护,应用糖皮质激素和抗组织胺类药物可减轻或预防绝大多数急性副作用。在用药过程中可引起血小板及中性粒细胞减少,应加强支持疗法,最好住进空气层流洁净室,用药7~10天后约60%患者可发生血清病。 (三)环孢霉素A(CsA) CsA是一种强力免疫抑制剂。已广泛应用于各种不同类型再障的治疗,治疗重型再障、慢性再障的有效率基本相同,单用治疗重型再障的有效率约为50%~60%。目前已将CsA作为一线药物用于重型再障的治疗,对极重度患者效果差。 CsA的副作用:常见的副作用有肝、肾功能损害,上消化道反应,高血压及多毛、齿龈增生、疲劳、肌肉痛等,这些都随CsA的减量及停用而减轻或消失。 (四)肾上腺糖皮质激素 糖皮质激素一般不主张用于治疗再障。然而常规剂量对单纯红细胞再障疗效较好,可作为首选治疗。可用于皮肤及黏膜出血的患者。 大剂量甲基强的松龙(HD-MP),单用疗效较差,仅适用于重型再障在不具备应用ATG、CsA条件时,一般多与雄性激素及其它免疫抑制剂配合使用,联合应用的有效率为60%左右。 糖皮质激素副作用可降低抵抗力易招致感染、高血压、高血糖、胃肠道出血、缺血性骨坏死、头痛及视神经乳头水肿、精神异常等。 (五)大剂量静脉输注免疫球蛋白(HD-IVIG) 单用HD-IVIG治疗重型再障疗效不及ATG/ALG和CsA,而且价格又昂贵,因此不宜作为首选药物治疗,更不适宜慢性再障的治疗。HD-IVIG治疗重型再障无免疫抑制剂加重感染倾向之虞,主要适用于下述三种情况: ①在重型再障患者伴有严重感染,暂时无法使用免疫抑制剂时。 ②病毒相关性特别是病毒性肝炎相关性重型再障。 ③重型再障伴严重血小板减少。反复输注血小板产生同种抗体,使血小板输注无效时,在给予HD-IVIG的同时,积极输注血小板,可迅速提高血小板水平。 HD-IVIG的不良反应:类过敏反应、传播病毒感染、过敏反应、溶血反应、肾脏损害及无菌性脑膜炎等。 (六)大剂量环磷酰胺(HD-CTX) 单独应用HD-CTX治疗重型再障有效。由于大剂量环磷酰胺治疗重型再障病例数尚少,副作用大,应采取慎重态度。 CTX毒副作用明显,包括骨髓抑制、治疗相关性急性白血病、不育及膀胱癌等。 (七)造血干细胞移植 造血干/祖细胞量和(或)质的缺陷为重性再障的主要病理机制之一。异基因骨髓移植是目前能够根治再障的最好疗法。由于造血干细胞移植风险性大,而且花费巨大,故仅适用于重型再障患者的治疗选择。约60%~80%接受异基因骨髓移植治疗的重型再障患者可恢复正常造血并长期存活。骨髓中含有丰富的造血干细胞,外周血及脐带血中也含有一定量的造血干细胞。 1.造血干细胞移植类型 根据造血干细胞的来源及采集途径的不同,临床上将用于重型再障的造血干细胞移植分为以下类型: 1)异基因骨髓移植(Allo-BMT):是指将其他人的骨髓(非同卵孪生)移植到重型再障患者体内,使富含造血干细胞的骨髓在受者体内生长繁殖的一种方法。是目前主要移植方式。其缺点为可发生移植物排斥及移植物抗宿主病。 2)同基因骨髓移植(Syn-BMT):是指受者与供者基因完全相同的移植,即同卵孪生子间的骨髓移植,其优点是被移植的骨髓极不容易被排斥,受者也不容易发生移植物抗宿主病。因此,在移植过程中合并症发生率低,安全性大。不足之处为机会小。 3)外周血干细胞移植(PBSCT):经动员后采集异基因外周血干细胞进行移植。特点是供者易接受。其疗效可能不如骨髓移植。 4)脐带血移植(UCBT):用胎盘脐带血中的造血干细胞移植。特点为来源广泛,废物利用,但收集量不足。 2.接受造血干细胞移植应具备的条件: 1)不宜超过45岁(或50岁); 2)患者不应有其它致命性严重疾患,如严重心脏病、肝肾功能严重受损及精神病等; 3)有组织配型(HLA配型)合适的供者; 4)费用来源充足。 准备做移植的患者应尽量不输或少输血,并且不输家族成员血,若必须输血则尽可能输单一人的血液制品,最好输注无白细胞的血制品。四、在治疗中应注意的问题 (一)再障治疗前首先要确定亚型,然后根据不同类型制定与之相适应的治疗方案。不同类型再障治疗方法的选择: 1.慢性再障:慢性再障治疗一般多采用中医药及雄性激素为主的中西医结合治疗,临床疗效可达85%,若病情相对较重或治疗半年以上未见疗效时,可加用CsA进一步提高疗效。也可适当选择作用机制不同的的药物相配合,如与改善微环境、免疫抑制剂及免疫调节剂等联合用药,可以提高有效率。中医中药治疗以补肾为中心,兼顾补脾、益气养血。 2.急性再障:进展迅速,自然病程6个月左右,1年内死亡率高达90%以上。异常免疫在其发病机制中具有重要作用。治疗选择应采取造血干细胞移植、ATG/ALG、CsA等方法,造血细胞生长因子共同使用可减少早期死亡率。 1)较年轻(尤其<20岁)的极重度重型再障患者(中性粒细胞绝对值<0.2×109/L),若有HLA匹配的同胞供者,应首先考虑并尽快进行造血干细胞移植。 2)联合用药: (1)ATG/ALG加雄性激素:在应用免疫抑制剂的同时使用雄性激素,该类药物能促进血象恢复和提高有效率。 (2)免疫抑制剂联合应用:联合应用不同作用机制的免疫抑制剂,称强化免疫抑制剂,可产生协同效应,有效率可提高。ATG/ALG可与CsA联合使用。 (3)大剂量CTX细胞毒性免疫抑制剂,可造成骨髓功能持续严重抑制,风险性较大,仅对其它药物治疗无效又无合适的骨髓供者的重型再障患者可以考虑试用。 (4)中西医结合:利用西药见效相对较快的特点,使患者在短期内不至于死亡,为中医药发挥作用创造足够的时间,中药疗效确切,价格低廉,作用持久等优势,如此中西医结合,取长补短,优势互补,对远期疗效大有裨益。 (二)治疗再障的基本原则 1.重视支持治疗:出血及感染是再障的死亡原因,因此要加强感染的防护,及时输注血小板及红细胞,发生感染是要及时有效的控制,支持治疗再障治疗的基本保证。 2.早期治疗:早期治疗是提高疗效的关键。急性再障若不及时治疗,很容易出现感染和出血而死亡,丧失治疗机会。 3.坚持治疗:因为再障的治疗在短期内不易见效,一般需要3~6个月时间,切忌疗程不足而频繁换药。另外对治疗不要丧失信心,部分患者经综合治疗3~5年以上仍可取得理想的效果。 4.维持治疗:治疗有效的病例,停药过早容易复发。维持治疗不应少于2年,然后逐渐减量,如此能降低再障的复发率、提高远期疗效。2010年10月17日 8462 2 0
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王茂生主任医师 廊坊市中医院 血液科 再生障碍性贫血(简称再障)是骨髓造血功能衰竭致全血细胞减少(包括Hb、WBC、PLT)的一组综合病症。其发病机制为某些理化及病毒等因素引起造血干细胞受损、骨髓微环境缺陷及免疫功能失调。其主要病理变化为红髓脂肪化。临床根据发病缓急、病情轻重、血象减低及骨髓损伤的程度等将本病分为急性再障(又称重型再障)和慢性再障。各年龄组均可发病,以青壮年居多,男性多于女性。年发病率为0.72/10万, 其中急性再障为0.11/10万, 慢性再障为0.60/10万。急性再障自然病程多于1年内死亡; 慢性再障经中西医结合治疗多能长期存活。 一、再障的诊断 (一)临床表现 本病的主要临床表现为进行性贫血、皮肤黏膜及内脏出血、反复感染性发热。 1.急性再障:起病急,进展迅速。常以出血及感染为主要表现,贫血为进行性发展。除皮肤黏膜广泛严重出血外,内脏出血常见,主要为消化道、泌尿道、眼底及颅内出血。感染常表现为高热,以口腔感染、肛周感染、肺炎及败血症为多见。 2.慢性再障:起病及进展均缓慢。以贫血为首起和主要表现,出血发生率不高且较轻,多限于皮肤黏膜,青年女性可有不同程度的子宫出血;病程中可并发轻度感染,但容易得到有效控制。 (二)实验室检查 1.血象:呈全血细胞减少,发病早期可有一系列或二系列减少。贫血呈正色素、正细胞型。网织红细胞显著减少,急性型常肝炎相关性重型再障。 ③重型再障伴严重血小板减少。反复输注血小板产生同种抗体,使血小板输注无效时,在给予HD-IVIG的同时,积极输注血小板,可迅速提高血小板水平。 HD-IVIG的不良反应:类过敏反应、传播病毒感染、过敏反应、溶血反应、肾脏损害及无菌性脑膜炎等。 (六)大剂量环磷酰胺(HD-CTX) 单独应用HD-CTX治疗重型再障有效。由于大剂量环磷酰胺治疗重型再障病例数尚少,副作用大,应采取慎重态度。 CTX毒副作用明显,包括骨髓抑制、治疗相关性急性白血病、不育及膀胱癌等。 (七)造血干细胞移植 造血干/祖细胞量和(或)质的缺陷为重性再障的主要病理机制之一。异基因骨髓移植是目前能够根治再障的最好疗法。由于造血干细胞移植风险性大,而且花费巨大,故仅适用于重型再障患者的治疗选择。约60%~80%接受异基因骨髓移植治疗的重型再障患者可恢复正常造血并长期存活。骨髓中含有丰富的造血干细胞,外周血及脐带血中也含有一定量的造血干细胞。 1.造血干细胞移植类型 根据造血干细胞的来源及采集途径的不同,临床上将用于重型再障的造血干细胞移植分为以下类型: 1)异基因骨髓移植(Allo-BMT):是指将其他人的骨髓(非同卵孪生)移植到重型再障患者体内,使富含造血干细胞的骨髓在受者体内生长繁殖的一种方法。是目前主要移植方式。其缺点为可发生移植物排斥及移植物抗宿主病。 2)同基因骨髓移植(Syn-BMT):是指受者与供者基因完全相同的移植,即同卵孪生子间的骨髓移植,其优点是被移植的骨髓极不容易被排斥,受者也不容易发生移植物抗宿主病。因此,在移植过程中合并症发生率低,安全性大。不足之处为机会小。 3)外周血干细胞移植(PBSCT):经动员后采集异基因外周血干细胞进行移植。特点是供者易接受。其疗效可能不如骨髓移植。 4)脐带血移植(UCBT):用胎盘脐带血中的造血干细胞移植。特点为来源广泛,废物利用,但收集量不足。 2.接受造血干细胞移植应具备的条件: 1)不宜超过45岁(或50岁); 2)患者不应有其它致命性严重疾患,如严重心脏病、肝肾功能严重受损及精神病等; 3)有组织配型(HLA配型)合适的供者; 4)费用来源充足。 准备做移植的患者应尽量不输或少输血,并且不输家族成员血,若必须输血则尽可能输单一人的血液制品,最好输注无白细胞的血制品。四、在治疗中应注意的问题 (一)再障治疗前首先要确定亚型,然后根据不同类型制定与之相适应的治疗方案。不同类型再障治疗方法的选择: 1.慢性再障:慢性再障治疗一般多采用中医药及雄性激素为主的中西医结合治疗,临床疗效可达85%,若病情相对较重或治疗半年以上未见疗效时,可加用CsA进一步提高疗效。也可适当选择作用机制不同的的药物相配合,如与改善微环境、免疫抑制剂及免疫调节剂等联合用药,可以提高有效率。中医中药治疗以补肾为中心,兼顾补脾、益气养血。 2.急性再障:进展迅速,自然病程6个月左右,1年内死亡率高达90%以上。异常免疫在其发病机制中具有重要作用。治疗选择应采取造血干细胞移植、ATG/ALG、CsA等方法,造血细胞生长因子共同使用可减少早期死亡率。 1)较年轻(尤其<20岁)的极重度重型再障患者(中性粒细胞绝对值2010年07月15日 8879 1 0
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何广胜主任医师 江苏省人民医院 血液内科 根据最新2009英国再障的诊治指南,结合我国情况和这些年对再障的诊治心得,写了这么个东西,供大家参考。再生障碍性贫血诊断与治疗一、再障的定义再生障碍性贫血(aplastic anemia,AA,再障)是一种骨髓造血功能衰竭症,主要表现为骨髓造血功能低下、全血细胞减少和贫血/出血/感染征候群。传统学说认为,在一定遗传背景下,再障作为一组异质性“综合征”可能通过三种机制发病:原、继发性造血干/祖细胞(“种子”)缺陷、造血微环境(“土壤”)及免疫(“虫子”)异常。目前认为T淋巴细胞功能亢进在原发性获得性再障发病机制中占重要地位,再障是T淋巴细胞介导的以造血系统为靶器官的自身免疫性疾病。有明确化疗、放疗史则为放/化疗继发性再障。先天性再障罕见,主要为范科尼贫血(常染色体隐性遗传病),有家族发病,伴随其他遗传性疾病表现。再障年发病率在欧美为4.7~13.7/106,日本为14.7~24.0/106,我国为7.4/106,总体来说亚洲的发病率高于欧美;发病年龄呈现10-25岁及>60岁两个发病高峰,没有明显的男女性别差异。某些病毒感染(如肝炎病毒、微小病毒B19等)、应用骨髓毒性药物、接触有毒化学物质、长期或过量暴露于射线是再障的高危因素。二、再障的临床表现国际上,再障分为重、轻型,我国相应的分型是急性和慢性再障,主要临床表现为贫血、出血及感染。一般没有淋巴结及肝脾肿大。1.贫血:有苍白、乏力、头昏、心悸和气短等症状。急重型者多呈进行性加重,而轻型者呈慢性过程。2.感染:以呼吸道感染最常见,其次有消化道、泌尿生殖道及皮肤粘膜感染等。感染菌种以革兰氏阴性杆菌、葡萄球菌和真菌为主,常合并败血症。急重型者多有发热,体温在39oC以上,个别患者自发病到死亡均处于难以控制的高热之中。轻型者高热比重型少见,感染相对易控制,很少持续1周以上。3.出血:急重型者均有程度不同的皮肤粘膜及内脏出血。皮肤表现为出血点或大片瘀斑,口腔粘膜有血泡,有鼻衄、龈血、眼结膜出血等。深部脏器可见呕血、咯血、便血、尿血,女性有阴道出血,其次为眼底出血和颅内出血,后者常危及患者生命。轻型者出血倾向较轻,以皮肤粘膜出血为主,内脏出血少见。虽然大多数再障是原发性的,但仔细询问病史和体格检查仍可提供一些先天性再障和继发性再障线索。范科尼贫血患者一般在3-14岁出现临床症状,但有极少数可能出现在30岁以后。在儿童及年轻的患者如果出现身高、咖啡斑及骨骼的异常常提示可能为范科尼贫血。先天性角化不良患者,中位发病年龄约7岁,有黏膜白斑病、指甲营养障碍及皮肤色素沉着。肝炎相关性再障多在发病前2-3个月有黄疸史和肝炎史。虽然证据不够确凿,但许多药物及化学物质都和再障的发病存在一定关系。应详细患者发病前6个月内的用药史、化学物及毒物接触史和暴露史。三、再障诊断与分型1全血细胞计数、网织红细胞计数、血涂片再障全血细胞计数表现为两系或三系血细胞减少,成熟淋巴细胞比例正常或相对增多。血红蛋白水平、中性粒细胞绝对值及血小板计数成比例的降低,但在再障早期可表现为一系减少,常常是血小板减少。贫血常伴网织红细胞减少,多数再障是正细胞正色素性贫血,少部分可见到大红细胞以及红细胞不均一性。中性粒细胞无病态造血,胞浆可见中毒颗粒。血小板数量减少,但涂片中无异常血小板。胎儿血红蛋白水平测定对于判断成人再障者是否为遗传性也有重要意义。2骨髓检查骨髓穿刺及骨髓活检是必需的检查。多部位(不同平面)骨髓增生减低,可见较多脂肪滴,粒、红系及巨核细胞减少,淋巴细胞及网状细胞、浆细胞比例增高,多数骨髓小粒空虚。红系可见病态造血,不能以此诊断为MDS。骨髓活检至少取2cm标本,显示造血组织减少。骨髓活检可以评估细胞比例、残存造血组织情况,及是否存在骨髓浸润、骨髓纤维化等至关重要。多数再障表现为全切片增生减低,少数可见局灶性增生灶。再障患者的骨髓活检中网硬蛋白不增加亦无异常细胞。3诊断与分型诊断:(1)全血细胞减少,网织红细胞<0.01,淋巴细胞比例增高。血象满足至少下列2项:(1)血红蛋白<100g/l(2)血小板<50×109/L(3)中性粒细胞<1.5×109/L。(2)一般无肝脾肿大。(3)骨髓多部位增生减低(<正常的50%)或重度减低(<正常的25%),造血细胞减少,非造血细胞比例增高,骨髓小粒空虚,骨髓活检示造血组织减少。(4)除外引起全血细胞减少的其它疾病,如急性造血功能停滞、骨髓增生异常综合症、范科尼贫血、PNH、Evans综合征、免疫相关性全血细胞减少、骨髓纤维化、毛细胞白血病、低增生性白血病、间变性T细胞淋巴瘤等。分型:(1)重型再障-I型(severe aplastic anemia,SAA-I):发病急,贫血进行性加重,常伴严重感染或/和出血;血象具备下述三项中两项:网织红细胞<15×l09/L、中性粒细胞<0.5×l09/L[<0.2×l09/L者为极重型(very severe aplastic anemia,VSAA)]、血小板<20×l09/L;骨髓广泛重度减低。(2)重型再障-Ⅱ型(severe aplastic anemia,SAA-Ⅱ):轻型再障病情恶化,临床、血象及骨髓象达SAA-I型标准。(3)轻型再障:不达SAA-I型、SAA-Ⅱ型标准的再障为轻型再障。4鉴别诊断(1)血清维生素B12、叶酸水平及铁含量测定严重的铁缺乏、维生素B12和叶酸不足,亦可引起全血细胞减少。若存在铁、维生素B12和叶酸缺乏,须纠正之后在评价造血功能。(2)自身抗体筛选B细胞功能亢进的疾病,如系统性红斑狼疮、免疫相关性血细胞减少症,可以产生抗造血的自身抗体,引发造血功能衰竭。系统性红斑狼疮还可引起骨髓纤维化、疑为系统性红斑狼疮等结缔组织病应检查抗核抗体及抗DNA抗体等。免疫相关性血细胞减少症应检测骨髓细胞膜上自身抗体。(3)溶血性疾病最主要的是阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH),典型PNH有血红蛋白尿发作,易鉴别。不典型者无血红蛋白尿发作,全血细胞减少,骨髓可增生减低,易误诊为再障。但该病主要特点是:动态随访,终能发现PNH造血克隆。流式细胞术检测CD55、CD59是诊断PNH的敏感方法。部分再障患者会出现少量PNH克隆,可以保持不变、减少、消失或是增加。这是PNH患者的早期表现,还是提示该再障患者易转化为AA-PNH综合征,尚不清楚。但若这些患者有实验室或临床证据表明存在溶血,应诊断为PNH。尿含铁血黄素试验阳性提示存在长期血管内溶血,有利于PNH的诊断。网织红细胞计数、间接胆红素水平、转氨酶和乳酸脱氢酶定量对于评价PNH的溶血有一定作用。Evans综合征和免疫相关性全血细胞减少症。前者可测及外周成熟血细胞自身抗体,后者可测及骨髓未成熟血细胞自身抗体。这两类血细胞减少患者Th2细胞比例增高、CD5+的B淋巴细胞比例增高、血清IL-4水平增高,对肾上腺皮质激素和/或大剂量静脉丙种球蛋白治疗反应好。(4)骨髓增生异常综合征(MDS)MDS,尤其低增生性者,亦有全血细胞减少,网织红细胞有时不高甚至降低,骨髓低增生,易与再障混淆,但MDS有以下特点:粒细胞和巨核细胞病态造血,血片或骨髓涂片中出现异常核分裂象。MDS可伴骨髓纤维化,骨髓活检示网硬蛋白增加,而再障不会伴骨髓纤维化。骨髓活检中灶性的髓系未成熟前体细胞异常定位非MDS所特有,因再障患者骨髓的再生灶时也可以出现不成熟粒细胞。红系病态造血再障中亦可见,不做为与MDS鉴别的依据。骨髓细胞遗传学检查对于再障与MDS鉴别很重要,若因骨髓增生低下,细胞数少,难以获得足够的中期分裂象细胞,可以采用FISH。目前推荐的FISH套餐是5q31、CEP7、7q31、CEP8、20q、CEPY和p53。值得注意的是,最近认为有少部分所谓“非典型再障”在诊断时出现了细胞遗传学异常,那么这是真正的再障还是MDS,有待探讨。但是2008年WHO的MDS诊断分型标准中认为,单有-Y,+8或20q-者的难治性血细胞减少者,若无明确病态造血,不能依遗传学异常而诊断为MDS。对此的解释是,这些患者常常对免疫抑制治疗有较好效果,那么这些患者是不是诊断为再障更合适。在儿童再障中出现遗传学异常,尤其是+7常提示为MDS。在疾病的过程中可能会出现异常细胞遗传学克隆。(5)低增生性白血病特别是白细胞减少的白血病和低增生性白血病,早期肝、脾、淋巴结不肿大,外周全血细胞减少,易与再障混淆。仔细观察血象及多部位骨髓,可发现原始粒、单、或原(幼)淋巴细胞明显增多。部分急性早幼粒细胞白血病、伴t(8;21)易位的急性粒细胞白血病M2可有全血细胞减少,骨髓分类多可鉴别之。(6)毛细胞白血病会出现全血细胞减少伴单核细胞减少,骨髓常干抽。骨髓活检可见到毛细胞呈“煎蛋”样浸润骨髓间质、网硬蛋白增加。免疫表型显示CD20+,CD11c+,CD25+,FMC7+,CD103+,CD5-,CD10-和CD23-肿瘤细胞。脾肿大常见,毛细胞白血病者经切脾和干扰素治疗能有很好效果。(7)转移性肿瘤肿瘤骨转移可以导致全血细胞减少和骨髓增生减低,但骨髓涂片和活检中能见到转移的肿瘤细胞,有时血片可以见到不成熟造血细胞。骨髓淋巴细胞免疫表型、基因重排可以用于再障增多的淋巴细胞与淋巴瘤骨浸润的鉴别。肿瘤骨转移者骨髓活检常伴骨髓纤维化。详细病史和体格检查能提供肿瘤的一些迹象,并指导相关的肿瘤检查,利于寻找原发病灶和指导治疗。(8)骨髓纤维化常出现全血细胞减少和骨髓增生减低,骨髓常干抽。骨髓活检见到网硬蛋白增加和纤维细胞。骨髓纤维化因出现髓外造血,血涂片可以见到不成熟造血细胞,伴脾肿大,常为巨脾。无脾肿大的骨髓纤维化继发于恶性肿瘤可能性大。(9)急性造血功能停滞常在溶血性贫血、接触某些危险因素或感染发热的患者中发生,全血细胞尤其是红细胞骤然下降,网织红细胞可降至零,骨髓三系减少,与SAA-I型相似。但骨髓涂片尾部可见巨大原始红细胞,在充足支持治疗下呈自限性,约经1月可自然恢复。(10)低增生性急性淋巴细胞白血病占儿童急淋的1%-2%。通常在儿童骨髓衰竭后的3-9个月出现急淋,中性粒细胞减少较血小板减少更严重。有报道儿童重型再障者转化为急淋,这些患者的骨髓衰竭是再障,还是急淋的白血病前期,有待讨论。完善形态学、细胞遗传学和白血病免疫表型有助于确定诊断。(11)先天性再障范科尼贫血(FA)常称为先天性再障,是一种遗传性干细胞质异常性疾病。表现为一系/两系或全血细胞减少、可伴发育异常(皮肤色素沉着、骨骼畸形、器官发育不全等)、高风险发展为MDS、AL及其它各类肿瘤性疾病;实验室检查可发现“范科尼基因”、细胞染色体受丝裂酶素C或DBA试剂作用后极易断裂。因为较大年龄的范科尼贫血病例报道,其筛查的上限年龄尚难确定。先天性角化不良可以通过典型临床特征和基因突变加以鉴别。(12)感染肝炎后再障多发生在肝炎后2-3月的恢复期,且已知的肝炎病原学检查多为阴性。病毒感染,如EBV、CMV很少引起造血功能衰竭,但慢性活动性EBV感染致淋巴细胞增殖性疾病者,会发生造血功能衰竭。微小病毒B19可导致红细胞造血障碍但不会引发再障。分支杆菌,尤其是非典型分支杆菌感染会出现全血细胞减少和骨髓增生低下。骨髓检查还可发现肉芽肿、纤维化、骨髓坏死等。嗜酸性坏死常见于非典型结核杆菌感染,结核分枝杆菌感染少有嗜酸性坏死和肉芽肿。疑为结核者,应送骨髓液行分支杆菌培养。上文提及的急性造血功能停滞亦常常是呼吸道病毒或细菌感染所诱发。(13)严重营养不良神经性厌食或是长时间饥饿可能与全血细胞减少有关。由于脂肪细胞和造血细胞减少骨髓涂片显示细胞少并且形成胶状,基质HE染色显示为淡粉色。在再障中可见不同程度的脂肪变性,尤其是早期演变阶段。(四)再障的治疗1支持疗法再障患者输注红细胞和血小板对于维持血细胞计数是必需的。输血以能改善患者贫血症状,缓解缺氧状态为宜,无需将血红蛋白水平纠正至正常值。一般在Hb<60g/L时输注,或伴有难以耐受的贫血症状。老年(>65岁)、代偿反应能力受限(如伴有心肺疾患)、需氧量增加(如感染、发热、疼痛等)、氧气供应缺乏加重(如失血、肺炎等),这些情况下,可放宽输注阈值,不必Hb<60g/L。尽量输注输红细胞,全血无红细胞时可以考虑,具体量随病情而定。即使再障患者白细胞或/及血小板数减少,其贫血都应该输浓缩红细胞,而不是输全血。有发生心力衰竭风险者,控制输注速度,2~4小时予以1个单位红细胞(最好是浓缩红细胞),可适当予以利尿剂。拟行异基因造血干细胞移植者应输注经辐照后的红细胞和血小板。建议存在血小板消耗危险因素者[感染、出血、使用抗生素或抗胸腺细胞免疫球蛋白/抗淋巴细胞免疫球蛋白(ATG/ALG)等]或急性期的重型再障者预防性输注点为20×109/L,而病情稳定者预防性输注点为10×109/L。活动性出血可能发展为大出血,应输注浓缩血小板。已发生严重出血,内脏如胃肠道出血、血尿,或伴有头痛、呕吐、颅压增高的症状,颅内出血时,应即刻输注浓缩血小板。输注单采或浓缩血小板。应尽量减少输血,延长输血间期,避免发生输血性血色病。为减少同种异体免疫、输血传播性疾病的风险,建议输注去除白细胞的红细胞和血小板。产生抗血小板抗体,导致无效输注者应输注HLA配型相合的的血小板。家庭成员之间直接供应血及血小板是可以使受血者被致敏,而对家庭成员造血干细胞供者发生移植物排斥反应风险显著增高。但患者产生多种HLA抗体而又急需血小板,而某个家庭成员能够提供最相合的血小板,可以作为例外情况紧急输注用。预防出血除输注血小板外,使用保持口腔卫生、口服止血药物、雄激素激素控制月经等措施,也有所帮助。骨髓移植者及受者的CMV均为阴性,则应继续予患者输注CMV阴性的血液制品。ATG治疗期间及治疗后是否一定要输注辐照血制品尚缺乏循证医学证据。对于粒缺患者危及生命者可以输注白细胞,粒细胞输注辅助抗生素治疗可取得较好的疗效。粒细胞输注的治疗量为最少1次1×1010/次,可使成人的血液循环中白细胞增加2×109左右。粒细胞输注的指征为:中性粒细胞持续<0.5×109/L,不能控制的细菌和真菌感染或伴感染征象患者经广谱抗生素及抗真菌等治疗48小时以上仍无疗效,骨髓髓系细胞低增生。粒细胞半衰期短(6~8小时),需连续输注,一般为5~7天。输注粒细胞愈多,在感染灶内分布亦愈多,效果愈好,故应保证数量足够。白细胞输注相关并发症如发热、HLA同种异体免疫反应和输血相关性肺损伤等应被确切关注和预防。2造血生长因子仅使用G-CSF、EPO等造血生长因子对再障患者行促造血治疗,临床无显著效果,因此而延误免疫抑制治疗或骨髓移植等有效治疗手段很不值得。皮下注射G-CSF 5μg/kg/d,可能刺激骨髓中残留的粒细胞或者粒细胞的功能,但不推荐将GM-CSF应用于再障患者重症感染的治疗,因为其可能导致严重出血及其他严重毒性反应。G-CSF对造血干/祖细胞有动员作用,而造血细胞进入细胞周期后对免疫因素损伤敏感性增加,有鉴于此,长期大量使用G-CSF应在使用了足够的免疫抑制治疗的前提下。初步资料显示IST联合G-CSF或/和EPO治疗重型再障能够减少感染几率,最终提高生存率,值得进行多中心前瞻性对照研究。但是长期使用造血生长因子的安全性尚未建立。IL-11或TPO在再障患者中促进巨核细胞和血小板生长的作用仍有待证实。3其他保护措施预防感染应注意饮食及环境卫生,重型再障保护性隔离;避免出血,防止外伤及剧烈活动;杜绝接触危险因素,包括对骨髓有损伤作用和抑制血小板功能的药物;必要的心理护理。再障患者可以发生细菌、病毒及真菌感染。重型再障患者由于严重和长期的中性粒细胞减少可以发生致命性的曲霉菌感染。对于中性粒细胞<0.2×109/L者需预防性应用抗生素及抗真菌药物并且注意饮食避免细菌及真菌污染。中性粒细胞(0.2-0.5)×109/L者预防用药利弊尚难确定,依患者既往感染情况定。重型再障患者应住院被单独隔离,有条件者可使用层流病房。定期口腔护理,如洗必泰清洁口腔。预防性应用抗生素及抗真菌药物:联合两种口服不吸收的抗生素如新霉素和多粘菌素或喹诺酮类抗生素。但应注意喹诺酮可能耐药和诱发对其他药物的耐药。环丙沙星可以引起白细胞减少,这亦不利于感染的治疗。儿童患者没有预防性应用抗生素的标准方案,喹诺酮类抗生素不能应用于儿童,可以使用头孢菌素。再障患者真菌感染的预防应包括曲霉菌在内,应选择有足够血药浓度和抗菌活性的药物,如伊曲康唑口服液。移植的再障患者及ATG治疗者应予以预防性抗病毒治疗,如阿昔洛韦。骨髓移植后需预防性抗肺囊虫治疗,如SMZco,但ATG治疗者不必常规应用。与再障患者积极沟通,和其家人、朋友一起为提供心理方面支持。由于再障是慢性经过,且对治疗反应慢易在疾病早期给患者造成压力。病情恢复超过6个月以上,应向患者及家属说明有时恢复可以是一年或更长,延迟恢复并不少见,鼓励患者坚持治疗,不能放弃或随意改用其他不适合的方法/药物。4治疗感染再障患者发热需要立即住院治疗,应按照中性粒细胞减少发热的治疗原则来处理患者。发热患者应行肺部和鼻窦的检查,包括X线片和CT扫描。肺部和鼻窦感染者常存在真菌感染。一般抗生素推荐联合应用抗生素,如β-内酰胺类抗生素+氨基糖苷类,有培养结果后,依药敏情况再选择针对性抗生素。药物的选择还应参考既往患者的感染史和抗生素应用情况。持续发热者则早期应用全身性抗真菌治疗。再障患者中性粒细胞减少时间长,一旦出现曲霉菌感染则很难治愈。诊断为真菌感染者应全身性使用一线抗真菌药物,怀疑真菌感染、或既往有真菌感染史亦应全身性使用一线抗真菌药物。两性霉素一般不做长期应用,以避免其肾毒性,应该选择脂质体两性霉素,或能够覆盖曲霉菌的三唑类、棘白霉素类抗真菌药物。最新的荟萃分析显示,及时的IST是有效降低再障患者感染的手段。G-CSF在抗感染中的作用,前文已述。5.再障的疾病治疗再障罕有自愈者,一旦确诊,应明确疾病严重程度,在专业中心进行恰当的处理措施,对疾病治疗开展得越早越好。新诊断的再障患者,若是重型再障,标准疗法是有HLA相合的同胞供体行同种异体骨髓移植,或联合抗人胸腺细胞免疫球蛋白(ATG)和环孢菌素(cyclosporin A,CsA)的免疫抑制治疗(immunosuppressive therapy,IST)。近年来,重型再障行HLA相合无关供者移植取得长足进展,可以用于ATG和CsA治疗无效的年轻重型再障患者。骨髓移植或IST前必须控制出血及感染,在感染或未控制出血情况下行骨髓移植或IST风险很大。感染是再障常见的死因,由于再障患者中性粒细胞缺乏短期之内难以恢复,在有活动性感染,如肺部感染时,行骨髓移植或IST可以为患者提供的造血干/祖细胞,或纠正异常免疫,从而为再障患者赢得恢复造血可能的机会。延迟移植会加重肺部感染。(1)免疫抑制治疗(immunosuppressive therapy,IST)重症再障应在能够提供必要的安全保障,有ATG使用经验的医护人员,包括能够认识和处理ATG的不良反应。泼尼松龙不应用于再障患者的治疗。糖皮质激素治疗效果差,且易诱发细菌、真菌感染。再障患者常有血小板严重减少,糖皮质激素会诱发或加重消化道出血。大量、长期使用糖皮质激素会引起股骨头坏死。重型再障ATG联合CsA的IST有效率在60%-80%,5年生存率大约75%-85%,重型再障患者单用ATG、CsA的无病生存及有效率明显低于ATG联合CsA。轻型再障患者ATG和CsA联合治疗生存率及有效率明显高于单用CsA者。ATG联合CsA多在3-4个月后才起效。CsA长期维持和缓慢减量复发率可降至10%左右。有报道再障患者IST后可能出现迟发性克隆性疾病,包括PNH、MDS、AML、实体肿瘤。ATG联合CsA的IST治疗适用于:(1)输血依赖的轻型再障患者;(2)非输血依赖的轻型再障患者,粒缺有感染风险;(3)重型再障。非输血依赖且血细胞计数在安全范围内的轻型再障再障患者,可以选择CsA治疗。①IST使用方法ATG是强效免疫抑制剂,有抗血小板活性,再障患者应用ATG需要密切监测,积极预防和治疗发热和感染,保证足够的血小板计数,一般在20×109/L以上。目前国内市场用于再障治疗的ATG主要有:猪ATG,剂量在20-30mg/kg/d;兔ATG(即复宁,健赞),剂量在2.5-3.5mg/kg/d。ATG需应用5天,每天通过静脉输注12-18个小时。兔ATG先将2.5mg或猪ATG 25mg加到100ml生理盐水中静脉滴注>1小时行静脉试验,观察是否有严重全身反应或是过敏反应,发生者则ATG不能输注。猪ATG常备有皮试用药,但多呈阳性。每天用ATG之前30分钟先静滴糖皮质激素和口服抗组胺药物。每日糖皮质激素应用总量以泼尼松1mg/kg/d换算为甲泼尼松龙、地塞米松或氢化考的松,经另一静脉通道与ATG同步输注。急性副作用包括超敏反应、发热、僵直、皮疹、高血压或低血压及液体潴留。患者床旁应备气管切开包、肾上腺素。用药期间尽量维持血小板计数在>20×109/L,输ATG之前应该保证血小板足够数量,不能在输注ATG的同时输注血小板。血清病一般出现在ATG治疗后的第7到14天。因此糖皮质激素足量用至15天,随后减量,2周后减完。出现血清病者,症状包括关节痛、肌痛、皮疹、轻度蛋白尿和血小板减少,则静脉应用激素冲击治疗,每日总量以泼尼松1mg/kg/d换算为氢化可的松或甲泼尼松龙给予,根据患者情况调整激素用量和疗程。CsA口服3-5mg/kg/d,可以与ATG联合治疗,一同开始,或在停用糖皮质激素后,即ATG后4周使用。CsA一般目标血药浓度(谷浓度)是成人150-250μg/l、儿童100-150μg/l。CsA治疗再障的具体血药浓度并不明确,治疗浓度窗比较大,需要个体化调整浓度,兼顾疗效和药物不良反应。儿童再障研究发现高浓度的CsA不能相应提高疗效,反而增加了药物毒性。CsA减量过快会增加复发风险,一般推荐疗效达平台期后持续服药至少12个月,随后缓慢减药,每月减量不超过10%。服用CsA期间应定期检测血压、肝肾功能。第一次ATG治疗无效或是复发患者推荐第二次使用ATG治疗。两次间隔不能少于3个月,最好6个月,因为多数患者3-6个月左右才显示疗效。前次治疗疗效佳者,再次治疗多数依然敏感,但疗效不良者再次治疗起效可能不大。第二个疗程ATG,一般选择另一来源的ATG,以减少过敏反应和血清病机会。②IST在老年患者中的应用ATG治疗再障无年龄限制,但老年再障患者治疗前要评估合并症,排除低增生性MDS。老年再障患者使用ATG治疗增加出血、感染和心血管事件的风险,需要评价循环衰竭、肝脏毒性、高血脂、不可逆行糖耐量受损和前列腺损害等方面的问题。CsA治疗鉴于肾毒性和高血压的风险,建议血药浓度在100-150μg/L之间。加用雄激素对于老年患者会有一定帮助。对于不适宜IST治疗的老年患者应给予最佳的支持治疗。③疗效判断由于难以对比有效率,因此以前没有公认的免疫抑制治疗疗效判定标准。新的疗效评定标准近期被再障专家委员会所认可,疗效评判应该是没有使用造血因子的患者,至少间隔4周的两次或更多次血细胞计数。④ATG治疗后的随访接受ATG和CsA治疗的患者应密切随访,定期查血常规以便发现复发或是演变为克隆性疾病如PNH、MDS和AML。ATG治疗后3-4个月应该筛查PNH。如果血细胞计数和血涂片提示复发或其他异常则应进一步做骨髓遗传学检查。仔细检查血片有助于发现MDS。建议所有的患者每年进行PNH筛查。再障患者应该定期随访,了解是否复发或是演变为克隆性疾病如MDS、白血病、PNH和实体肿瘤。儿童患者达到成人阶段后转入成人管理模式继续随访。(2)异基因造血干细胞移植初诊再障患者首选同胞异基因骨髓移植应符合下列条件:(1)重症或极重症再障患者;(2)年龄<30岁;(3)有HLA相合的同胞供者。重型再障同胞相合骨髓移植治疗后长期生存约75%-90%。以环磷酰胺和ATG预处理,植入失败率约4%-14%。虽然急性移植物抗宿主病(aGVHD)较少见,慢性GVHD达30%-40%,成为影响患者远期生活质量的主要问题。移植前应用免疫抑制剂治疗可增加移植排斥反应。HLA相合同胞骨髓移植重型再障的年龄上限尚存在争议,与年龄小于30岁者比较,年龄大于30岁者效果差,40岁以上更差。年龄在30-40岁之间的患者是用ATG联合CsA行IST,还是骨髓移植依患者经济状况、心理状况及所获得的医疗条件定。年龄超过40岁的重型再障,在ATG联合CsA治疗失败后,采用HLA相合同胞骨髓移植,鉴于移植风险增加,建议于有经验的中心进行。推荐使用骨髓干细胞而非G-CSF动员的外周血干细胞,外周血干细胞移植在年轻患者更易发生慢性GVHD,生存率方面明显低于骨髓干细胞移植。儿童同胞供者获取骨髓干细胞较外周血干细胞更为容易,且可以避免应用G-CSF。回输细胞建议至少3×108单个核细胞/kg,CD34+细胞至少3×106/kg。性别的影响最近被一项大型回顾性研究所评估,供受者性别一致的生存率较供受者性别不匹配明显增高,男受者女供者严重GVHD风险增加,而女受者男供者则移植物排斥风险增加。预处理应用ATG有助于消除供/受者间性别不一致所带来的负面影响。与骨髓移植相比,脐带血移植发生急慢性GVHD的风险更低。没有HLA相合同胞供者或全相合无关供者的儿童患者也可以考虑做脐带血移植。成人再障患者目前正在试行双份脐带血移植,面临的最主要问题是植入失败。①年龄<30岁患者的预处理标准方案是大剂量环磷酰胺50mg/kg/d×4(第-5到-2天)和兔ATG(即复宁在2.5mg./kg/d×3-4天),甲泼尼松龙2mg/kg×3(第-5到-3天)。(甲泼尼松龙通常不用于儿科骨髓移植患者)。推荐的移植后免疫抑制治疗为:(1)CsA5mg/kg/d分两次口服,从-1天开始持续服12个月第9个月起减量预防迟发移植失败;(2)短期应用甲氨喋呤15mg/m2第+1天,10mg/m2第+3、+6、+11天。近来有研究提示ATG、甲氨喋呤在预防排斥、GVHD和提高生存率方面的优势并不明显,可能不是预处理和移植后免疫抑制所必需。②年龄>30岁患者的预处理30-50岁间重型再障目前尚无最佳预处理方案。年龄>40岁者应该接受减低强度的预处理:环磷酰胺1200mg/m2、氟达拉滨120mg/m2联合ATG或是抗CD52单抗。30-40岁的患者可以考虑采用类似方案。使用照射做预处理虽然能降低排斥反应,但对生存率没有影响而且增加以后患实体瘤的风险及引起不孕不育,也会影响到儿童的正常生长和发育,因此,不推荐照射做预处理。大剂量环磷酰胺预处理者骨髓移植后生育能力通常正常或接近正常,不必在移植前保存精子。以福达拉滨做预处理者,目前尚缺乏对生育影响资料,建议移植前告知患者,是否保存精子或卵细胞。非照射预处理者,继发肿瘤的风险很低。再障患者骨髓移植后易发生迟发性植入失败,此时嵌合状态检测受者细胞比例>10%或>15%持续增加超过3个月,可能与CsA停药过早或药物浓度不够有关。推荐治疗剂量的CsA需要持续服用9个月,然后在3个月内逐渐减量至停药。CsA血药浓度成人维持在250-350μg/L,儿童在150-250μg/L。CsA减量期间应该检测嵌合情况,若PCR法嵌合度显示受者细胞比例增加则移植物排斥风险增加,此时CsA不可减量。③无关供者骨髓移植满足下列标准的患者可以考虑相合的无关供体骨髓移植:a有完全相合(在DNA水平Ⅰ类抗原和Ⅱ类抗原)供者b年龄<50岁者(若50-60岁间,须一般状况良好)c重症或极重症再障患者d没有HLA相合的同胞供者e至少一次ATG和CsA联合治疗失败f骨髓移植时没有活动性感染和出血无论给予患者相合的无关供者骨髓移植或是第2次ATG治疗都需要慎重考虑,尤其是临床症状较轻的患者。由于近5-10年相合的无关供者骨髓移植治疗获得性再障的疗效有了明显改善,无关供者骨髓移植可以不再作为两疗程ATG治疗无效的最后补救措施。持续应用ATG治疗无效者,易感染发生脓毒血症、铁超负荷致患者一般状况持续恶化,导致移植成功率的降低。鉴于再障的无关供体骨髓移植的特殊风险,需要在有相关经验的中心进行移植。目前推荐年轻患者的预处理为(1)环磷酰胺300mg/m2×4;(2)福达拉滨30 mg/m2×4;(3)ATG3.75mg/kg×4(或是阿伦单抗0.2mg/kg至最大剂量10mg/kg×5);(4)CsA1mg/kg/d第-6天到-2天,后改为2mg/kg/d第-1天到+20天其后改为8mg/kg/d口服;(5)如果用ATG代替阿伦单抗,则甲氨喋呤10mg/m2+1天,8 mg/m2第+3、+6天。老年患者减少ATG用量加用200cGy全身照射。目前骨髓移植治疗重症再障专家组建议在儿童及年轻患者中避免照射,即使是低剂量照射也应避免,代之以氟达拉滨。老年患者给予低剂量的照射可能对降低排斥反应有益。最少要给患者输注来自骨髓的3×108/kg的单个核细胞。(3)其他药物①无骨髓移植的大剂量环磷酰胺无骨髓移植的大剂量环磷酰胺(45mg/kg×4)治疗初诊的再障患者,与经典的ATG和CsA联合治疗组相比,由于环磷酰胺导致早期死亡及全身感染使得研究早期终止。大剂量环磷酰胺引起患者全血细胞减少期延长而导致输血及血小板增加、住院天数及抗生素和两性霉素用量增加。对ATG耐药的患者,约70%应用大剂量环磷酰胺有效,但是并不能消除复发、存在的PNH克隆及演变为迟发MDS的危险。由于其严重的毒性及高致死率,大剂量环磷酰胺不能用于不做骨髓移植的初诊患者或是ATG联合CsA治疗失败的患者。麦考酚酸吗乙酯(MMF)能够抑制B和T淋巴细胞增殖,已被应用于治疗和预防器官移植的排斥反应和治疗自身免疫性疾病如溃疡性结肠炎、类风湿关节炎和系统性硬化症。对于该药的研究主要集中于治疗复发性再障,多个中心的研究表明麦考酚酸吗乙酯对治疗复发性再障无效。普乐可复(FK506)与CsA抑制T细胞活化的信号通路相同,也更强。FK506的肾毒性小于CsA,且无牙龈增生,因此被用来替换CsA用于再障的治疗,初步效果令人鼓舞,值得临床探索。雷帕酶素在抑制T细胞免疫与CsA有协同作用,但是最新的临床研究显示,在ATG+CsA基础上加用雷帕酶素不能提高患者的治疗反应率。雷帕酶素+CsA治疗难治/复发再障的研究正在开展。抗CD52单抗正在临床试验中。雄激素可以刺激骨髓红系造血,减轻女性月经出血,是再障治疗的基础用药。在我国创用大剂量雄激素治疗再障后,女性再障因子宫出血死亡极大地下降。雄激素有肝脏毒性,产期使用有肝癌报道,应定期检测肝功能和肝脏超声。对于女性患者,要说明雄激素有男性化作用。6.再障患者出现异常细胞遗传学克隆时的处理少部分再障患者在诊断时存在细胞遗传学克隆异常,常见的有:+8、+6、5q-和7号及13号染色体异常。一般异常克隆仅占总分裂相的很小部分,可能为一过性,可以自行消失或经免疫抑制治疗后消失。一些研究显示有无上述遗传学异常的再障对免疫抑制治疗的反应类似,染色体三体患者的IST疗效较正常者往往更好。有研究发现,获得性+8染色体患者免疫抑制治疗效果很好,而-7染色体者预后差且易演变为白血病。对于-7染色体患者,行彻底清髓的移植可能使患者受益。对其他异常核型来说尚无资料支持这一做法。儿童患者发现-7要按照MDS来治疗。有异常核型的再障患者应该每隔6-12个月做一次骨髓细胞遗传学分析。如果出现病态造血或是分化异常则可以考虑早期移植。异常分裂相增多可能提示疾病转化。7.伴有明显PNH克隆的再障患者出现临床和/实验室溶血证据时的处理在再障患者中很容易通过流式细胞仪检测到少量PNH克隆,患者骨髓细胞减少但并不出现溶血。通常仅单核细胞和中性粒细胞单独受累,并且仅占很小部分。PNH是在不断变化的,可以增加、减少或保持不变。推荐对这些患者的处理参照无PNH克隆的再障患者。伴有明显PNH克隆(>50%)的再障患者仍可以ATG治疗,但治疗期间溶血和血清病的发生危险增加,在ATG治疗的第一天开始应用泼尼松龙2mg/kg可降低其发生率。仅对进展为重症再障的PNH患者或是出现多发且危及患者生命静脉血栓的PNH患者可以行HLA相合同胞供者骨髓移植。Eculizumab应用降低静脉血栓形成可能使严重血栓患者免于行骨髓移植。我国PNH患者的血栓形成几率较西方低,伴有显著PNH克隆(>50%)的患者何时开始抗凝尚不确定。部分再障患者晚期可以进展为PNH,反之PNH患者晚期可以进展为再障,表现为AA-PNH综合征或PNH-AA综合征。这些患者治疗以针对PNH为主,兼顾再障。8妊娠再障患者的处理再障可以发生于妊娠过程中,可能是偶然合并,或与妊娠相关。,有些患者需要支持治疗,部分患者妊娠结束后会自行缓解。再障患者妊娠后,在孕期疾病可能进展,尤其是IST后缓解者复发风险会很大。异基因骨髓移植成功的患者,妊娠不增加复发风险。近期一项对36名接受过IST的再障妊娠研究发现,有近半孕妇发生了涉及孕母和/或胎儿的并发症:5例早产、3例流产(其中1例为自然流产),但所有活产儿都发育正常;2例孕妇发生子痫、两例孕妇产后死亡。19%再障复发,14%在妊娠期间需要输血。妊娠前血细胞计数正常并不能保证妊娠期间再障不复发。跟患者及其家人讨论孕妇和胎儿潜在的一系列风险是很重要的。告知其相关风险后由患者最终决定是继续妊娠还是终止妊娠。由于预防措施较数十年前有了很大改善,许多再障患者可以安全度过妊娠期。有单中心研究报告显示,14名患者仅通过支持治疗,输血维持血红蛋白>80g/L、血小板>20×109/L,无1例孕妇死亡。对于妊娠再障患者主要是给予支持治疗,如果可能应通过输注血小板维持患者血小板计数在20×109/L以上。虽然有1例报道在妊娠晚期重症再障患者使用ATG治疗后孕母产下正常健康婴儿,但是妊娠期间使用ATG是危险的,故一般不推荐妊娠使用ATG。肾移植经验表明,应用CsA是安全,妊娠患者可以考虑CsA治疗。而且对一般人口的调查表明CsA不增加致畸型风险。如果患者需要输血或是血细胞计数下降很快需要输血支持,推荐开始口服CsA治疗5mg/kg/d维持血药浓度在150-250μg/l之间。CsA起效很慢,一般在6-12周。最后,妊娠期间应该严密监测患者自身情况和血象情况,但到后期应该更加频繁,评估患者疾病严重程度,必需和产科及全科医生保持密切联系。由产科医生决定结束妊娠的方式。本文系何广胜医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。2009年10月31日 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万鼎铭主任医师 郑大一附院 血液内科 再生障碍性贫血的诊断及治疗 再生障碍性贫血(再障,Aplastic anemia,AA)是一组:获得性骨髓造血功能衰竭症。外周血全血细胞减少,骨髓造血功能低下,临床上以贫血、出血、感染为特征;大部分病例雄激素及免疫抑制剂治疗有效。再生障碍性贫血分为:(1) 非重型再生障碍性贫血(非重型再障non-severe aplastic anemia,NSAA)又称慢性再生障碍性贫血(慢性再障,CAA),如果实验室检查达到重型再障标准,中国称重型再障Ⅱ型 (2) 重型再生障碍性贫血(重型再障severe aplastic anemia,SAA),中国又称急性再生障碍性贫血(急性再障,AAA)或重型再障Ⅰ型。近来研究显示:再障可能是独立的疾病体系,骨髓造血功能衰竭不等于再障;AA,MDS,PNH,IRP,骨髓造血功能停滞等病症的骨髓造血功能衰竭相互之间可能有交叉。再生障碍性贫血病因:确切发病原因不明确,可能为:①病毒感染:肝炎病毒、微小病毒B19(human parvovirus B19)、EBV、流感病毒等②化学因素:氯霉素、苯、磺胺类等③物理因素:放射线等④免疫异常。再生障碍性贫血发病机制 1.造血干/祖细胞缺陷:CD34+细胞减少;CFU-S,CFU-GM集落形成能力减低。2.造血微环境损伤:骨髓基质细胞培养生长不良;血窦破坏。3.T细胞介导的骨髓免疫损伤:Th1细胞、CD8+T抑制细胞↑;CD25+T细胞、γδTCR+T细胞↑;IL-2、IFN-γ 、TNF↑。传统观念: 种子(干/祖细胞),虫子(免疫),土壤(骨髓微环境)学说。目前认为: 是T细胞亢进引起的造血组织损伤,实质上也属于一种自身免疫性疾病。再生障碍性贫血临床表现(一)重型再障:进行性贫血(常常<30g/L);广泛皮肤及内脏出血,尤其颅内出血是死亡的主要原因;严重感染及发热是死亡的又一个主要原因。(二)慢性再障(非重型再障):起病和进展较缓慢,病情较重型再障轻。(三)实验室检查(1)血象:SAA呈重度全血细胞减少,红细胞形态大致正常,血涂片中白细胞仅仅少见淋巴细胞,极少见血小板①中性粒细胞<0.5×109/L(常常WBC<1×109/L)②血小板计数<20×109/L③网织红细胞绝对值<15×109/L(<1%)。CAA达不到SAA的①②③程度,红细胞形态大致正常,可有10%的CAA病例红细胞形态是大细胞均一性,血涂片中可见淋巴细胞、中性粒细胞和血小板。(2)骨髓象:SAA多部位骨髓增生重度及极重度减低,骨髓造血岛呈空网状,巨核细胞缺乏,红系,粒系减少,非造血细胞(浆细胞/组织嗜碱细胞/网状细胞)比例增加,淋巴细胞相对增多。SAA骨髓活检示造血组织均匀减少,造血组织<25%,脂肪细胞>75%(正常1︰1);CAA骨髓增生减低,淋巴细胞相对较多,可见中性晚幼粒细胞,杆状核和分叶核粒细胞,晚幼红细胞核高度致密呈“炭核”样。CAA骨髓活检示造血组织均匀减少,脂肪组织填充。(3)其它辅助检查:①CD4+/CD8+ T细胞↓,Th1/Th2 T细胞↑②血清IL-2、IFN-γ、TNF↑③染色体核型基本正常,若核型异常,多考虑诊断MDS等④NAP强阳性⑤骨髓铁染色示贮铁不减少⑥溶血检查均阴性。再生障碍性贫血诊断标准①全血细胞减少②网织红细胞绝对值减少③一般无肝、脾、淋巴结肿大④多部位骨髓增生减低,如有穿刺在造血灶,骨髓增生活跃,但必须巨核细胞减少或缺如⑤骨髓活检造血组织减少⑥除外引起全血细胞减少的其他疾病:阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH);骨髓增生异常综合征(MDS);自身抗体介导的全血细胞减少症(IRP);低增生性白血病;恶性组织细胞病;急性造血功能停滞;嗜血细胞综合征;骨髓瘤;骨髓纤维化;骨髓转移癌;巨幼细胞性贫血;Fanconi贫血等。再生障碍性贫血治疗1.支持治疗:预防感染;预防出血(止血药物,输注血小板制剂等);纠正贫血(成份输血,一般不用Epo)。2.对症治疗:控制感染(强力有效降阶梯抗生素应用);护肝药物应用。3.免疫抑制治疗:①ATG/ALG 多应用于重型再障,一般a. 兔ATG 3~5mg/kg×5d;b. 马ATG 10~15mg/kg×5d;c. 猪ATG 15~20mg/kg×5d ②环孢素A(CsA):3~5mg/(kg·d),注意肝、肾功能损害 ③其他:甲泼尼龙、泼尼松,地塞米松等 ④大剂量丙种球蛋白 0.4~0.9g/kg静滴,连用5天(阻断Fc受体,减少血细胞被清除)。4.促造血治疗:①雄激素治疗:司坦唑醇(Stanozolol,康力龙)2~4mg tid po;十一酸睾酮(安雄)40mg tid po;丙酸睾酮1~2mg/kg/d im(目前基本不用)②造血生长因子:GM-CSF、G-CSF、IL-11,EPO(有资料显示无效)、TPO(一般不用)等。 5.造血干细胞移植(HSCT)/骨髓移植(BMT):SAA患者,40岁以下,无感染及其他并发症,有合适供体,心肝肾功能基本正常,可考虑异体造血干细胞移植/骨髓移植。6.中医中药:再造生血片,复方皂矾丸,益血生等。7.其他:硝酸士的宁,一叶秋碱,654-2(山莨菪碱)等,目前基本不用。 重型再障的最新治疗策略是依据患者年龄制定的。随着患者年龄的增长,免疫抑制治疗(IST)比造血干细胞移植/骨髓移植有更高的存活率,为防止复发,延长维持治疗是必需的。对IST无效的患者,预后很差,造血干细胞移植/骨髓移植成为唯一能治愈的选择。附:SAA免疫抑制治疗(IST)与BMT相比:(EBMT协作组)1.接受BMT和ATG治疗的SAA患者,结果表明6年实际生存率无明显差异(60%);2.年龄<40岁,中性粒细胞<0.3×109/L的SAA患者,有条件时,可做造血干细胞移植/骨髓移植;3.年龄>40岁的SAA患者,IST疗效较佳;4. 对于年龄在10~40岁,中性粒细胞>0.3×109/L的患者,造血干细胞移植/骨髓移植与IST的疗效相当。又有资料分析显示:1.年龄≤20岁的vSAA(极重型再障,中性粒细胞<0.2×109/L)患者,造血干细胞移植/骨髓移植优于ATG (70% vs 35%);2.年龄>20岁的mSAA(中性粒细胞0.2~0.5×109/L)患者,ATG疗效优于BMT(80% vs 60%);3.对于年龄<20岁的mSAA患者及年龄>20岁的vSAA患者,BMT和ATG的疗效相当。 目前总的认为,SAA的造血干细胞移植与IST的疗效相当,在我国由于造血干细胞来源困难、经费限制及GVHD等大大影响了造血干细胞移植的应用,IST成为SAA患者的一线治疗方案。成人重型再障的治疗策略(USA)1.≤40岁,有同胞HLA相合供者,进行HSCT/BMT;没有同胞HLA相合供者,进行ATG+CSA治疗;2.>40岁,进行ATG+CSA治疗,或者ATG+CSA+G-CSF仅仅用于部分临床研究;3.ATG+CSA治疗4个月有效,继续CSA应用,然后慢慢减量,常常应用一年及数年。4.ATG+CSA治疗4个月无效,第二次ATG+CSA治疗(ATG可换不同种群来源,亦可不换),20%~40%患者经二次ATG治疗后可获得缓解,4个月有效,继续CSA应用,然后慢慢减量,常常应用一年及数年;4个月无效,有非血缘供者,行MUD(Marrow Unrelated Donor)造血干细胞移植/BMT;4个月无效,无非血缘供者,进行支持治疗,或者①如果以前ATG有效,可用第三次ATG②新的免疫抑制药物治疗③脐血移植。ATG治疗再障的可能机制 抑制T淋巴细胞,降低其产生的负调控造血因子,解除此类因子对造血细胞的抑制和破坏,进而重建造血;具有类似植物血凝素(PHA)的致丝裂原作用,能促进淋巴细胞增殖,增加造血细胞刺激因子如IL-3、G/MG-CSF合成及释放;作用于造血干/祖细胞表面受体,如CD45等,直接刺激其生长并使其对造血细胞刺激因子的敏感性增高。ATG的使用方法1.不同类型ATG的剂量应用换算: 兔ATG 3~5mg/kg.d 5d 马ATG 10~15mg/kg.d 5d 猪ATG 15~20mg/kg.d 5d 常用兔ATG 25mg加入500ml生理盐水中混匀后抽取1ml,再加4ml生理盐水,混匀皮试,观察20~30分。如无反应,异丙嗪50mg,iv,qd;止酸剂;甲泼尼龙80mg加入100ml生理盐水中ivgtt,qd,5天后减为甲泼尼龙40mg加入100ml生理盐水中ivgtt,qd; ATG加入500ml生理盐水中ivgtt,qd。2.ATG的常见副作用及注意事项①过敏反应:口咽发麻,唇、舌、咽喉水肿,支气管痉挛,血压下降,大便失禁等急性过敏反应;发热、皮疹(红斑、丘疹、荨麻疹)等迟发性过敏反应。②血清病:发热、关节痛、皮疹、浆膜炎等,常出现于治疗后1~2周。③加重血小板减少和粒细胞减少。④ATG试验阴性者方可用药。⑤预防血清病及过敏反应,应同时加用抗组织胺药物及肾上腺皮质类激素药物(如泼尼松1mg/kg/d,或者DXM等,直至停药后2~3周,再停用)。⑥用药期间每天或隔日查血常规。⑦ATG应用禁忌症:已知过敏者;血小板严重缺乏者;已证实怀孕者;细菌、病毒或真菌感染,尚未得到控制者。CsA治疗再障的可能机制 调节T细胞亚群比例;抑制T辅助细胞中的Th1亚群、减少白细胞介素-2生成,阻断T抑制细胞的激活;抑制T细胞生成干扰素-γ及其对造血的负调节;间接提高粒-巨噬细胞集落生长。CsA的使用用法1.推荐剂量为6~12mg/kg/d,口服,然后减为3~5mg/kg/d维持治疗。疗程不应少于3~6~9~12个月。口服给药消化道反应明显而不能耐受者,可采用静脉注射。从开始应用CsA到显效(网织红细胞增加)一般至少需要2~3个月,长者可达3年。停药后复发的患者仍可按初始剂量给药,部分患者再用CsA仍可有效。目前国内外已将环孢菌素A作为一线药物用于再障的治疗。2.CsA的常见副作用及注意事项①肾毒性:出现于10%~40%的服用者,随剂量的增大肾小球过滤下降、血肌酐上升,停药后可以逐渐恢复。②肝毒性:药物性肝损伤,可出现黄疸或肝酶升高,停药可逐渐恢复。③高血压:约1/3的病人出现高血压,需加用降压药方能控制。④胃肠道不良反应如纳差、恶心、呕吐等,在剂量大时更明显。⑤其他:多毛、牙龈增生、胰腺炎、白细胞减少、雷诺氏征、糖尿病、血尿、罕见过敏反应。⑥CsA除可与糖皮质激素联用外,一般不宜与其它免疫抑制剂联合应用,以免发生免疫抑制过度。⑦使用CsA期间应定期测肝功能、肾功能,并需作CsA血浓度监测。⑧监测血压、血象、血电解质。⑨注意自身保护,预防感染。ATG+CsA联合免疫治疗SAA常见的临床问题1.重症感染(抗生素预防,洁净病床,层流病房)。2.输血相关问题(25Gy辐照含淋巴细胞的所有血制品)。2009年07月05日 15315 2 1
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